| 简介：
部份中文托珠单抗处方资料（仅供参考）
商品名：Actemra Infusionskonzentrat
英文名：Tocilizumab
中文名：托珠单抗笔式注射器
生产商：罗氏制药
药品简介
抗炎药Actemra（Tocilizumab）获扩大批准，成50年来首个治疗巨细胞动脉炎（GCA）的新药
近日，Actemra（tocilizumab单抗）获扩大批准的适应症，用于皮下注射治疗巨细胞动脉炎成年患者。这一新的适应症成为首例经FDA批准的特别针对这种类型血管炎的治疗方案
巨细胞动脉炎是一种血管炎，这是一大类因为血管炎症而导致的疾病。由于这种炎症反应，导致动脉变窄或变得不规则，妨碍足够的血液流动。在巨细胞动脉炎中，受影响的大多数血管位于头部，特别是颞动脉（temporal arteries ，位于头部的两侧），因此这种病症有时也被称为颞动脉炎。然而，像大动脉（aorta）等其他重要血管也可能会在巨细胞动脉炎中发炎。目前，标准治疗涉及高剂量的皮质类固醇。
作用机制
托珠单抗特异性结合可溶性和膜结合的IL-6受体（sIL-6R和mIL-6R）。托珠单抗已被证明可以抑制sIL-6R和mIL-6R介导的信号传导。IL-6是一种多效性促炎细胞因子，由多种细胞类型产生，包括T细胞、B细胞、单核细胞和成纤维细胞。IL-6参与多种生理过程，如T细胞活化、免疫球蛋白分泌诱导、肝急性期蛋白合成诱导和造血刺激。IL-6与炎症性疾病、骨质疏松症和肿瘤等疾病的发病机制有关。
适应症
类风湿性关节炎（RA）
RoActemra与甲氨蝶呤（MTX）联合用于
• 治疗以前未接受过甲氨蝶呤治疗的成年人的严重、活动性和进行性RA。
• 对先前使用一种或多种疾病调节性抗风湿药物（DMARDs）或肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂治疗反应不足或不耐受的成年患者进行中重度活动性RA的治疗。
在这些患者中，如果对甲氨蝶呤不耐受或继续使用甲氨蝶呤治疗不合适，可以将RoActemra作为单一疗法给予。
RoActemra已被证明可以降低X射线测量的关节损伤进展率，并在与甲氨蝶呤联合使用时改善身体功能。
系统性幼年特发性关节炎
RoActemra适用于治疗1岁及以上患者的活动性sJIA，这些患者对之前使用非甾体抗炎药（NSAIDs）和全身性皮质类固醇的治疗反应不足。RoActemra可以作为单一疗法（在对MTX不耐受或MTX治疗不合适的情况下）或与MTX联合使用。
多关节幼年特发性关节炎
RoActemra与MTX联合用于治疗2岁及以上患者的pJIA（类风湿因子阳性或阴性和扩展性寡关节炎），这些患者对之前的MTX治疗反应不足。如果对甲氨蝶呤不耐受或继续使用甲氨蝶呤治疗不合适，可以将RoActemra作为单一疗法给予。
巨细胞动脉炎
RoActemra适用于治疗成年患者的GCA。
用法与用量
托珠单抗皮下制剂使用一次性PFS+NSD（预充式注射器和针头安全装置）给药。治疗应由在RA、sJIA、pJIA和/或GCA的诊断和治疗方面经验丰富的医疗保健专业人员发起。第一次注射必须在合格的医疗保健专业人员的监督下进行。只有当医生确定这种药物是合适的，并且患者或家长/监护人同意在必要时进行医疗随访，并接受过正确注射技术的培训时，患者或家长或监护人才能自行注射这种药物。
从静脉注射托珠单抗过渡到皮下注射的患者应在合格的卫生保健专业人员的监督下，在下一次计划静脉注射时注射第一剂皮下注射。
所有接受RoActemra治疗的患者都必须获得患者卡。
应评估患者或家长/监护人是否适合在家皮下注射，如果患者或家长或监护人出现过敏反应症状，应指示他们在服用下一剂之前通知医疗保健专业人员。如果出现严重过敏反应的症状，患者应立即就医。
