部份中文七氟烷处方资料（仅供参考）
英文名：Sevofluran
商标名：Sevorane
中文名：七氟烷吸入溶液
生产商：艾伯维
药理
七氟醚是一种挥发性卤代全身麻醉剂，其最低肺泡浓度（MAC）值范围为1.4％至3.3％。它会改变快速的突触神经递质受体（如烟碱乙酰胆碱，GABA和谷氨酸）的活性。它可能会降低心肌收缩力，并降低血压和交感神经活动。另外，它具有无镇痛作用的肌肉松弛特性。
适应症
七氟醚适用于住院和门诊手术的成人和小儿患者的全身麻醉诱导和维持。七氟醚只能由接受过全身麻醉训练的人员使用。必须立即提供维护专利气道，人工通气，富氧和循环复苏的设施。由于麻醉水平可能会迅速改变，因此只能使用产生可预测浓度的七氟醚的蒸发器。
用法用量
应当知道麻醉期间从蒸发器中输送出的七氟醚的浓度。这可以通过使用专门针对七氟醚校准的蒸发器来实现。全身麻醉的给药必须根据患者的反应进行个性化设置。
干燥的CO2吸收剂的更换：当临床医生怀疑CO2吸收剂可以被干燥时，应进行更换。当二氧化碳吸收剂变干时，例如在较长时间的干燥气体流过二氧化碳吸收剂罐之后，七氟醚和二氧化碳吸收剂发生的放热反应会增加。
麻醉前用药：七氟醚没有指示或禁忌使用任何特定的药物。是否进行药物治疗和药物选择的决定权由麻醉师自行决定。
诱导：七氟醚具有非刺激性气味，不会引起呼吸道烦躁。适用于小儿和成人的面罩诱导
维护：麻醉浓度通常为0.5-3％的七氟醚，无论是否同时使用一氧化二氮，均可达到手术麻醉水平。七氟醚可以与任何类型的麻醉药一起使用。
相互作用
诱导CYP2E1同工酶（例如异烟肼）的药物的代谢和毒性增加。减少与苯二氮卓类药物，阿片类药物的MAC。可能会因β-拟交感神经药（例如异丙肾上腺素）以及α-和β-拟交感神经药（例如肾上腺素，去甲肾上腺素）引起室性心律失常。使用非选择性MAO抑制剂可能会在手术过程中引起危机。 Ca拮抗剂（特别是二氢吡啶类）可能会导致明显的低血压和加重负性肌力作用的风险。
禁忌症
七氟醚可引起恶性高热。它不应用于对七氟醚或其他卤化剂敏感的患者，也不得用于对恶性高热有已知或怀疑易感性的患者。
副作用
心脏呼吸抑制，低血压，心动过缓；喉痉挛，咳嗽和流涎增加；尿retention留，急性肾功能衰竭，肝酶值变化，肝损害；恶心，呕吐，del妄，癫痫发作；皮疹，荨麻疹，瘙痒，呼吸困难，喘息，胸部不适，支气管痉挛，过敏/类过敏反应；躁动，肌张力运动（儿童）。
怀孕和哺乳
怀孕类别B。已经在大鼠和兔子中以最高1MAC（最低肺泡浓度）的剂量进行了无CO2吸收剂的生殖研究，并且没有发现由于七氟醚在0.3 MAC时生育力受损或对胎儿的伤害的证据，这是最高的无毒药物剂量。尚未进行强碱存在下动物体内七氟醚的发育和生殖毒性研究（即七氟醚的降解和化合物A的产生）。没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。由于动物繁殖研究并不总是能够预测人类的反应，因此，只有在明确需要的情况下，才应在怀孕期间使用七氟醚。
分娩和分娩：七氟醚已被用作全身麻醉的一部分，用于29名妇女的选择性剖宫产。在母亲或新生儿中均无不良反应（请参见药效学-临床试验）。尚未证明七氟醚在人工和分娩中的安全性。
哺乳母亲：麻醉后24小时，牛奶中七氟醚的浓度可能没有临床意义。由于快速冲洗，牛奶中的七氟醚浓度预计将低于许多其他挥发性麻醉剂所发现的浓度。
注意事项
颅内压增高，神经肌肉疾病（特别是杜兴氏肌营养不良症），线粒体疾病的患者。低血容量，低血压，血流动力学受损，存在QT延长风险的患者。肝肾功能不全。小孩怀孕和哺乳。
服药过量
如果发生过量或可能出现过量，应采取以下措施：停止给予七氟醚，维持呼吸道通畅，开始辅助或受控的氧气通气，并维持适当的心血管功能。
在特殊人群中使用
老年用途：MAC随着年龄的增长而减少。80岁时达到MAC的七氟醚的平均浓度约为20岁时所需浓度的50％。
儿科用途：在1至18岁的儿科患者的对照临床试验中，已确定使用七氟醚诱导和维持全身麻醉。七氟醚具有无刺激性的气味，适用于小儿患者的面罩诱导。
维持全身麻醉所需的七氟醚浓度取决于年龄。当与一氧化二氮联合使用时，小儿患者应降低七氟醚的MAC当量剂量。尚未确定早产儿的MAC。
七氟醚的使用与癫痫发作有关。其中大多数发生在2个月大的儿童和年轻人中，其中大多数没有诱发因素。在可能有癫痫发作风险的患者中使用七氟醚时，应做出临床判断。
储存条件
储存在15-30°C之间。避光。
Sevorane Inhalationslösung mit Quick Fil Flasche 250ml
Fachinformationen
Zusammensetzung
Wirkstoff: Sevofluranum.
