部分中文肉毒杆菌毒素A处方资料（仅供参考）
英文名：Botulinum Toxin A
商品名：Botox Injection
中文名：肉毒杆菌毒素A注射粉末
生产商：艾伯维公司
药品简介
2012年9月27日，新药BOTOX（A型肉毒毒素注射剂）获欧洲批准，用于下颈髓损伤（SCI，创伤性或非创伤性）或多发性硬化症（MS）所致、口服抗胆碱药物未能充分控制的神经源性逼尿肌过度活动症（NDO）成人患者尿失禁（尿漏）的管理。
BOTOX将为MS或SCI患者的尿失禁管理提供一个创新性、长期性的解决方案治疗。
药理作用
BOTOX中的活性成分是一种源自肉毒杆菌的蛋白质复合物。该蛋白质由A型神经毒素和其他几种蛋白质组成。在生理条件下，推测复合物解离并释放纯神经毒素。
肉毒杆菌毒素A型神经毒素复合物可阻断突触前胆碱能神经末梢的外周乙酰胆碱释放。
肌肉内注射神经毒素复合物通过阻止乙酰胆碱的释放来阻断神经肌肉接头处的胆碱能转运。神经肌肉接头的神经末梢不再对神经冲动作出反应，化学递质的分泌被阻止（化学去神经支配）。脉冲传递的重建是通过新形成的神经末梢和运动终板。临床证据表明，在辣椒素诱导的三叉神经致敏模型中，BOTOX可减轻疼痛和神经源性炎症，并提高皮肤热痛阈值。肌肉注射后的恢复通常在注射后12周内发生，因为神经末梢会萌发并与终板重新连接。
皮内注射后，目标是外分泌汗腺，在每个腋窝接受50单位治疗的患者中，效果持续约4-7个月。
在12至18岁的青少年原发性腋窝多汗症中使用BOTOX的临床试验经验有限。在12至17岁的美国儿科患者中进行了单次、长达一年、不受控制、重复剂量的安全性研究(N=144)患有严重的原发性腋窝多汗症。参与者主要是女性（86.1%）和高加索人（82.6%）。参与者接受了每个腋窝50单位的剂量治疗，每次治疗每位患者的总剂量为100单位。然而，尚未在青少年中进行剂量发现研究，因此无法就剂量学提出建议。BOTOX在该组中的疗效和安全性尚未确定。
BOTOX 阻断与疼痛发生相关的神经递质的释放。临床前和临床药效学研究表明，预防头痛的假定机制是阻断中枢神经系统的外周信号，从而抑制中枢敏化。
在逼尿肌内注射后，BOTOX通过抑制乙酰胆碱的释放来影响逼尿肌活性的传出通路。此外，BOTOX抑制传入神经递质和感觉通路。
适应症
BOTOX适用于：
神经系统疾病：
BOTOX 适用于对症治疗：
• 治疗局灶性痉挛，包括：两岁或以上的行走小儿脑瘫患者的脚踝和足部，作为康复治疗的辅助手段成人中风相关的上肢痉挛导致的手腕和手部残疾成人中风相关下肢痉挛导致的脚踝和足部残疾
• 眼睑痉挛、面肌痉挛和特发性颈肌张力障碍（痉挛性斜颈）的症状缓解
• 预防成人慢性偏头痛（每月至少15天头痛，其中至少8天为偏头痛）
膀胱疾病：
• 抗胆碱能药物治疗不足的成年患者膀胱功能障碍的管理
 伴有尿失禁、尿急和尿频症状的膀胱过度活动症
 由于颈下脊髓损伤（外伤性或非外伤性）或多发性硬化引起的神经源性逼尿肌过度活动伴尿失禁
皮肤和皮肤附件疾病：
• 治疗对使用止汗剂或止汗剂的局部治疗无效的严重腋窝多汗症
• 外观的暂时改善：
在最大皱眉处看到的眉毛之间的中度至重度垂直线（眉间线）和/或，中度至重度外眦线（鱼尾纹）在最大微笑时可见和/或，当面部线条的严重程度对成年患者有重要的心理影响时，在最大眉毛高度处可见中度至重度前额线条。
用法与用量
剂量
肉毒杆菌毒素单位不能从一种产品互换到另一种产品。艾尔建单位推荐的剂量与其他肉毒杆菌毒素制剂不同。
老年患者
老年患者的剂量与年轻成人相同。初始剂量应从针对特定适应症的最低推荐剂量开始。有重要病史和伴随药物治疗的老年患者应谨慎治疗。
使用BOTOX治疗的65岁以上患者因神经源性逼尿肌过度活动而出现的尿失禁、因中风相关的下肢痉挛导致的脚踝和足部残疾以及面部线条的数据有限。
儿科人群
BOTOX 在中针对儿科人群描述的适应症以外的适应症的安全性和有效性尚未确定。除了与脑瘫相关的小儿局灶性痉挛以外，不能对适应症提出剂量学建议。描述了每个适应症的当前可用数据.