剂量
RA
建议的剂量为每周皮下注射162毫克。
关于将患者从托珠单抗静脉注射制剂转换为托珠单抗皮下固定剂量制剂的信息有限。应遵循每周一次的给药间隔。
从静脉注射到皮下注射的患者应在合格的医疗保健专业人员的监督下服用第一剂皮下注射，而不是下一剂预定的静脉注射。
GCA
建议的剂量为每周皮下注射162毫克，并逐渐减少糖皮质激素疗程。停用糖皮质激素后，可单独使用本药品。
托珠单抗单一疗法不应用于治疗急性复发。
基于GCA的慢性性质，超过52周的治疗应以疾病活动、医生判断和患者选择为指导。
RA和GCA患者
因实验室异常而进行的剂量调整。
•肝酶异常
实验室值 作用
>1至3×正常上限（ULN） 在适当的情况下，调整伴随的DMARD（RA）或免疫调
节剂（GCA）的剂量。
对于该范围内的持续增加，将托珠单抗的剂量频率
降低到每隔一周注射一次，或中断治疗，直到丙氨酸
氨基转移酶（ALT）或天冬氨酸氨基转移酶。
根据临床情况，每周或每隔一周注射一次。
>3至5×ULN 中断治疗剂量，直到<3×ULN，并按照上述建议进行>
1至3×ULN。
对于持续增加>3×ULN（经重复测试证实），停止治疗。
>5×尺骨 停止治疗。
•中性粒细胞绝对计数（ANC）低
对于之前未接受托珠单抗治疗的患者，不建议ANC低于2×109/L的患者开始治疗
实验室值（细胞×109/L） 作用
ANC>1 保持剂量。
ANC 0.5至1 中断托珠单抗给药。
当ANC增加>1×109/L时，每隔一周恢复一次治疗剂量
，并根据临床情况增加到每周注射一次。
ANC<0.5 停止治疗。
血小板减少
实验室值（细胞×103/μL） 作用
50至100 中断托珠单抗给药。
当血小板计数>100×103/μL时，每隔一周恢复一次治
疗给药，并根据临床情况增加到每周注射一次。
<50 停止治疗。
RA和GCA
漏服剂量
如果患者在计划剂量的7天内错过了每周皮下注射托珠单抗，应指示他/她在下一个计划日期服用错过的剂量。如果患者在计划剂量后7天内每隔一周皮下注射一次托珠单抗，应指示他/她立即服用错过的剂量，并在下一个计划日期服用下一剂。
特殊人群
老年人群
65岁以上的老年患者不需要调整剂量。
肾损害
轻度或中度肾功能损害患者不需要调整剂量。托珠单抗尚未在严重肾功能损害患者中进行研究。必须密切监测这些患者的肾功能。
肝功能不全
托珠单抗尚未在肝损伤患者中进行研究。因此，无法提出剂量建议。
儿科人群
托珠单抗皮下制剂对出生至1岁以下儿童的安全性和有效性尚未确定。没有可用数据。
剂量的变化只应基于患者体重随时间的持续变化。
托珠单抗可以单独使用或与MTX联合使用。
sJIA患者
1岁以上患者的推荐剂量为体重大于或等于30公斤的患者每周皮下注射162毫克，体重小于30公斤的病人每2周皮下注射162 mg。
皮下注射托珠单抗时，患者的最低体重必须为10公斤。
pJIA患者
2岁以上患者的推荐剂量为体重大于或等于30kg的患者每2周皮下注射162mg，体重小于30kg的病人每3周皮下注射162mg。
sJIA和pJIA患者
因实验室异常而进行的剂量调整
如果合适，应修改合并MTX和/或其他药品的剂量，或停止给药，中断托珠单抗给药，直至评估临床情况。由于存在许多可能影响sJIA或pJIA实验室值的合并症，因此应根据对个体患者的医学评估来决定是否因实验室异常而停止使用托珠单抗。
•肝酶异常
实验室值 作用
>1至3×ULN 如果合适，修改合并MTX的剂量。
对于该范围内的持续增加，中断托珠单抗，直到ALT/AST
恢复正常。
>3×ULN至5×ULN 如果合适，修改合并MTX的剂量。
中断托珠单抗给药，直至<3×ULN，并按照上述建议服用
>1至3×ULN。