Hilfsstoffe: keine.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Sevorane ist eine klare, farblose Flüssigkeit und besteht aus reinem Sevofluran.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Sevorane ist indiziert zur Einleitung und Erhaltung einer Allgemeinanästhesie beim Erwachsenen und beim Kind, bei stationären oder ambulanten chirurgischen Eingriffen.
Dosierung/Anwendung
Prämedikation
Die Prämedikation sollte patientenspezifisch und nach Ermessen des Anästhesisten gewählt werden.
Allgemeinanästhesie für chirurgische Eingriffe
Sevorane sollte mittels speziell für den Gebrauch mit Sevorane kalibriertem Verdampfer verabreicht werden, so dass die Konzentration genau dosiert werden kann. Die MAC-Werte (Minimale Alveoläre Konzentration, siehe auch unter «Eigenschaften/Wirkungen, Wirkungsmechanismus und Pharmakodynamik», Tabelle) für Sevorane nehmen mit dem Alter und der beigefügten Menge an Lachgas ab.
Einleitung
Die Dosierung sollte individuell bestimmt werden und entsprechend dem erwünschten Effekt je nach Alter und Allgemeinzustand erfolgen. Vor der Inhalation von Sevorane kann ein Barbiturat mit kurzer Wirkungsdauer oder ein anderes geeignetes intravenöses Mittel zur Anästhesieeinleitung verabreicht werden. Eine Einleitung mit Sevorane kann sowohl in Sauerstoff als auch in einem Sauerstoff/Lachgas-Gemisch erfolgen.
Erwachsene:
Beim Erwachsenen bewirkt eine inhalierte Konzentration von bis zu 5% meistens eine chirurgische Anästhesie innerhalb von weniger als 2 Minuten.
Kinder:
Bei Kindern wird bei Inhalation von Konzentrationen bis zu 7% die chirurgische Anästhesie innerhalb von weniger als 2 Minuten erreicht.
Alternativ können für die Anästhesie-Einleitung bei nicht prämedizierten Patienten Konzentrationen bis zu 8% Sevofluran gebraucht werden.
Erhaltung
Eine für chirurgische Eingriffe geeignete Anästhesietiefe kann durch Konzentrationen von 0,5-3% Sevorane aufrechterhalten werden, mit oder ohne gleichzeitigem Einsatz von Lachgas.
Ältere Patienten: Wie mit anderen Inhalationsanästhetika sind zur Aufrechterhaltung einer chirurgischen Anästhesie in der Regel weniger hohe Konzentrationen erforderlich.
Ausleitung
Das Erwachen nach Sevorane-Anästhesie erfolgt normalerweise schnell. Deshalb benötigen die Patienten unter Umständen frühzeitig schmerzlindernde Arzneimittel.
Kontraindikationen
Bei Patienten mit bekannter oder vermuteter Überempfindlichkeit gegenüber Sevofluran oder anderen halogenierten Inhalationsanästhetika sollte Sevorane nicht verwendet werden (z.B. bei Patienten, in deren Vorgeschichte es nach einer Anästhesie mit einer dieser Substanzen zu Leberfunktionsstörungen, Ikterus, Fieber oder Leukozytose (Anstieg der weissen Blutkörperchen) oder Eosinophilie unklarer Ursache gekommen ist).
Bei Patienten mit bekannter oder vermuteter genetischer Veranlagung für maligne Hyperthermie darf Sevorane nicht verwendet werden.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Sevorane sollte nur durch erfahrenes Personal, das zur Verabreichung von Substanzen zur Allgemeinanästhesie ausgebildet ist, verabreicht werden. Apparative Einrichtungen zur Aufrechterhaltung offener Atemwege, für die künstliche Beatmung und Sauerstoffanreicherung sowie für die Reanimation sollen sofort verfügbar sein.
Die vom Verdampfer freigesetzte Sevofluran Konzentration muss genau bekannt sein. Inhalationsanästhetika unterscheiden sich in ihren physikalischen Eigenschaften, weshalb nur speziell für Sevorane kalibrierte Verdampfer verwendet werden dürfen. Die Anwendung von Allgemeinanästhetika muss auf das individuelle Ansprechen des Patienten angepasst werden.
Sevofluran kann eine Atmungsdepression auslösen, was durch eine narkotische Vormedikation oder anderen Agenzien, die eine Atemdepression auslösen können, verstärkt werden kann.
Eine Atemdepression wird mit zunehmender Anästhesietiefe verstärkt. Die Atmung sollte überwacht und falls nötig, unterstützt werden.
Während der Aufrechterhaltung der Anästhesie verursacht eine Erhöhung der Sevofluran-Konzentration eine dosisabhängige Blutdruckabnahme (Hypotonie). Dies kann durch eine Verringerung der inhalierten Sevofluran-Konzentration korrigiert werden.
Die Aufrechterhaltung der hämodynamischen Stabilität ist wichtig, speziell bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit, um das Auftreten einer myokardialen Ischämie zu verhindern.
Sevofluran verlängert signifikant das QTc-Intervall. Bei der Anwendung von Sevofluran wurde bisher nur sehr selten über Torsades de pointes berichtet, die in Einzelfällen auch tödlich verlaufen können. Sevofluran sollte mit Vorsicht verwendet werden bei entsprechend prädisponierten Patienten, z.B. solchen mit kongenitalem langem QTc-Syndrom oder bei gleichzeitiger Einnahme von Arzneimitteln, die für eine Verlängerung des QTc-Intervalles bekannt sind.
In Einzelfällen traten bei pädiatrischen Patienten mit Morbus Pompe ventrikuläre Arrhythmien auf mit zum Teil tödlichem Ausgang. Allgemeinanästhetika, einschliesslich Sevorane, können Veränderungen des Blutdrucks und der Herzfrequenz bewirken, was das Potenzial für Herzrhythmusstörungen bei Patienten mit sekundären Kardiomyopathien bei Morbus Pompe Erkrankung erhöhen kann. Falls eine Verabreichung von Sevorane erforderlich ist, wird die Konsultation eines Spezialisten in der Behandlung der Patienten mit Morbus Pompe empfohlen.