如下表所示。
BOTOX只能由在评估和治疗儿科局灶性痉挛方面经验丰富且作为结构化康复计划的一部分的具有适当资格的医疗保健从业者进行管理
• 儿科患者的局灶性痉挛                     2年
• 眼睑痉挛/面肌痉挛/特发性宫颈肌张力障碍   12年
• 腋窝原发性多汗症                         12年
                                          （12至17岁青少年的经验有限
管理方法
BOTOX只能由具有适当资格的医疗保健从业者根据国家指南在相关适应症的治疗和所需设备的使用方面进行管理。
本产品仅供一次性使用，任何未使用的溶液应丢弃。应根据适应症选择最合适的小瓶尺寸。
建议注射量约为0.1毫升。通过增加更小或更大的注射量可以减少或增加BOTOX剂量。注射量越小，注射肌肉中发生的不适和毒素扩散越少。这是当注射小肌肉群时，有利于减少对附近肌肉的影响。
有关注射用粉末的重构、处理和处置小瓶的说明。
请参阅下面描述的每个适应症的具体指南。
通常有效的最佳剂量水平和每块肌肉的注射部位数量尚未针对所有适应症确定。因此，在这些情况下，应由具有适当资格的医疗保健从业者制定单独的治疗方案。应通过滴定确定最佳剂量水平，但推荐的不应超过最大剂量。
神经系统疾病
小儿患者下肢局灶性痉挛
推荐针：大小合适的无菌针头。针头长度应根据肌肉位置和深度确定。
行政指导：建议使用针状肌电图引导、神经刺激或超声等技术对受累肌肉进行定位。注射前，根据局部部位的实践，可以使用局部麻醉或局部麻醉结合最小或中度镇静。安全性和有效性. 尚未在全身麻醉或深度镇静/镇痛下评估 BOTOX 治疗小儿痉挛的效果。
推荐剂量：小儿下肢痉挛的推荐剂量为4单位/公斤至8单位/公斤体重，分给受影响的肌肉。
小儿下肢痉挛的肌肉注射BOTOX
肌肉注射           肉毒杆菌4单位/公斤    肉毒杆菌8单位/公斤   注射部位数
                 （每块肌肉的最大单位）（每块肌肉的最大单位）
强制性踝关节肌肉 1单位/公斤（37.5个单位）2单位/公斤（75个单位）  2
腓肠肌内侧头
腓肠肌外侧头     1单位/公斤（37.5个单位）2单位/公斤（75个单位）  2
比目鱼属         1单位/公斤（37.5个单位）2单位/公斤（75个单位）  2
胫骨后肌         1单位/公斤（37.5个单位）2单位/公斤（75个单位）  2
* 总剂量不超过150单位
**总剂量不超过300单位
最大剂量：每次下肢注射BOTOX的总剂量不应超过8单位/公斤体重或300单位，以较低者为准。当前一次注射的临床效果已经减弱时，不早于前一次注射后12周.治疗双下肢时，总剂量不应超过10单位/公斤体重或340单位中的较低者，间隔12。
附加信息：BOTOX治疗不能替代通常的标准护理康复方案。临床改善通常发生在注射后的前两周内。当先前注射的临床效果减弱时应重复治疗，但频率不超过每三个月.
与中风相关的局灶性上肢痉挛
推荐针：无菌25、27或30号针头。针头长度应根据肌肉位置和深度确定。
行政指导：建议使用肌电图引导、神经刺激或超声等技术定位受累肌肉。多个注射部位可使BOTOX与肌肉的神经支配区域有更均匀的接触，尤其适用于较大的肌肉。
推荐剂量：注射部位的确切剂量和数量可以根据所涉及肌肉的大小、数量和位置、痉挛的严重程度、局部肌肉无力的存在以及患者对先前治疗的反应来定制。
建议使用以下剂量：
肌肉         总剂量；站点数量
指深屈肌     15-50个单位；1-2个站点
屈指屈肌     15-50个单位；1-2个站点
桡侧腕屈肌   15-60个单位；1-2个站点
尺侧腕屈肌   10-50个单位；1-2个站点
拇内收肌     20单位；1-2 个站点
拇长屈肌     20单位；1-2 个站点
最大剂量：在选定的肌肉之间分配200到240单位。
附加信息：如果主治医生认为合适，则应在前次注射的临床效果减弱时考虑重新注射。应在前次注射后不早于12周内重新注射。程度和模式再次注射时肌肉痉挛可能需要改变BOTOX和注射肌肉的剂量。应使用最低有效剂量。
与中风相关的局灶性下肢痉挛
推荐针：无菌25、27或30号针头。针头长度应根据肌肉位置和深度确定。
行政指导：建议使用肌电图引导、神经刺激或超声等技术定位受累肌肉。多个注射部位可使BOTOX与肌肉的神经支配区域有更均匀的接触，尤其适用于较大的肌肉。
推荐剂量：300单位到400单位，最多分为6块肌肉，如下表所列。
肌肉      推荐剂量总剂量；位点数
腓肠肌    75单位；3个站点
内侧头    75单位；3个站点
侧头
比目鱼属  75单位；3个站点
胫骨后肌  75单位；3个站点
拇长屈肌  50单位；2个站点
指长屈肌  50单位；2个站点
指短屈肌  25单位；1个站点
最大剂量：共400单位
附加信息：如果治疗的医疗保健从业者认为合适，则应在前一次注射的临床效果减弱时考虑重新注射，不早于前一次注射后12周。
眼睑痉挛/面肌痉挛
推荐针：无菌，27-30号/0.40-0.30毫米针头。
行政指导：不需要肌电图指导。
推荐剂量：初始推荐剂量为1.25-2.5单位（每个部位0.05-0.1 ml体积）注射到上眼睑内侧和外侧眼轮匝肌以及下眼睑外侧眼轮匝肌。额头区域的其他部位，外侧如果此处的痉挛干扰视力，也可以在眼轮匝肌和上面部区域注射。
下图显示了可能的注射部位：[见原处方]
最大剂量：每只眼的初始剂量不应超过25单位。在治疗眼睑痉挛时，每12周的总剂量不应超过100单位。
附加信息：避免在上睑提肌附近注射可能会减少上睑下垂的并发症。避免内侧下眼睑注射，从而减少扩散到下斜肌，可能会减少复视的并发症。
一般来说，注射的初始效果在三天内出现，并在治疗后一到两周达到高峰。每次治疗持续大约三个月，之后可以无限期重复该过程。通常不会赋予额外的好处治疗频率高于每三个月一次。
在重复治疗阶段，如果初始治疗的反应被认为不足，剂量可能会增加至多两倍——通常定义为持续时间不超过两个月的效果。然而，似乎没有什么好处每个站点注入超过5个单位。
面肌痉挛或第七神经障碍患者应按单侧眼睑痉挛治疗，必要时注射其他受影响的面部肌肉。可能需要肌电图控制以识别受影响的小口周肌。
颈肌张力障碍
推荐针：25、27或30号/0.50-0.30毫米的针头可用于浅表肌肉，22号针头可用于更深的肌肉组织。
行政指导：颈肌张力障碍的治疗通常包括将 BOTOX 注射到胸锁乳突肌、肩胛提肌、斜角肌、头脾肌、半棘肌、最长肌和/或斜方肌。肌肉质量和肥大程度是需要考虑的因素选择适当剂量时的考虑因素。肌肉激活模式可在颈肌张力障碍中自发改变，而肌张力障碍的临床表现没有改变。