>5×尺骨 停用托珠单抗。
因实验室异常而停止sJIA或pJIA治疗的决定必须基于对
个体患者的医学评估。
•中性粒细胞绝对计数（ANC）低
实验室值（单元格x 109/L） 作用
ANC>1 维持量
ANC 0.5至1 中断托珠单抗给药。
当ANC增加到>1×109/L时，恢复治疗。
ANC<0.5 停用托珠单抗。
因实验室异常而停止sJIA或pJIA治疗的决定必须基于对
个体患者的医学评估。
•血小板计数低
实验室值（细胞x 103/μL） 作用
50至100 如果合适，修改合并MTX的剂量。
中断托珠单抗给药。
当血小板计数>100×103/μL时，恢复治疗。
<50 停用托珠单抗。
因实验室异常而停止sJIA或pJIA治疗的决定必须基于对
个体患者的医学评估。
在sJIA或pJIA患者中，尚未对实验室异常导致的托珠单抗给药频率降低进行研究。
托珠单抗皮下制剂对患有sJIA或pJIA以外疾病的儿童的安全性和有效性尚未确定。
静脉注射制剂的现有数据表明，在开始使用托珠单抗治疗的12周内观察到临床改善。在此时间范围内没有改善的患者必须仔细重新考虑继续治疗。
漏服剂量
如果sJIA患者在计划剂量的7天内错过了每周皮下注射托珠单抗，应指示他/她在下一个计划日期服用错过的剂量。如果患者在计划剂量后7天内每2周皮下注射一次托珠单抗，应指示他/她立即服用错过的剂量，并在下一个计划日期服用下一剂。
如果pJIA患者在计划剂量的7天内错过了托珠单抗的皮下注射，他/她应该在记住后尽快服用错过的剂量，并在正常的计划时间服用下一剂。如果患者皮下注射托珠单抗的时间超过计划剂量的7天，或者不确定何时注射，请致电医生或药剂师。
给药方法
这种药品是皮下注射用的。
经过适当的注射技术培训后，如果医生认为合适，患者可以自行注射这种药物。预充注射器的总含量（0.9 mL）应作为皮下注射给药。建议的注射部位（腹部、大腿和上臂）应旋转，切勿注射到痣、疤痕或皮肤柔软、瘀伤、发红、坚硬或不完整的区域。
预充的注射器不应摇晃。
包装说明书中给出了在预充式注射器中给药RoActemra的全面说明。
禁忌症
对活性物质或列出的任何赋形剂过敏。
活动性严重感染。
保质期
3年
储存的特殊注意事项
存放在冰箱中（2°C–8°C）。不要冻结。一旦从冰箱中取出，预充注射器可以在30°C或以下储存长达2周。
将预充注射器放在外纸箱中，以防止光线和水分。
容器的性质和内容
使用预充式注射器（I型玻璃）中的0.9 mL溶液，并用固定针固定。注射器由刚性针头护罩（聚丙烯外壳的弹性体密封）和柱塞塞（涂有氟树脂的丁基橡胶）封闭。
包装尺寸为：
4个预充式注射器和包含12个（3包4个）预充式针筒的多包装。并非所有包装尺寸都可以销售。
上市许可持证商
Roche Products Limited
请参阅随附RoActemra的完整处方信息：
https://www.medicines.org.uk/emc/product/5357/smpc
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Actemra® Solution à diluer pour perfusion / Solution pour injection par voie sous-cutanée
Roche Pharma (Schweiz) AG
Composition
Principes actifs
Tocilizumabum (produit par génie génétique à l'aide de cellules ovariennes de hamster chinois CHO [Chinese Hamster Ovary]).