Allgemeinanästhetika, einschliesslich Sevofluran, sollten bei Patienten mit mitochondrialen Erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden.
Die volle Erholung aus einer allgemeinen Anästhesie sollte sorgfältig überprüft werden, bevor ein Patient entlassen wird.
Maligne Hyperthermie
Bei prädisponierten Patienten kann Sevofluran eine metabolische Hyperaktivität der Skelettmuskulatur herbeiführen, die einen erhöhten Sauerstoffbedarf zur Folge hat und zum klinischen Syndrom der malignen Hyperthermie führen kann. Das klinische Syndrom zeichnet sich durch Hyperkapnie aus, und kann unter Umständen Muskelrigidität, Tachykardie, Tachypnoe, Zyanose, Arrhythmie und/oder labilen Blutdruck umfassen. Einige dieser nichtspezifischen Zeichen können ebenfalls bei leichter Anästhesie, akuter Hypoxie, Hyperkapnie und Hypovolämie auftreten.
In klinischen Studien wurde über einen Fall von maligner Hyperthermie berichtet. Weiterhin liegen Post Marketing Berichte über maligne Hyperthermie vor, einige davon mit tödlichem Ausgang.
Die maligne Hyperthermie wird durch Absetzen des auslösenden Faktors (z.B. Sevofluran), intravenöser Verabreichung von Natrium-Dantrolen (siehe Arzneimittelinformation von i.v. Natrium–Dantrolen für zusätzliche Informationen zur Patientenbehandlung) und unterstützenden Massnahmen behandelt. Dies beinhaltet Massnahmen zur Normalisierung der Körpertemperatur, Atmungs- und Kreislauf-unterstützende Massnahmen und die Bekämpfung von Störungen im Elektrolyt-Flüssigkeits- und Säure-Basen-Haushalt. Eine Niereninsuffizienz erscheint unter Umständen später, weshalb der Harnfluss kontrolliert und wenn möglich aufrechterhalten werden sollte.
Es liegen seltene Post Marketing Berichte vor über milde, moderate oder schwere postoperative hepatische Funktionsstörungen oder Hepatitis, mit oder ohne Ikterus. Zudem liegen seltene Post Marketing Berichte über Leberversagen und Lebernekrose unter Verwendung von starken, flüchtigen Anästhetika einschliesslich Sevofluran vor.
Vorsicht ist geboten bei Patienten mit bereits vorliegender Lebererkrankung oder bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, welche bekanntermassen die Leberfunktion beeinträchtigen.
Berichten zufolge könnte eine frühere Exposition gegenüber halogenierten Kohlenwasserstoff-Anästhetika zu vermehrten Leberschädigungen führen, vor allem dann, wenn diese innerhalb einem Intervall von ≤3 Monaten bestand.
Aufgrund der geringen Zahl von niereninsuffizienten Patienten mit Kreatininausgangswerten von maximal 130 µmol/l (1,5 mg/dl), denen Sevofluran in klinischen Studien verabreicht wurde, ist dessen Sicherheit in dieser Patientengruppe nicht vollständig etabliert. Sevofluran sollte deshalb Patienten mit einer Niereninsuffizienz nur mit Vorsicht verabreicht werden.
In Patienten mit einem erhöhten Risiko für einen erhöhten Intrakranialdruck (ICP) sollte Sevofluran nur mit Vorsicht und zusammen mit Massnahmen, welche den ICP senken, wie Hyperventilation, verabreicht werden.
Über seltene Fälle von Krampfanfällen im Zusammenhang mit der Anwendung von Sevofluran wurde berichtet. Viele dieser Fälle traten bei Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 2 Monaten an auf, bei der Mehrheit davon ohne prädisponierende Risikofaktoren. Vorsicht ist deshalb geboten bei der Anwendung von Sevofluran bei Patienten, die ein mögliches Risiko für Krampfanfälle tragen und bei Kindern.
Die MAC (Minimale Alveoläre Konzentration) nehmen mit zunehmendem Alter ab. Die mittlere Konzentration von Sevorane zum Erreichen der MAC ist bei einem 80-Jährigen deshalb ungefähr um 50% niedriger als bei einem 20-Jährigen.
Perioperative Hyperkalämie
Die Anwendung von Inhalationsanästhetika wurde mit seltenen Erhöhungen der Serum Kalium Werte in Zusammenhang gebracht, die bei pädiatrischen Patienten zu Herzrhythmusstörungen und Tod in der postoperativen Phase führten. Patienten mit latenter als auch mit manifester neuromuskulärer Erkrankung, insbesondere einer Duchenne Muskeldystrophie, scheinen am meisten gefährdet zu sein. In den meisten Fällen wurde zusätzlich Succinylcholin verabreicht. Die Patienten erfuhren ausserdem signifikante Erhöhungen der Kreatinkinase Werte und in einigen Fällen Urinänderungen, die mit einer Myoglobinurie im Einklang stehen. Trotz der Ähnlichkeit mit maligner Hyperthermie, zeigte keiner der Patienten Anzeichen oder Symptome von Muskelrigidität oder hypermetabolischem Zustand. Frühzeitige und wirkungsvolle Massnahmen sollten ergriffen werden, um die Hyperkaliämie und resistente Arrhythmien zu behandeln, ebenso wird eine anschliessende Abklärung des Vorliegens einer latenten neuromuskulären Krankheit empfohlen.