如果分离单个肌肉有任何困难，应在肌电图辅助下进行注射。
多个注射部位使BOTOX与肌张力障碍肌肉的神经支配区域有更均匀的接触，尤其适用于较大的肌肉。注射部位的最佳数量取决于要化学去神经支配的肌肉的大小。
推荐剂量：必须根据患者的头部和颈部位置、疼痛部位、肌肉肥大、患者体重和患者反应为个体患者量身定制剂量。初始剂量应从最低有效剂量开始。
为尽量减少吞咽困难的发生率，不应双侧注射胸骨乳突。
建议使用以下剂量：
第一类                胸乳突    50-100单位；至少2个站点
头部向肩部抬高侧旋转  肩胛提肌  50单位；1-2个站点
                      鳞片      25-50单位；1-2个站点
                      头脾      25-75单位；1-3个站点
                      斜方肌    25-100单位 1 -8个站点
Ⅱ型                  胸乳突    25-100单位；如果给定>25单位，则至少2个站点
仅头部旋转          
第三类                胸乳突    25-100单位在后边界；如果给定>25个单位，则至少2个站点
头部向肩部抬          肩胛提肌  25-100单位；至少2个站点
高一侧倾斜            鳞片      25-75单位；至少2个站点
                      斜方肌    25-100单位；1-8个站点
Ⅳ型                 头脾和宫颈 50-200单位；2-8个站点，双边处理
双侧颈后肌痉挛                 （这是总剂量，而不是颈部每一侧的剂量）
伴面部抬高
最大剂量： 任何一个注射部位不应超过50单位。
           胸骨乳突不应超过100单位。
           第一个疗程的注射总量不应超过200单位，随后的疗程应根据初始反应进行调整，最大总剂量为300单位。
附加信息：不建议少于10周的治疗间隔。
慢性偏头痛
推荐针：无菌30号、0.5英寸针头。
        对于颈部肌肉极厚的患者，颈部区域可能需要一根1英寸的针头。
行政指导：如下图所示，应在7个特定的头部/颈部肌肉区域进行注射。除应在1个部位（中线）注射的降眉肌外，所有肌肉均应以注射次数的一半进行双侧注射管理的部位在左侧，一半在头部和颈部的右侧。
下图表示注射部位：[见原处方]
如果存在主要的疼痛部位，可以在最多3个特定肌肉群（枕肌、颞肌和斜方肌）的一侧或两侧进行额外的注射，直至每块肌肉的最大剂量如下表所示。
下图显示了可选额外注射的推荐肌肉群：[见原处方]
推荐剂量：155至195单位以0.1毫升（5单位）注射剂的形式肌肉注射到31个和多达39个部位。
                    推荐剂量
头部/颈部区域      总剂量（站点数）
瓦楞机             10单元（2个站点）
普罗塞鲁斯         5单元（1个站点）
前锋               20单位（4个站点）
颞叶               40单元（8个站点） 最多50单元（最多10个站点）
枕肌               30单元（6个站点） 最多40单元（最多8个站点）
颈椎椎旁肌群       20单位（4个站点）
斜方肌             0单元（6个站点） 最多50个单元（最多10个站点）
总剂量范围：       155台至195台
                   31至39个站点
1IM注射部位=0.1毫升=5单位BOTOX
双侧剂量分布
附加信息：推荐的再治疗计划是每12周一次。
膀胱疾病
膀胱过度活动症
推荐针：注射针头应在注射开始前（取决于针头长度）填充（灌注）约1ml重组BOTOX溶液，以去除任何空气。
行政指导：BOTOX (100单位/10ml) 的重组溶液通过柔性或刚性膀胱镜注射，避开三角区和基部。 膀胱应注入足够的盐水，以实现注射的充分可视化并避免产品回流，但应避免过度膨胀。
针头应插入逼尿肌约2毫米处，每次0.5毫升（总体积10毫升）的20次注射应间隔约1厘米（见下图）。最后一次注射时，应注射约1ml无菌无防腐剂生理盐水（注射用0.9%氯化钠），以便输送全剂量。
推荐剂量：推荐剂量为100单位的BOTOX，即在逼尿肌的20个部位注射0.5毫升（5单位）。
附加信息：有关患者准备和监测。
          注射后，用于膀胱壁可视化的盐水不应排出，以便患者在离开诊所前证明其排尿能力。注射后应观察患者至少 30分钟，直至出现自发性排尿。
神经源性逼尿肌过度活动导致的尿失禁
推荐针：注射针头应在注射开始前（取决于针头长度）填充（灌注）约1ml重组BOTOX溶液，以去除任何空气。
行政指导：BOTOX(200单位/30ml) 的重组溶液通过柔性或刚性膀胱镜注射，避开三角区和基部。 膀胱应注入足够的盐水，以实现注射的充分可视化并避免产品回流，但应避免过度膨胀。
针头应插入逼尿肌约2毫米处，每次1毫升（总体积 30毫升）的30次注射应间隔约1厘米（见上图）。最后一次注射时，应注射约1ml无菌无防腐剂生理盐水（注射用0.9%氯化钠），以便输送全剂量。注射后，用于膀胱壁可视化的盐水应排出。
推荐剂量：推荐剂量为200单位的BOTOX，即在逼尿肌的30个部位注射1毫升（约6.7单位）。
附加信息：用于患者准备和监测
当前一次注射的临床效果已经减弱时，应考虑重新注射患者，但不得早于前一次膀胱注射后3个月。
目前没有超过2次治疗的尿动力学数据和重复治疗后的组织病理学数据。
如果症状改善有限，患者不应接受多种治疗。
皮肤和皮肤附件疾病
腋窝原发性多汗症
推荐针：无菌30号针头
行政指导：要注射的多汗区域可以通过使用标准染色技术来定义，例如Minor的碘淀粉测试。
推荐剂量：将50单位的BOTOX皮内注射到每个腋窝，均匀分布在相距约1-2厘米的多个部位。
          皮内注射的推荐注射量为0.1-0.2ml。
最大剂量：不推荐每个腋窝50单位以外的剂量。
附加信息：临床改善通常发生在注射后的第一周内，并持续4-7个月。
当先前注射的临床效果减弱并且治疗的医疗保健从业者认为有必要时，可以重复注射 BOTOX。注射的重复频率不应超过每 16周一次。
在最大皱眉处看到眉间线
推荐针：无菌30号针头。
行政指导：注射前，将拇指或食指牢牢放在眶缘下方，以防止眶缘下方外渗。 在注射过程中，针头应向上和向内定向。 此外，必须避免在上睑提肌附近进行注射，尤其是对于眉-下肌复合体（眉眉下肌）较大的患者。皱眉肌的注射必须在该肌肉的中央部分进行，距离眉弓上方至少1厘米（见图）。