Excipients
Solution à diluer pour perfusion
Polysorbatum 80, saccharum, dinatrii phosphas dodecahydricus, natrii dihydrogenophosphas dihydricus, aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem pour 4 ml, 10 ml ou 20 ml correspondant à 1,76 mg, 4,43 mg ou 8,85 mg de sodium (natrium).
Solution pour injection par voie sous-cutanée
Polysorbatum 80, L-arginini hydrochloridum, L-methioninum, L-histidinum, L-histidini hydrochloridum monohydricum, aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem pour 0,9 ml.
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
Solution à diluer pour perfusion:
Un flacon de 4 ml contient 80 mg de tocilizumab (20 mg/ml).
Un flacon de 10 ml contient 200 mg de tocilizumab (20 mg/ml).
Un flacon de 20 ml contient 400 mg de tocilizumab (20 mg/ml).
Solution pour injection par voie sous-cutanée:
Une seringue prête à l'emploi de 0,9 ml contient 162 mg de tocilizumab (180 mg/ml).
Un stylo prérempli de 0,9 ml contient 162 mg de tocilizumab (180 mg/ml).
Indications/Possibilités d’emploi
Polyarthrite rhumatoïde (PR) [formes i.v. et s.c.]
Actemra est indiqué pour le traitement des patients adultes présentant une polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère qui n’ont pas suffisamment répondu ou ont présenté des effets indésirables lors du traitement par des médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (DMARD), dont le méthotrexate (MTX). Actemra peut être administré en monothérapie ou en association avec des csDMARD (conventional synthetic DMARD), dont le MTX. Un ralentissement de la progression des lésions structurelles et une amélioration de la capacité fonctionnelle physique ont été démontrés sous traitement combiné avec le méthotrexate.
Polyarthrite rhumatoïde (PR) [forme i.v.]
Chez les patients présentant une polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère qui n'ont auparavant pas été traités, un contrôle amélioré des symptômes et des signes de la polyarthrite rhumatoïde et un ralentissement de la progression des lésions structurelles ont été démontrés sous Actemra, aussi bien en association thérapeutique au méthotrexate qu'en monothérapie (voir sous «Propriétés/Effets»).
Artérite à cellules géantes (ACG) [forme s.c.]
Actemra est indiqué en association avec un traitement glucocorticoïde dégressif dans le traitement de l'artérite à cellules géantes (ACG) chez les patients adultes ne nécessitant pas plus de 60 mg de prednisone (ou d'un principe actif équivalent) par jour au moment de l'instauration du traitement par Actemra.
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (AJIp) [forme i.v. et s.c.]
Actemra est indiqué, en combinaison avec le méthotrexate, pour le traitement de l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire active chez des patients âgés de 2 ans et plus présentant une réponse inadéquate au méthotrexate. En cas d'intolérance au méthotrexate, Actemra peut être administré en monothérapie.
Arthrite juvénile idiopathique systémique (AJIs) [forme i.v. et s.c.]
Forme intraveineuse
Traitement des enfants dès 2 ans et des adolescents présentant une arthrite juvénile idiopathique systémique n'ayant pas suffisamment répondu à un précédent traitement par des antirhumatismaux non stéroïdiens et par des stéroïdes. Dans les études cliniques, Actemra a été administré en association avec des corticostéroïdes et des DMARD, méthotrexate inclus. Les expériences relatives à l'utilité d'une monothérapie par Actemra sans corticostéroïdes sont limitées.