Pädiatrische Neurotoxizität
In veröffentlichten tierexperimentellen Studien führt die mehr als dreistündige Verabreichung von Anästhetika und Sedativa, die die NMDA-Rezeptoren blockieren und/oder die Aktivität von GABA verstärken, nachweislich zu einer gesteigerten neuronalen Apoptose im sich entwickelnden Gehirn und zu kognitiven Langzeitdefiziten. Die klinische Bedeutung dieses Befunds ist unklar. Gestützt auf artenübergreifende Vergleiche geht man allerdings davon aus, dass das vulnerable Zeitfenster für diese Veränderungen mit Expositionen im dritten Trimenon und über die ersten Lebensmonate hinweg korreliert, sich jedoch beim Menschen auch etwa bis zur Vollendung des dritten Lebensjahres erstrecken kann (siehe unter «Eigenschaften/Wirkungen», «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Präklinische Daten»).
Compound A
Sevofluran führt nach Kontakt mit CO2-Absorbern im Anästhesiesystem zur Bildung eines Degradationsproduktes (Compound A). Compound A kann potentiell nierenschädigend sein. Folgende Faktoren können zu einer Erhöhung der Konzentration von Compound A führen:
Anästhesietechniken mit geschlossenen Kreisläufen und niedrigem Frischgas-Fluss
Gebrauch höherer Anästhesie-Konzentrationen
höhere Absorbertemperaturen
Gebrauch von Baralyme® gegenüber Sodalime® als CO2-Absorber
Dehydratation des Absorbers bei Baralyme®
Die kritische Konzentration, ab welcher toxische Wirkungen beim Menschen erwartet werden müssen, ist nicht bekannt. Vorsichtshalber sollten deshalb hohe Compound A-Konzentrationen vermieden werden. Sevofluran darf nicht mit geschlossenen Systemen mit einem Frischgasfluss von unter 1 Liter/Min. verabreicht werden. Mit niedrigem Frischgasfluss (1-2 Liter/Min.) soll die Exposition von Sevofluran in der Regel 2 MAC-Stunden nicht übersteigen. Bei Patienten mit vorbestehender Niereninsuffizienz soll Sevofluran mit Vorsicht verwendet werden (Frischgasfluss über 2 Liter/Min.).
Austausch von trockenen CO2-Absorbern
Eine Austrocknung des CO2-Absorptionsmittels führt zu einer Verstärkung der exothermen Reaktion, die zwischen Sevofluran und dem CO2-Absorptionsmittel abläuft. Dies kann zum Beispiel eintreten, wenn während längerer Zeit trockenes Gas durch den CO2-Absorber hindurchgeleitet wird.
In seltenen Fällen wurde bei der Anwendung von Sevofluran in Verbindung mit ausgetrocknetem CO2-Absorptionsmittel (besonders bei Kaliumhydroxid-haltigen wie z. Bsp. Baralyme®) über extreme Hitzeentwicklung, Rauchentwicklung und/oder Spontanentzündung in der Anästhesieapparatur berichtet. Ein ungewöhnlich verzögerter Anstieg oder unerwarteter Abfall der eingeleiteten Sevofluran-Konzentration im Vergleich zur Verdampfer-Einstellung kann im Zusammenhang mit einer übermässigen Erwärmung des CO2-Absorbers stehen.
Eine Austrocknung des CO2-Absorptionsmittels kann zu einer exothermen Reaktion, zu vermehrtem Sevofluran Abbau und der Bildung von Abbauprodukten führen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Dies kann zum Beispiel eintreten, wenn während längerer Zeit trockenes Gas durch den CO2-Absorber fliesst. Sevofluran Abbauprodukte (Methanol, Formaldehyd, Kohlenmonoxid und Compound A, B, C und D) wurden im respiratorischen Kreislauf eines experimentellen Anästhesiegerätes beobachtet, bei dem ausgetrocknete CO2-Absorber und eine maximale Sevofluran Konzentrationen (8%) für längere Zeit (≥2 Stunden) angewendet wurden. Die beobachteten Formaldehyd-Konzentrationen im anästhetischen, respiratorischen Kreislauf (unter der Verwendung von Natriumhydroxid enthaltenden Absorbern) waren vergleichbar mit Konzentrationen, welche bekanntermassen milde respiratorische Irritationen verursachen. Die klinische Relevanz der in diesem extremen, experimentellen Model beobachteten Abbauprodukte ist nicht bekannt.
Wenn vermutet wird, dass das CO2-Absorptionsmittel ausgetrocknet ist, muss es ersetzt werden, bevor Sevofluran angewendet wird.
Der Farbindikator der meisten CO2-Absorber muss sich nicht notwendigerweise infolge einer Austrocknung verändern. Das Ausbleiben einer signifikanten Farbveränderung darf deshalb nicht als Gewährleistung einer ausreichenden Hydratation des CO2-Absorptionsmittels angesehen werden. CO2-Absorber sollten, unabhängig vom Zustand des Farbindikators, regelmässig ausgetauscht werden.
Sevofluran kann unter bestimmten Umständen durch Lewis-Säuren aus Oxiden von Metallen wie Eisen und Aluminium zu Hexafluoroisopropanol, Formaldehyd, Fluorwasserstoff und anderen Produkten abgebaut werden. Dieser mögliche Abbau von Sevofluran wird durch das in Sevorane enthaltene, als Inhibitor wirkende Wasser minimiert. Sevorane soll nur mit einem für Sevofluran kalibrierten und kompatiblen Verdampfer angewendet werden.
Interaktionen
Während einer Sevofluran Narkose sollten Beta-sympathomimetische Agenzien wie Isoprenalin und Alpha- und Beta-sympathomimetische Agenzien wie Adrenalin und Noradrenalin mit Vorsicht verwendet werden, wegen des potentiellen Risikos einer ventrikulären Arrhythmie.