应注意确保BOTOX在注射到眉间线时不会注射到血管中。
推荐剂量：在5个注射部位（见图）中的每一个注射体积为0.1ml（4单位）：在每个皱眉肌中注射2次，在前额肌中注射1次，总剂量为20单位。
最大剂量：为了降低眼睑下垂的风险，每个注射部位的最大剂量和注射部位的数量不应超过4单位。
附加信息：治疗间隔不应超过每三个月一次。 如果重复注射后治疗失败或效果减弱，应采用替代治疗方法。
在剂量不足的情况下，应通过将总剂量调整到40或50单位来开始第二次治疗，同时考虑到对先前治疗失败的分析（参见所有适应症中的信息）。
尚未评估重复注射BOTOX治疗眉间线超过12个月的疗效和安全性。
最大微笑时看到的鱼尾纹
推荐针：无菌30号针头。
行政指导：注射时针尖向上倾斜并远离眼睛。第一次注射(A)应在外眦颞侧约1.5至2.0cm处进行，并且仅在眶缘颞侧进行。如果鱼尾纹区域的线条在外眦上方和下方，则如图1所示注射。或者，如果鱼尾纹区域的线条主要位于外眦下方，则如图2所示注射。
为了降低眼睑下垂的风险，注射应在眶缘颞侧进行，从而与控制眼睑抬高的肌肉保持安全距离。
应注意确保在将BOTOX注射到最大微笑时看到的鱼尾纹线时不会将 BOTOX 注射到血管中。
推荐剂量：在外侧眼轮匝肌的每侧3个注射部位（共6个注射部位）中的每一个注射0.1毫升（4单位），总剂量为24单位，总体积为0.6毫升（12每边的单位）。
对于在最大皱眉处看到眉间线的同时治疗，在最大微笑处看到的鱼尾纹线的剂量为24单位，眉间线的剂量为20单位（参见眉间线的管理指南），总剂量为44单位，总体积为1.1毫升。
最大剂量：为了降低眼睑下垂的风险，每个注射部位的最大剂量和注射部位的数量不应超过4单位。
附加信息：治疗间隔不应超过每3个月一次。
尚未评估重复注射BOTOX治疗超过12个月的鱼尾纹的疗效和安全性。
在最大眉毛高度处看到的前额线
推荐针：无菌30号针头。
行政指导：为了确定额肌中适当注射部位的位置，应评估受试者前额大小与额肌活动分布之间的总体关系。以下水平治疗行应通过在休息时轻轻触诊前额和最大眉毛高度来定位：
• 额肌活动上缘：前额最上折痕上方约1厘米
• 下治疗行：额肌活动上缘和眉毛之间的中点，眉毛上方至少2cm
• 上治疗行：额肌活动上缘和下治疗行之间的中间5次注射应放置在水平治疗行与以下垂直标志的交叉点处：
• 在面部中线的下治疗行，触诊颞融合线（颞嵴）内侧0.5–1.5cm；对另一侧重复。
• 在上治疗排，下治疗排外侧和内侧部位的中间；对另一侧重复。
应注意确保在眉毛最大抬高处看到的前额线注射 BOTOX 时不会将其注射到血管中。
推荐剂量：在额肌的5个注射部位中的每一个注射0.1毫升（4单位），总剂量为20单位，总体积为0.5毫升。
          与眉间线（20单位）一起治疗前额线（20单位）的总剂量为40单位/1.0毫升。
          对于眉间线和鱼尾纹线同时治疗，总剂量为64单位，其中前额线20单位，眉间线20单位（见眉间线推荐剂量和图），鱼尾纹线24单位（请参阅鱼尾纹的推荐剂量和图1和图2）。
附加信息：治疗间隔不应超过每3个月一次。
尚未评估重复注射BOTOX治疗超过12个月的前额纹的疗效和安全性。
所有适应症：
如果在第一次治疗后治疗失败，即在注射后一个月，与基线相比没有显着的临床改善，应采取以下措施：
- 毒素对注射肌肉的作用的临床验证，可能包括在专科环境中进行肌电图检查；
- 分析失败的原因，例如注射肌肉选择不当、剂量不足、注射技术差、出现固定性挛缩、拮抗肌过弱、形成中和毒素抗体；
- 重新评估A型肉毒杆菌毒素治疗的适当性；
- 在第一次治疗后没有任何不良反应的情况下，按照以下方式进行第二次治疗：i)调整剂量，考虑到早期治疗失败的分析；ii)使用肌电图；iii) 两次治疗之间保持三个月的间隔。
如果重复注射后治疗失败或效果减弱，应采用替代治疗方法。
治疗成年患者的多种适应症时，每12周的最大累积剂量不应超过400单位。
禁忌症
- 已知对A型肉毒杆菌毒素或列出的任何赋形剂过敏；
- 建议的注射部位存在感染。
对于膀胱疾病的管理：
- 治疗时的尿路感染；
- 治疗时出现急性尿潴留，患者不常规导尿；
- 如果需要，不愿意和/或不能在治疗后开始导管插入术的患者；
- 膀胱结石的存在。
保质期
3年。
复溶后，在2°C–8°C下已证明24小时的稳定性。
从微生物学的角度来看，该产品应立即使用。 如果不立即使用，使用中的储存时间和使用前的条件由用户负责，在2°C 至8°C下通常不超过24小时。
存放的特殊注意事项
存放在冰箱中（2°C-8°C），或存放在冰箱中（-5°C至-20°C）。
重组药物产品的储存条件。
容器的性质和内容
透明玻璃小瓶，带橡胶塞和防篡改铝密封，装有白色粉末，用于注射溶液。
包装：
• 纸箱包含一个100单位小瓶和包装说明书。
• 包含一个、两个、三个或六个纸箱的包装。
请参阅随附的Botox完整处方信息：
https://www.medicines.org.uk/emc/product/859/smpc
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BOTOX®
AbbVie AG
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Toxinum botulinicum A*.
* aus Clostridium botulinum
Hilfsstoffe
Albuminum humanum, 0,45(50U)bzw. 0,9 (100U) mg Natrii chloridum.
Eine Durchstechflasche BOTOX® 50 Allergan-Einheiten enthält 0,18 mg Natrium.
Eine Durchstechflasche BOTOX® 100 Allergan-Einheiten enthält 0,35 mg Natrium.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung.
50 und 100 Allergan-Einheiten pro Durchstechflasche.
Zur intramuskulären und intradermalen Anwendung.
Botulinumtoxin-Einheiten sind nicht von einem Präparat auf andere übertragbar.
Eine Einheit entspricht der LD50 nach intraperitonealer Injektion bei Mäusen unter definierten Bedingungen.