Forme sous-cutanée
Traitement des enfants dès 1 an et des adolescents présentant une arthrite juvénile idiopathique systémique n'ayant pas suffisamment répondu à un précédent traitement par des antirhumatismaux non stéroïdiens et par des stéroïdes. Dans les études cliniques, Actemra a été administré en association avec des corticostéroïdes et des DMARD, méthotrexate inclus. Les expériences relatives à l'utilité d'une monothérapie par Actemra sans corticostéroïdes sont limitées.
Syndrome de relargage de cytokines (SRC) [uniquement forme i.v.]
Actemra est indiqué pour le traitement du syndrome de relargage de cytokines (SRC) sévère ou menaçant le pronostic vital induit par les traitements par lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique (CAR-T) chez l'adulte et chez l'enfant âgé de 2 ans et plus.
Posologie/Mode d’emploi
Remarques générales
Il est recommandé d'instaurer et de surveiller le traitement par Actemra sous le contrôle d'un médecin expérimenté dans le traitement des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, d'arthrite juvénile idiopathique systémique, d'artérite à cellules géantes ou de syndrome de relargage de cytokines (voir «Mises en garde et précautions»).
Forme intraveineuse (i.v.)
La forme i.v. d'Actemra n'est pas destinée à être administrée par voie sous-cutanée.
Actemra doit être dilué par du personnel médical qualifié, sous conditions d'asepsie stricte, dans une solution stérile de chlorure de sodium 0,9% (w/v) (voir «Remarques particulières», «Remarques concernant la manipulation»).
La durée recommandée de la perfusion i.v. est d'une heure.
Forme sous-cutanée (s.c.)
La forme s.c. d'Actemra n'est pas destinée à être administrée par voie intraveineuse.
La forme s.c. d'Actemra est administrée à l'aide d'une seringue prête à l'emploi à usage unique comportant un dispositif de sécurité de l'aiguille ou à l'aide d'un stylo prérempli. Le stylo prérempli ne doit pas être utilisé pour le traitement des enfants de moins de 12 ans, car il y a un risque potentiel d'injection intramusculaire chez ces patients, en raison de la couche de tissu sous-cutané plus mince. La première injection doit être faite sous la supervision de personnel médical spécialement formé à cet effet. On remettra aux patients la carte qui leur est destinée.
Les patients ne peuvent s'injecter eux-mêmes Actemra que si le médecin le juge opportun et si le patient accepte le suivi médical nécessaire et a été dûment formé à la technique d'injection correcte.
Il convient de changer de site à chaque nouvelle injection (sites recommandés: abdomen, cuisses et bras) et d'éviter toute injection au niveau des nævi, des cicatrices ou des zones cutanées sensibles, traumatisées, hyperémiées, indurées ou non-intactes. Les patients traités par le tocilizumab qui passent d'une administration i.v. à une administration s.c. doivent s'injecter la première dose s.c. au moment prévu de la dose i.v. suivante, sous la surveillance d'un professionnel de la santé formé à cet effet.
Pour l'administration s.c. à domicile, il convient d'évaluer l'aptitude du patient, des parents ou de l'aidant. Les patients, les parents ou les aidants doivent être avertis de la nécessité d'informer un professionnel de la santé avant d'administrer la dose suivante, s'ils présentent ou remarquent chez le patient des symptômes d'une réaction allergique. Les patients doivent consulter immédiatement un médecin s'ils développent des symptômes de réactions allergiques graves (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il est recommandé de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Adultes (polyarthrite rhumatoïde) [formes i.v. et s.c.]
Chez les adultes atteints de PR, Actemra peut être administré sous forme de perfusion i.v. ou d'injection s.c.
Posologie intraveineuse
La dose d'Actemra recommandée est de 8 mg/kg de poids corporel et est administrée une fois toutes les quatre semaines en perfusion intraveineuse d'une heure.
Les patients d'un poids supérieur à 100 kilogrammes (kg) ne doivent pas recevoir plus de 800 mg par dose isolée.