Nicht-selektive MAO-Inhibitoren
Es besteht das Risiko eines Auftretens einer Krise während der Operation. Im Allgemeinen wird empfohlen, die Behandlung zwei Wochen vor der Operation zu stoppen.
Sevofluran kann bei Patienten, welche mit Kalzium Antagonisten, im Speziellen mit Dihydropyridin Derivaten, behandelt werden, zu einer ausgeprägten Hypotonie führen.
Bei einer gleichzeitigen Behandlung von Kalzium Antagonisten mit Inhalationsanästhetika ist Vorsicht geboten, wegen des Risikos eines additiv negativen inotropen Effekts.
Die gleichzeitige Verabreichung von Succinylcholin mit Inhalationsanästhetika wurde mit seltenen Erhöhungen der Serumkalium Spiegel assoziiert, was zu Herzrhythmusstörungen und zum Tod bei pädiatrischen Patienten während der postoperativen Periode führte.
Barbiturate
Sevorane kann zusammen mit Barbituraten, wie bei der Anästhesie-Einleitung gebräuchlich, verabreicht werden.
Benzodiazepine und Opioide
Benzodiazepine und Opioide bewirken eine Verringerung der MAC von Sevorane. Sevorane kann zusammen mit den in der Chirurgie gebräuchlichen Benzodiazepinen und Opioiden verabreicht werden.
Induktoren von CYP2E1
Arzneimittel und Substanzen, die die Aktivität von Cytochrome P450 Isoenzym CYP2E1 erhöhen, wie Isoniazid oder Alkohol, können den Metabolismus von Sevofluran verstärken und zu einer signifikanten Erhöhung der Plasma-Fluorid-Konzentration führen.
Lachgas
Die MAC von Sevorane wird durch eine Kombination mit Lachgas vermindert. Die MAC wird dadurch beim Erwachsenen um rund 50%, beim Kind um rund 25% herabgesetzt (siehe auch unter «Eigenschaften/Wirkungen, Wirkungsmechanismus und Pharmakodynamik», Tabelle).
Muskelrelaxanzien
Sevorane beeinflusst sowohl die Intensität wie die Dauer der neuromuskulären Blockade durch nichtdepolarisierende Muskelrelaxanzien wie Pancuronium, Vecuronium oder Atracurium. Die Anpassung der Dosierung dieser Muskelrelaxanzien bei gleichzeitiger Verabreichung unter Sevorane ist derjenigen unter Isofluran vergleichbar. Der Effekt von Sevorane und die Dauer der depolarisierenden neuromuskulären Blockade mit Succinylcholin wurden nicht untersucht.
Beim Fehlen von spezifischen Richtlinien beachte man: (1) bei endotrachealer Intubierung ist die Dosis nichtpolarisierender Muskelrelaxanzien nicht herabzusetzen; (2) während der Aufrechterhaltung der Anästhesie ist die Dosis nichtdepolarisierender Muskelrelaxanzien im Vergleich zu derjenigen während einer Lachgas/Opioid-Anästhesie wahrscheinlich zu reduzieren. Die Verabreichung zusätzlicher Dosen des Muskelrelaxans wird durch die Reaktion auf die Nervenstimulierung bestimmt.
Die einzige Abbaureaktion von Sevorane unter klinischen Bedingungen erfolgt durch direkten Kontakt mit CO2-Absorbern (Natronkalk und Baralyme®).
Diese Interaktion mit CO2-Absorbern ist nicht auf Sevorane beschränkt. Eine Anpassung der Dosis oder eine Modifikation des klinischen Verfahrens ist nicht notwendig (siehe unter Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
Schwangerschaft/Stillzeit
Tierexperimentelle Studien mit Dosen bis zu 1 MAC haben keine Anzeichen einer verringerten Fruchtbarkeit oder von Schäden für die Foeten durch Sevorane ergeben. Man verfügt über keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen, weshalb Sevorane in der Schwangerschaft nicht verabreicht werden darf, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Publizierte tierexperimentelle Studien mit Anästhetika/sedierenden Medikamenten berichten von unerwünschten Wirkungen auf die Gehirnentwicklung im frühen Stadium (siehe unter Rubrik «Präklinische Daten»). Eine klinische Studie zeigt die Sicherheit von Sevorane für Mutter und Kind beim Einsatz als Anästhetikum bei Kaiserschnitt. Zur vaginalen Entbindung und bei Wehen liegen keine Daten vor.
Wie andere Inhalationsanästhetika, hat Sevofluran Uterus- relaxierende Wirkungen, was das potentielle Risiko für Uterusblutungen erhöht. Vorsicht ist deshalb geboten bei der Anwendung von Sevofluran während der Anästhesie in der Geburtshilfe.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Sevofluran oder dessen Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Wegen fehlender dokumentierter Erfahrung, sollen Frauen nach der Verabreichung von Sevofluran während 48 Stunden nicht stillen und die Milch dieser Periode verwerfen.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Obschon das Wiedererlangen des Bewusstseins nach einer Sevofluran-Verabreichung in der Regel innerhalb weniger Minuten eintritt, ist für 24 Stunden nach der Allgemein-Anästhesie die Fähigkeit zur Ausübung von Tätigkeiten eingeschränkt, welche die volle geistige Aufmerksamkeit erfordern, wie das Lenken eines Fahrzeuges oder die Bedienung gefährlicher Maschinen und Geräte.