BOTOX® erscheint als dünne weisse Ablagerung am Boden der Durchstechflasche, welche möglicherweise schwierig zu erkennen ist.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
BOTOX® ist indiziert für:
Neurologische Erkrankungen:
•symptomatische Behandlung des Blepharospasmus, des Spasmus hemifacialis und assoziierter fokaler Dystonien, ebenso zur Korrektur des Strabismus bei Patienten über 12 Jahren.
•symptomatische Behandlung der zervikalen Dystonie (Torticollis spasticus) bei Erwachsenen.
•Symptomatische Behandlung der fokalen Spastizität der oberen und unteren Extremität bei Erwachsenen
•Symptomatische Behandlung der fokalen Spastizität der oberen und unteren Extremität bei Jugendlichen und Kindern ab 2 Jahren.
Blasenfunktionsstörungen:
•Behandlung der überaktiven Blase mit den Symptomen Harninkontinenz, Harndrang und häufige Miktion bei erwachsenen Patienten, die nicht ausreichend auf Anticholinergika ansprechen oder eine Unverträglichkeit gegenüber diesen Arzneimitteln aufweisen.
•Behandlung der Harninkontinenz infolge neurogener Detrusorhyperaktivität in Zusammenhang mit einer neurologischen Erkrankung (wie z.B. Rückenmarksverletzung, Multiple Sklerose) bei Erwachsenen.
Erkrankungen der Haut und mit der Haut verbundene Erkrankungen:
•Behandlung der primären Hyperhidrosis axillae bei Erwachsenen.
Dosierung/Anwendung
Botulinumtoxin-Einheiten sind nicht von einem Präparat auf andere übertragbar. Die in Allergan-Einheiten empfohlenen Dosierungen unterscheiden sich von denen anderer Botulinumtoxin-Präparate.
Hinsichtlich «Hinweise zur Handhabung» und «Entsorgung» der Durchstechflaschen siehe «Sonstige Hinweise».
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Ältere Patienten
Es ist keine spezielle Dosisanpassung bei der Anwendung für ältere Patienten erforderlich. Initial sollte mit der niedrigsten empfohlenen Wirkdosis für die jeweilige Indikation begonnen werden. Für Wiederholungsinjektionen wird die niedrigste Wirkdosis und Einhaltung des grösstmöglichen klinisch vertretbaren Zeitraums zwischen den Injektionen empfohlen. Ältere Patienten mit umfangreicher medizinischer Vorgeschichte und Begleitmedikation sollten mit Vorsicht behandelt werden (für weitere Informationen siehe unter «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
Kinder und Jugendliche
Über die Sicherheit und Wirksamkeit von BOTOX® bei der Behandlung von Blepharospasmus, Spasmus hemifacialis und Strabismus liegen keine Untersuchungen mit Kindern unter 12 Jahren vor.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von BOTOX® bei der Behandlung von zervikaler Dystonie, primärer Hyperhidrosis axillae und der überaktiven Blase oder von Harninkontinenz infolge neurogener Detrusorhyperaktivität bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren) wurden nicht nachgewiesen. Keine Daten sind verfügbar.