Posologie sous-cutanée
La dose d'Actemra recommandée chez l'adulte est de 162 mg une fois par semaine en injection sous-cutanée. Chez les patients dont le poids corporel est <60 kg et qui reçoivent du méthotrexate en co-médication, la dose initiale est de 162 mg toutes les 2 semaines (voir à ce propos aussi l'étude SC-II au chapitre «Propriétés/Effets»). En cas de réponse insuffisante, la dose peut être portée à 162 mg une fois par semaine.
Chez les patients répondant cliniquement à une dose hebdomadaire de 162 mg d'Actemra combinée avec le méthotrexate, on peut envisager une réduction des doses à 162 mg toutes les 2 semaines après 12 semaines de traitement. Une réduction des doses chez les patients sous doses hebdomadaires en monothérapie n'est pas recommandée.
Chez les patients présentant une réponse insuffisante sous une dose hebdomadaire de 162 mg par voie sous-cutanée et un poids corporel >100 kg, on prendra en considération le passage à la forme intraveineuse d'Actemra à raison de 800 mg toutes les 4 semaines.
Artérite à cellules géantes (ACG) [uniquement forme s.c.]
Avant de débuter le traitement par Actemra, tous les patients doivent avoir préalablement commencé un traitement stéroïdien et la dose doit avoir été réduite en dessous de 60 mg d'équivalent prednisone. Un traitement «de novo» par Actemra, débuté en même temps qu'un traitement stéroïdien, n'a pas été évalué. Il faut également prendre en compte le fait qu'aucun effet d'Actemra sur les manifestations oculaires d'une ACG n'a été démontré à ce jour et que les patients présentant des manifestations oculaires doivent être traités par des stéroïdes selon l'avis du médecin et les directives en vigueur.
Patients présentant une ACG débutante
Posologie chez les patients présentant une première manifestation de l'ACG:
162 mg par voie s.c. toutes les 2 semaines, en association avec un cycle de glucocorticoïdes à dose dégressive. Une dose de 162 mg 1x par semaine peut être envisagée en fonction du tableau clinique.
Patients présentant une ACG récidivante
Posologie chez les patients présentant une ACG récidivante:
162 mg par voie s.c. 1x par semaine, en association avec un cycle de glucocorticoïdes à dose dégressive.
Poursuite du traitement chez tous les patients
Après la fin du cycle de glucocorticoïdes, Actemra peut être poursuivi en monothérapie. Un traitement au-delà de 52 semaines peut être envisagé en fonction du tableau clinique.
L'arrêt du traitement par le tocilizumab peut être envisagé chez les patients en rémission durable.
Chez les patients développant une récidive de l'ACG au cours du traitement par Actemra, le médecin traitant devrait envisager de recommencer le traitement glucocorticoïde associé (si celui-ci a déjà été arrêté) et/ou d'en augmenter la dose, selon l'appréciation du médecin/les directives thérapeutiques.
Enfant et adolescents: 2 à 18 ans (arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (AJIp)) [forme i.v. et s.c.]
Chez les patients atteints d'AJIp, Actemra est administré sous forme de perfusions i.v. ou en injection s.c. La dose ne doit être modifiée qu'en cas de variation correspondante du poids corporel du patient au cours du temps. Le tocilizumab peut être administré seul ou en association avec du méthotrexate.
Posologie intraveineuse
La dose recommandée est de 8 mg/kg de poids corporel, administrée toutes les quatre semaines (perfusion intraveineuse pendant 1 heure).
Chez les patients de moins de 30 kg qui n'ont pas répondu, après 8 semaines, à la dose standard recommandée de 8 mg/kg, la dose peut être augmentée à 10 mg/kg.
Il n'existe que des données limitées concernant les enfants de moins de 5 ans.
Posologie sous-cutanée (voir «la mise en garde concernant l'utilisation sous-cutanée d'Actemra chez les enfants atteints d'AJIp»)
La dose recommandée est de 162 mg:
une fois toutes les trois semaines chez les patients dont le poids corporel est <30 kg.
une fois toutes les deux semaines chez les patients dont le poids corporel est ≥30 kg.