Unerwünschte Wirkungen
Sevorane kann eine dosisabhängige kardiopulmonale Depression bewirken. Übelkeit, Erbrechen, und Delirium sind wie für andere Inhalationsanästhetika in der postoperativen Periode beobachtet worden. Es handelt sich dabei um bekannte Folgen des chirurgischen Eingriffes und der Allgemeinanästhesie, welche möglicherweise auf das Inhalationsanästhetikum oder auf während oder nach der Operation verabreichte Mittel sowie auf patientenspezifische Reaktionen auf den chirurgischen Eingriff zurückgeführt werden können.
In den kontrollierten klinischen Studien waren die unerwünschten Wirkungen, welche mit der Verabreichung von Sevorane in Zusammenhang gebracht worden sind, wie unten erwähnt. Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000) oder sehr selten (<1/10'000).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Fluorose; die maximalen Konzentrationen an anorganischem Fluorid werden meistens innerhalb von 2 Stunden nach Ende der Anästhesie mit Sevorane erreicht und fallen innerhalb von 48 Stunden auf die Ausgangswerte vor der Operation zurück. In klinischen Prüfungen waren erhöhte Fluoridspiegel nicht mit einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion verbunden.
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Agitation (bei Kindern sehr häufig: 25%).
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Schläfrigkeit (10%).
Häufig: Kopfschmerzen.
Gelegentlich: Benommenheit.
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Bradykardie (bei älteren Patienten sehr häufig: 12%), Tachykardie, AV-Block III. Grades
Selten: Herzrhythmusstörungen bei Kindern (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hypotonie (13%, bei älteren Patienten: 27%).
Gelegentlich: Hypertonie.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: vermehrter Husten (11%, bei Kindern: 19%).
Gelegentlich: Atemstörungen, Laryngismus.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (29%, bei älteren Patienten: 17%, bei Kindern 14%), Erbrechen (15%, bei Kindern 27%).
Gelegentlich: gesteigerte Speichelabsonderung.
Allgemeine Erkrankungen und Bescchwerden am Verabreichungsort
Häufig: Hypothermie.
Gelegentlich: Fieber, Schüttelfrost.
Untersuchungen
Häufig: erhöhter Blutzucker, erhöhte Leukozytenzahl.
Gelegentlich: Veränderungen der Leberfunktionstests
Spontanmeldungen
Erkrankungen des Immunsystems
Anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktion bis hin zum Schock.
Im Zusammenhang mit berufsbedingter Langzeit-Exposition mit Inhalationsanästhetika, einschliesslich Sevofluran, gibt es seltene Berichte über Hypersensitivität (einschliesslich Kontaktdermatitis, Rash, Atemnot, Keuchen, Brustschmerzen, Schwellungen im Gesicht oder anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktion bis hin zum Schock). Solche Reaktionen wurden auch durch klinische Tests bestätigt (z.B. Methacholintest).
Erkrankungen des Nervensystems
Krämpfe (Episoden in der Art von epileptischen Anfällen, v.a. bei Kindern und Jugendlichen, siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Dystonie.
Herzerkrankungen
Häufig: Verlängerung des QTc-Intervalles.
Sehr selten: Torsades de pointes, die in Einzelfällen auch tödlich verlaufen können. (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Einzelfälle von potentiell tödlichen ventrikulären Arrhythmien bei pädiatrischen Patienten mit Morbus Pompe wurden berichtet. (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Bronchospasmus.
Leber- und Gallenerkrankungen
Seltene Berichte über milde, moderate oder schwere postoperative hepatische Funktionsstörungen oder Hepatitis, mit oder ohne Ikterus, sind vorhanden. Zudem liegen seltene Post Marketing Berichte über Leberversagen und Lebernekrose unter Verwendung von starken, flüchtigen Anästhetika, einschliesslich Sevofluran, vor.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Pruritus, Hautausschlag, Urtikaria.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Maligne Hyperthermie, die in Einzelfällen auch tödlich verlaufen kann (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»/«Kontraindikationen»).
Überdosierung
Bei Anzeichen einer Überdosierung sind folgende Massnahmen zu ergreifen: Absetzen von Sevorane, Atemwege offen halten, assistierte oder kontrollierte Ventilation mit Sauerstoff einleiten und die kardiovaskuläre Funktion aufrechterhalten.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: N01AB08
Physikalische und chemische Eigenschaften
Sevofluran ist eine klare, farblose Flüssigkeit. Der Gehalt von mindestens 300 ppm Wasser dient zum Schutz gegen umfeldbedingte Lewis-Säuren. Es enthält keine Zusätze oder chemische Stabilisatoren. Es hat einen milden, ätherartigen Geruch. Es ist mischbar mit Ethanol, Äther, Chloroform und Petroleumbenzin und ist sehr schwer löslich in Wasser.
Der chemische Abbau von inhalativen Anästhetika kann durch den Kontakt mit CO2-Absorbern in Anästhesiegeräten auftreten. Wenn die Anwendung gemäss Anweisung mit frischen Absorbern erfolgt, ist der Sevofluran Abbau minimal und die Abbauprodukte sind nicht detektierbar und nicht toxisch. Der Sevofluran Abbau und die anschliessende Bildung von Abbauprodukten werden durch Erhöhung der Absorber-Temperatur, ausgetrocknete CO2-Absorber (besonders solche, die Kaliumhydroxid enthalten, wie z.B. Baralyme®), erhöhte Sevofluran Konzentration und erhöhtem Frischgas Zufluss gefördert. Der alkalische Abbau von Sevofluran kann über zwei Wege erfolgen. Ersterer ist das Ergebnis der Abspaltung von Fluorwasserstoff unter Bildung von Pentafluoroisopropenyl-fluoromethylether (PIFE, Compound A). Der andere Abbauweg erfolgt nur bei Vorhandensein von ausgetrockneten CO2-Absorbern und führt zur Dissoziation von Sevofluran zu Hexafluoroisopropanol (HFIP) und Formaldehyd. HFIP ist inaktiv, nicht genotoxisch und wird schnell glucuronidiert und ausgeschieden. Die Toxizität von HFIP ist mit derjenigen von Sevofluran vergleichbar. Formaldehyd ist während des normalen metabolischen Prozesses vorhanden. Durch Kontakt mit einem sehr ausgetrockneten CO2-Absorber kann Formaldehyd weiter in Methanol und Formiat abgebaut werden. Formiat kann unter erhöhter Temperatur zur Bildung von Kohlenmonoxid beitragen. Durch die Reaktion von Methanol und Compound A kann das Methoxy-Additionsprodukt Compound B gebildet werden. Compound B kann durch weitere Fluorwasserstoff-Abspaltungen in Compound C, D und E umgewandelt werden. Mit sehr ausgetrockneten CO2-Absorbern, vor allem denjenigen, die Kaliumhydroxid enthalten (z.B. Baralyme®), können sich Formaldehyd, Methanol, Kohlenmonoxid, Compound A und eventuell seine Abbauprodukte Compound B, C und D bilden.