Art der Anwendung
BOTOX® darf nur von Ärzten mit geeigneter Qualifikation und Fachkenntnis in der Behandlung und der Anwendung der erforderlichen Ausstattung angewendet werden. Je nach Indikationsgebiet sollte die Diagnosestellung und Anwendung von BOTOX® möglichst in Zusammenarbeit mit einem Neurologen, Ophthalmologen, Pädiater, Kinderorthopäden, Dermatologen oder Urologen erfolgen.
Es liegen keine ausreichenden klinischen Daten vor, die die Festlegung einer allgemeingültigen optimalen Dosis und der Anzahl an Injektionsstellen im jeweiligen Muskel ermöglichen würden. Deshalb ist die Behandlung eines Patienten vom behandelnden Facharzt individuell zu gestalten. Dabei ist zu beachten, dass die Festlegung einer optimalen Dosis durch eine Dosistitration angestrebt werden sollte.
NEUROLOGISCHE ERKRANKUNGEN:
Blepharospasmus/Spasmus hemifacialis
Nur bei Patienten über 12 Jahren
Empfohlene Nadel:  Sterile 27-30 Gauge/0,40-0,30 mm Nadel
Applikationshinweise:  Eine elektromyographische Kontrolle (EMG) ist nicht erforderlich.
Empfohlene Dosis:  Die empfohlene initiale Dosis beträgt 1,25 - 2,5 Einheiten. Die Injektion erfolgt in den medialen und lateralen prätarsalen M. orbicularis oculi des Oberlids und den lateralen prätarsalen M. orbicularis oculi des Unterlids. Zusätzliche Injektionsstellen in der Augenbraue, dem lateralen M. orbicularis oculi und im oberen Gesichtsbereich sind möglich, wenn Spasmen hier das Sehen beeinträchtigen.
Maximale Gesamtdosis:  Die Initialdosis pro Auge sollte 25 Einheiten nicht übersteigen. Für die Behandlung des Blepharospasmus sollte die Gesamtdosis von 100 Einheiten alle 12 Wochen nicht überschritten werden.
Zusätzliche Informationen: Injektionen in die Nähe des M. levator palpebrae sup. sollten vermieden werden, um so das Auftreten einer Ptosis gering zu halten. Aufgrund der Diffusion der Botulinumtoxin Typ A Lösung in den M. obliquus inf. kann sich eine Diplopie manifestieren. Diese unerwünschte Wirkung kann geringgehalten werden, wenn auf die mediale Injektion am unteren Augenlid verzichtet wird. In den nachfolgenden Abbildungen sind die möglichen Injektionsstellen dargestellt:
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: M03AX01
Wirkungsmechanismus
Das Botulinumtoxin Typ A blockiert durch Spaltung von SNAP 25 («synaptosomal-associated protein of 25 kDa») die periphere Acetylcholin-Freisetzung an den präsynaptischen Nervenendigungen. SNAP 25 ist ein Protein, das wesentlich für die erfolgreiche Bindung und Freisetzung von Acetylcholin aus den Vesikeln ist, die sich in den Nervenendigungen befinden.
Präklinische Daten
Präklinische Daten zur Sicherheit
Zusätzlich zur Reproduktionstoxikologie wurden die folgenden präklinischen Studien zur Sicherheit von BOTOX® durchgeführt: akute Toxizität, chronische Toxizität, lokale Verträglichkeit, Mutagenität, Antigenität, sowie Verträglichkeit mit menschlichem Blut. Für klinisch relevante Dosen konnte in diesen Studien kein spezielles Risiko für den Menschen nachgewiesen werden.
Nach einer einzelnen Injektion von < 50 Einheiten/kg BOTOX® in den Detrusor-Muskel von Ratten wurde keine systemische Toxizität beobachtet. Zur Simulation einer versehentlichen Injektion wurde eine Einzeldosis BOTOX® (~7 Einheiten/kg) in die prostatische Harnröhre und das proximale Rektum, die Samenblase und Harnblasenwand oder den Uterus von Affen (~3 Einheiten/kg) injiziert, ohne dass unerwünschte klinische Wirkungen auftraten.
In einer Studie über 9 Monate in Affen, in der wiederholte Injektionen in den Detrusor-Muskel untersucht wurden (4 Injektionen), wurde bei Dosierungen von 24 Einheiten/kg Ptosis beobachtet. Mortalität trat bei Dosierungen von 36 Einheiten/kg nach der ersten von vier Injektionen auf und bei einem Tier bei einer Dosierung von 24 Einheiten/kg nach der zweiten Injektion. Verminderte motorische Aktivität und erschwerte Atmung traten bei moribunden Tieren nach Dosierungen ≥24 Einheiten/kg auf. Bei einer Dosierung von 12 Einheiten/kg bei Affen wurden keine unerwünschten Wirkungen beobachtet, was einer um das 3-fache erhöhten Dosierung mit BOTOX® gegenüber der empfohlenen klinischen Dosis von 200 Einheiten bei Harninkontinenz infolge neurogener Detrusorhyperaktivität (bei einem 50 kg schweren Patienten) entspricht.
Mutagenität
BOTOX war in bakteriellen Rückmutationstests, in Mikrokerntests in Säugetier-Zellkulturen und Chromosomenanalyse negativ. BOTOX war in einem In-vivo-Mikrokerntest bei Nagern negativ.
Karzinogenität
Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit BOTOX durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
In Fertilitätsstudien war der NOEL nach intramuskulärer Injektion von BOTOX 4 Einheiten/kg bei männlichen Ratten und 8 Einheiten/kg bei weiblichen Ratten und entspricht der maximal empfohlenen Dosierung von 400 Einheiten auf der Basis des Körpergewichts (kg). Höhere Dosierungen waren mit dosisabhängigen Verringerungen der Fertilität verbunden. Sofern eine Befruchtung eintrat, gab es keine nachteiligen Auswirkungen auf die Anzahl oder Lebensfähigkeit der Embryonen, die von behandelten männlichen oder weiblichen Ratten gezeugt oder empfangen wurden.
Trächtige Mäuse, Ratten und Kaninchen erhielten während der Organogenese intramuskuläre Injektionen von BOTOX®. Der NOAEL-Wert (No Observed Adverse Effect Level) in der Entwicklungsphase lag bei 4 bzw. 1 bzw. 0,125 Einheiten/kg Körpergewicht. Höhere Dosen führten zu verminderten fetalen Körpergewichten und/oder verzögerter Skelett-Ossifikation. Bei Kaninchen wurden Aborte beobachtet.
Weitere Daten
Juvenile Tiere
In einer Studie, in der juvenilen Ratten jede zweite Woche ab dem 21. postnatalen Tag während 3 Monaten BOTOX® als Dosis von 8, 16 oder 24 Einheiten/kg Körpergewicht intramuskulär injiziert wurde, wurden Änderungen der Knochengrösse/-geometrie verbunden mit einer verringerten Knochendichte und Knochenmasse sekundär zur Gliedmassenverletzung, fehlender Muskelkontraktion und Abnahme der Körpergewichtszunahme beobachtet. Die Veränderungen waren bei der niedrigsten getesteten Dosis weniger schwerwiegend und zeigten bei allen Dosierungen Anzeichen von Reversibilität. Jugendliche Tiere erscheinen empfindlicher als Erwachsene. In einer Studie, in der juvenilen Ratten jede zweite Woche während 12 Wochen BOTOX® intramuskulär injiziert wurde, lag der NOAEL-Wert (No Observed Adverse Effect Level) bei 8 Einheiten/kg, was mit der vorgeschlagenen Höchstdosis für pädiatrische Patienten von 10 Einheiten/kg vergleichbar ist. Die kumulative Dosis bei juvenilen Ratten von 56 Einheiten/kg (8 Einheiten/kg jede zweite Woche während 12 Wochen verabreicht) ist 5,6-mal höher als die maximale kumulative Dosis in der pädiatrischen Spastikpopulation über den gleichen Zeitraum. Die nicht-wirksame Dosis für nachteilige Auswirkungen auf die Entwicklung bei Jungtieren (8 Einheiten/kg Körpergewicht) entspricht der maximale kumulative Dosis bei Erwachsenen (400 Einheiten) auf der Basis des Körpergewichts (kg).
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Da keine Verträglichkeitsstudien zu möglichen Inkompatibilitäten durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Ungeöffnete Durchstechflaschen: Im Kühlschrank bei 2-8°C oder Gefrierschrank bei –5°C oder darunter lagern.
Potenzstudien haben gezeigt, dass das Arzneimittel nach Rekonstitution bis zu 3 Tage bei 2-8°C aufbewahrt werden kann. Da das Arzneimittel kein Konservierungsmittel enthält, ist die gebrauchsfertige Zubereitung aus mikrobiologischen Gründen unmittelbar nach Verdünnung zu verwenden, es sei denn, diese hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden. Das Arzneimittel sollte üblicherweise nicht länger als 24 Stunden bei 2-8°C gelagert werden.
Hinweise für die Handhabung
Zubereitung der BOTOX®-Injektionslösung
Es wird empfohlen, die Rekonstitution der Lösung und die Vorbereitung der Spritze auf einem plastiküberzogenen Papiertuch vorzunehmen, um versehentlich vergossene BOTOX®-Lösung sofort wegwischen zu können. Vor Gebrauch muss BOTOX® mit steriler physiologischer Kochsalzlösung (ohne Konservierungsmittel) aufbereitet werden.
Die gewünschte Menge Lösungsmittel (siehe dazu die nachstehende Tabelle) wird in die Spritze aufgezogen. Die Oberfläche des Gummistopfens der Durchstechflasche soll mit einem Alkoholtupfer gereinigt werden, bevor man die Injektionsnadel durchsticht.
Überaktive Blase
Verdünnungsanleitung für zwei Durchstechflaschen mit BOTOX® 50 Einheiten:
•Zwei Durchstechflaschen mit BOTOX® 50 Einheiten mit je 5 ml 0,9%iger Kochsalzlösung (ohne Konservierungsmittel) rekonstituieren und den Inhalt der Durchstechflaschen behutsam mischen.
•Aus jeder Durchstechflasche je 5 ml in einer 10 ml Spritze aufziehen.
Dies ergibt nun eine 10 ml Spritze mit insgesamt 100 Einheiten rekonstituiertem BOTOX®. Nach Rekonstitution in der Spritze sofort verwenden. Nicht verwendete Kochsalzlösung verwerfen.
Verdünnungsanleitung für eine Durchstechflasche mit BOTOX® 100 Einheiten:
•Eine Duchstechflasche mit BOTOX® 100 Einheiten mit 10 ml 0,9%iger Kochsalzlösung (ohne Konservierungsmittel) rekonstituieren und den Inhalt der Durchstechflasche behutsam mischen.
•Aus der Durchstechflasche 10 ml in einer 10 ml Spritze aufziehen.
Dies ergibt nun eine 10 ml Spritze mit insgesamt 100 Einheiten rekonstituiertem BOTOX®. Nach Rekonstitution in der Spritze sofort verwenden. Nicht verwendete Kochsalzlösung verwerfen.