Sevofluran ist volatil, aber nicht brennbar und nicht explosiv, gemäss den Definitionen der Internationalen Elektrotechnischen Kommission (IEC) 601-2-13.
Wirkungsmechanismus und Pharmakodynamik
Sevorane ist ein schnell wirkendes Anästhetikum. Der durch Inhalation eingeleitete Bewusstseinsverlust tritt sanft und schnell ein; nach dem Absetzen kehrt das Bewusstsein rasch zurück. Dies bedeutet eine bessere Steuerbarkeit der Anästhesie und eine höhere Patientensicherheit.
Die Einleitung erfolgt mit geringer Reizung und wenig Anzeichen einer Irritation der oberen Atemwege sowie ohne Anzeichen einer übermässigen Tracheobronchialsekretion oder einer Stimulierung des Zentralnervensystems.
Wie andere potente Inhalationsanästhetika führt Sevorane zu einer dosisabhängigen Atemdepression und Blutdrucksenkung.
Der durch Adrenalin induzierte arrhythmogene Schwellenwert von Sevorane ist mit demjenigen von Isofluran vergleichbar. Beim Hund mit künstlich erzeugten Koronarstenosen wurde die kollaterale Myokarddurchblutung durch Sevorane nicht verringert. Die Inzidenz von myokardialer Ischämie und Myokardinfarkt bei Myokardischämie-Risikopatienten ist für Sevorane und Isofluran vergleichbar.
Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass die lokale (d.h. die hepatische, renale, zerebrale) Durchblutung unter Sevorane aufrechterhalten bleibt. Veränderungen im zentralen Nervensystem von Patienten - intrakranialer Druck, zerebraler Blutfluss und Geschwindigkeit, zerebraler Sauerstoffumsatz und zerebraler Perfusionsdruck - waren für Sevofluran und Isofluran vergleichbar. Sevofluran hat minimale Auswirkungen auf den Intrakranialdruck und die Reaktionsfähigkeit auf CO2 bleibt erhalten.
Pädiatrische Studiendaten
Bei manchen mit Kindern durchgeführten publizierten Studien wurden nach wiederholter oder langer Anästhetika-Exposition im frühen Stadium kognitive Defizite beobachtet. Diese Studien haben wesentliche Einschränkungen und daher ist nicht klar, ob die beobachteten Auswirkungen durch die Anwendung von Anästhetika/sedierenden Medikamenten auftraten, oder ob sie anderen Ursachen wie Operationen oder der eigentlichen Krankheit zuzuschreiben sind. Ausserdem konnten erst kürzlich publizierte Registerstudien diese Beobachtungen nicht bestätigen.
Publizierte tierexperimentelle Studien mit Anästhetika/ sedierenden Medikamenten berichteten von unerwünschten Wirkungen auf die Gehirnentwicklung im frühen Stadium (siehe unter Rubrik «Präklinische Daten»).
Sevorane beeinflusst in normalen klinischen Konzentrationen die Konzentrationsfähigkeit der Niere, auch nach längeren Anästhesien bis zu 9 Stunden, nicht.
Die nachfolgende Tabelle gibt die den verschiedenen Altersgruppen entsprechende MAC (Minimale Alveoläre Konzentration) an:
Neugeborene mit regulärer Schwangerschaftsdauer. MAC-Werte bei Frühgeborenen wurden nicht bestimmt.
Bei 1-<3 Jahre alten pädiatrischen Patienten wurde 60% N2O/40% O2 verwendet.
Wie mit anderen halogenierten Substanzen nimmt die MAC mit dem Alter und mit der Zugabe von Lachgas ab.
Pharmakokinetik
Absorption
Als Konsequenz der geringen Löslichkeit von Sevorane im Blut steigen die alveolären Konzentrationen während der Einleitung rasch an und nehmen bei der Ausleitung rasch ab. Die inhalierten und die alveolären («End-Tidal»)-Konzentrationen (F1 und Fa) wurden gemessen, und der ermittelte Fa/F1-Wert (Wash-in-Wert) nach 30 Minuten betrug für Sevorane 0,85.
Distribution
Die Verteilung von Sevorane in die Körpergewebe hängt von deren Durchblutung und den entsprechenden Verteilungskoeffizienten ab.
Der Effekt von Sevofluran auf die Verdrängung von Arzneimitteln von den Serum- und Gewebeproteinen wurde nicht untersucht.