Harninkontinenz infolge neurogener Detrusorhyperaktivität
Verdünnungsanleitung für vier Durchstechflaschen mit BOTOX® 50 Einheiten:
•Vier Durchstechflaschen mit BOTOX® 50 Einheiten mit je 3 ml 0,9%iger Kochsalzlösung (ohne Konservierungsmittel) rekonstituieren und den Inhalt der Durchstechflaschen behutsam mischen.
•Aus der ersten Durchstechflasche 3 ml und 1 ml aus der zweiten Durchstechflasche in eine 10 ml Spritze aufziehen.
•Aus der dritten Durchstechflasche 3 ml und aus der vierten Durchstechflasche 1 ml in eine zweite 10 ml Spritze aufziehen.
•Die verbleibenden 2 ml aus der zweiten und vierten Durchstechflasche in eine dritte 10 ml Spritze aufziehen.
•Die Rekonstitution durch Zugabe von 6 ml 0,9%iger Kochsalzlösung in jede der drei 10 ml Spritzen abschliessen und deren Inhalt behutsam mischen.
Dies ergibt nun drei 10 ml Spritzen mit insgesamt 200 Einheiten rekonstituiertem BOTOX®. Nach Rekonstitution in der Spritze sofort verwenden. Nicht verwendete Kochsalzlösung verwerfen.
Verdünnungsanleitung für zwei Durchstechflaschen mit BOTOX® 100 Einheiten:
•Zwei Durchstechflaschen mit BOTOX® 100 Einheiten mit je 6 ml 0,9%iger Kochsalzlösung (ohne Konservierungsmittel) rekonstituieren und den Inhalt der Durchstechflaschen behutsam mischen.
•Aus jeder Durchstechflasche je 4 ml in zwei 10 ml Spritzen aufziehen.
•Die jeweils verbleibenden 2 ml aus den beiden Durchstechflaschen in eine dritte 10 ml Spritze aufziehen.
•Die Rekonstitution durch Zugabe von je 6 ml 0,9%iger Kochsalzlösung in jede der drei 10 ml Spritzen abschliessen und deren Inhalt behutsam mischen.
Dies ergibt nun drei 10 ml Spritzen mit insgesamt 200 Einheiten rekonstituiertem BOTOX®. Nach Rekonstitution in der Spritze sofort verwenden. Nicht verwendete Kochsalzlösung verwerfen.
Eine niedrigere oder höhere BOTOX®-Konzentration kann durch Zugabe eines kleineren oder grösseren Lösungsmittelvolumens erreicht werden.
Da BOTOX® durch Blasenwerfen oder starkes Schütteln denaturiert werden kann, soll das Lösungsmittel vorsichtig in die Durchstechflasche eingegeben werden. Die Durchstechflasche darf nicht verwendet werden, wenn das Lösungsmittel nicht durch einen leichten Unterdruck eingezogen wird. Das aufbereitete BOTOX® ist eine klare farblose bis leicht gelbliche Lösung, die frei von sichtbaren Teilchen ist. Die zubereitete Lösung sollte auf Klarheit und Schwebeteilchen hin mit dem Auge überprüft werden.
Die rekonstituierte Lösung ist zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Wenn BOTOX® zur Injektion in den Detrusor-Muskel in einer Spritze weiter verdünnt wird, sollte es sofort verbraucht werden. Verbleibende Restmengen der Toxinlösung sind fachgerecht zu verwerfen.
Entsorgung
Verschüttetes BOTOX®-Pulver sollte mit einem saugfähigen Tuch aufgewischt werden, welches mit verdünnter Hypochlorit-Lösung (0,5%) getränkt wurde. Verschüttete BOTOX®-Injektionslösung sollte mit einem trockenen, saugfähigen Tuch aufgewischt werden. Die verunreinigten Oberflächen sollten mit einem saugfähigen Tuch, welches mit verdünnter Hypochlorit-Lösung getränkt wurde, gereinigt und anschliessend trockengerieben werden.
Falls eine Durchstechflasche zerbrochen ist, müssen Glasscherben vorsichtig gesammelt werden, um Hautverletzungen zu vermeiden.
Ungebrauchte Durchstechflaschen sollten mit etwas Wasser aufbereitet und autoklaviert werden. Alle gebrauchten Durchstechflaschen, Spritzen, Kanülen, etc. sollten ebenfalls autoklaviert werden. Rückstände von Botulinumtoxin können auch mit verdünnter Hypochlorit-Lösung inaktiviert werden. Die Lösung sollte mindestens 5 Minuten einwirken. Andere kontaminierte Materialien wie Glasscherben, Handschuhe, etc. sollten in einem für spitze Gegenstände geeigneten Behälter entsorgt und der Müllverbrennung zugeführt werden.
Identifizierung des Arzneimittels
Wird ein authentisches BOTOX®-Produkt verwendet, werden horizontale Linien in Regenbogenfarben und der Name «Allergan» auf der Etikette sichtbar (Hologramm), und zwar beim Hin- und Herdrehen der Durchstechflasche in der Hand unter einer Schreibtischlampe oder Leuchtstoffröhre. Ist dies nicht der Fall und/oder ist das Sicherheitssiegel mit einem durchscheinenden silbernen Allergan-Logo an den oberen oder unteren Laschen der Faltschachtel nicht intakt, soll das Produkt nicht verwendet werden, und Allergan ist zu kontaktieren.
Zusätzlich können Aufkleber mit Chargennummer und Verfalldatum von der Etikette der BOTOX®-Durchstechflasche abgezogen und in die Patientenakte geklebt werden, um die Rückverfolgbarkeit der Charge zu erleichtern. Nach dem Abziehen des Aufklebers von der Etikette der Durchstechflasche wird «Verwendet/Utilisé» erscheinen.
Zulassungsnummer
52433 (Swissmedic)
Zulassungsinhaberin
AbbVie AG, 6330 Cham