Metabolsmus
Aufgrund der schnellen pulmonalen Elimination von Sevorane bleibt für die Metabolisierung nur eine geringe Menge an Anästhetikum zur Verfügung. Beim Menschen werden weniger als 5% des absorbierten Sevofluran metabolisiert. Sevorane wird durch Cytochrom P450 (hauptsächlich Isoenzym CYP2E1), unter Freisetzung von anorganischem Fluorid und CO2 (oder einem Fragment mit einem Kohlenstoffatom), zu Hexafluoroisopropanol (HFIP) defluoriert. Die Fluorid-Konzentration wird durch die Anästhesiedauer, die verwendete Sevoflurankonzentration und die Zusammensetzung des Narkosegasgemisches beeinflusst (siehe auch «Interaktionen» «Induktoren von CYP2E1»). Einmal gebildetes HFIP wird rasch mit Glukuronsäure konjugiert und eliminiert. Es sind keine anderen Abbauwege von Sevorane bekannt. Es ist das einzige fluorhaltige Anästhetikum, welches nicht zur Trifluoroacetylsäure (potentiell lebertoxisch) metabolisiert wird.
Barbiturate induzieren die Defluorierung von Sevorane nicht.
Rund 7% der Erwachsenen, bei denen das anorganische Fluorid im klinischen Programm von Abbott bestimmt wurde, wiesen Konzentrationen über 50 µM (ungefährer Schwellenwert Nierentoxizität bei Ratten) auf. In keinem dieser Fälle wurde aber eine darauf zurückzuführende klinisch signifikante Beeinflussung der Nierenfunktion beobachtet.
Elimination
Der grösste Teil der verabreichten Dosis wird mit einer kurzen initialen Halbwertszeit von 3,7 Minuten durch die Lungen eliminiert. Die Halbwertszeit der Elimination der terminalen Phase beträgt 48,6-50,4 Minuten. Das aufgenommene Sevorane wird grösstenteils rasch in unveränderter Form durch die Lunge ausgeatmet.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Da Sevofluran hauptsächlich über die Lungen eliminiert und nur wenig metabolisiert wird (<5%), kann davon ausgegangen werden, dass Faktoren, welche die Metabolisierung beeinflussen, wie eine eingeschränkte Leberfunktion oder Nierenfunktion (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), die Kinetik von Sevofluran bei Patienten nicht beeinflussen.
Die Dosierung für die verschiedenen Altersgrenzen ist durch die verschiedenen MAC-Werte für jede Gruppe definiert (siehe unter «Eigenschaften/Wirkungen, Wirkungsmechanismus und Pharmakodynamik»).
Präklinische Daten
Akute und subchronische Toxizität
Präklinische Daten zur akuten und subchronischen Toxizität von Sevofluran zeigen, dass es konzentrationsabhängig eine Depression der Atmung und des Kreislaufsystems auslöst. Eine spezielle Organtoxizität entwickelte Sevofluran hierbei nicht. Beim Affen wurde bei wiederholter Anwendung ein leichter, reversibler Anstieg der Leberenzyme beobachtet. Hinweisen auf Nephrotoxizität von Abbauprodukten von Sevofluran wurde in speziellen Studien in der Ratte nachgegangen. Dort lag der Schwellenwert von Compound A (PIFE) für reversible Änderungen von Parametern der Nierenfunktion (Blutharnstoff, Kreatinin, Glukose) bei 114 ppm. Alle histomorphologischen Veränderungen waren reversibel. Dabei ist zu berücksichtigen, dass die Aufnahme von inhalierten Stoffen im Nager höher ist als im Menschen. Es werden dort höhere Spiegel von Sevofluran und insbesondere seines Abbauproduktes erwartet, da auch die Aktivität der beta-Lyase, einem Schlüsselenzym bei der Nierentoxizität von Haloalkenen im Nager zehnmal höher ist als im Menschen.
Mutagenität/Kanzerogenität
Umfangreiche in vitro- und in vivo-Untersuchungen mit Sevofluran zur Mutagenität verliefen negativ.
Studien zur Kanzerogenität liegen nicht vor.
Reproduktionstoxizität
Studien zur Fertilität an Ratten ergaben Hinweise auf eine verminderte Trächtigkeits- und Implantationsrate nach wiederholter Gabe anästhetischer Dosen. In Entwicklungstoxizitätsstudien an Ratten und Kaninchen zeigten sich keine teratogenen Effekte. Ratten, die während der Perinatalphase behandelt worden sind, zeigten bei subanästhetischen Konzentrationen eine Verlängerung der Tragzeit.
Publizierte Studien in trächtigen und jungen Tieren deuten darauf hin, dass die längere Anwendungszeit (Anwendungen über 3 Stunden) von Anästhetika und sedierenden Medikamenten, welche die NMDA Rezeptoren blockieren und/oder die GABA Aktivität während der Periode des starken Gehirnwachstums oder der Synaptogenese potenzieren, zu Zellverlust im neuronalen und oligodendrozytischen Gewebe im sich entwickelnden Gehirn und auch zu Veränderungen in der synaptischen Morphologie und der Neurogenese führen kann. Diese Studien beinhalteten Anästhetika verschiedener Wirkstoffgruppen. Die klinische Signifikanz dieser präklinischen Beobachtungen muss noch bestimmt werden (siehe unter Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»). Studien in juvenilen Tieren lassen vermuten, dass Neuroapoptose mit langfristigen kognitiven Defiziten korreliert.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Kontakt mit CO2-Absorbern (Natronkalk und Baralyme®, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Haltbarkeit
Sevorane darf nur bis zum mit «EXP» angegebenen Verfalldatum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Das Präparat muss bei Raumtemperatur (15-25 °C) gelagert werden.
Hinweise für die Handhabung
Sevorane soll nur mit einem für Sevofluran kalibrierten und kompatiblen Verdampfer angewendet werden.
Zulassungsnummer
53211 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
AbbVie AG, 6341 Baar.