La seringue prête à l'emploi avec dispositif de sécurité de l'aiguille peut être utilisée pour le traitement des patients pédiatriques de tout âge approuvé. Le stylo prérempli ne doit pas être utilisé pour traiter des patients pédiatriques de moins de 12 ans.
Enfants et adolescents: de 2 à 18 ans [forme i.v.] et de 1 à 18 ans [forme s.c.] (arthrite juvénile idiopathique systémique (AJIs))
Chez les patients atteints d'AJIs, Actemra est administré sous forme de perfusions i.v. ou en injection s.c. Une modification de la dose ne doit reposer que sur une variation constante du poids corporel du patient au cours du temps. Le tocilizumab peut être administré seul ou en association avec du MTX.
Schéma posologique intraveineux
La dose recommandée de tocilizumab i.v. chez les patients atteints d'AJIs est de:
12 mg/kg chez les patients de moins de 30 kg de poids corporel
8 mg/kg pour les patients ≥30 kg de poids corporel
une fois toutes les deux semaines (perfusion intraveineuse pendant une heure).
Schéma posologique sous-cutané
La dose recommandée de tocilizumab s.c. chez les patients atteints d'AJIs est de:
162 mg une fois toutes les deux semaines chez les patients dont le poids est inférieur à 30 kg et au minimum de 10 kg
162 mg une fois toutes les semaines chez les patients dont le poids est ≥30 kg.
La seringue prête à l'emploi avec dispositif de sécurité de l'aiguille peut être utilisée pour le traitement des patients pédiatriques de tout âge. Le stylo prérempli ne doit pas être utilisé pour traiter des patients pédiatriques de moins de 12 ans.
Syndrome de relargage de cytokines (SRC) (patients adultes et patients pédiatriques) [uniquement forme i.v.]
La dose recommandée pour le traitement d'un SRC par perfusion intraveineuse sur 60 minutes est de 8 mg/kg chez les patients d'un poids de 30 kg ou plus et de 12 mg/kg chez ceux pesant moins de 30 kg. Actemra peut être administré seul ou associé à des corticostéroïdes. Si aucune amélioration clinique des signes et des symptômes du SRC n'apparait après la première administration, il peut être administré jusqu'à 3 doses supplémentaires d'Actemra. Un intervalle d'au moins 8 heures doit être respecté entre chaque dose. Il n'est pas recommandé d'utiliser des doses supérieures à 800 mg par perfusion chez les patients atteints d'un SRC. Les patients atteints d'un SRC de formes sévères ou menaçant le pronostic vital, présentent fréquemment des cytopénies ou une élévation des ALAT ou ASAT en rapport avec le cancer sous-jacent, avant même la déplétion lymphocytaire induite par la chimiothérapie ou le SRC.
Instructions spéciales pour la posologie
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Actemra n'a pas été étudié chez les patients avec insuffisance hépatique.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Actemra n'a pas été évalué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
Patients âgés (≥65 ans)
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité d'Actemra n'ont pas été étudiées chez les patients de moins de 2 ans atteints d'AJIp. La sécurité et l'efficacité d'Actemra i.v. n'ont pas été étudiées chez les patients de moins de 2 ans atteints d'AJIs et celles d'Actemra s.c. n'ont pas non plus été étudiées chez les patients de moins de 1 an atteints d'AJIs. Actemra n'a pas été étudié chez les enfants et chez les adolescents souffrant d'autres affections articulaires que l'AJIp ou l'AJIs.
Patients avec transaminases augmentées
Des modifications des résultats des examens biologiques nécessitant un ajustement posologique sont fréquemment observées sous Actemra:
Chez les patients dont les transaminases sont augmentées (ALAT ou ASAT supérieures à 1,5× ULN), le traitement par Actemra ne doit être instauré qu'avec la plus grande prudence. Actemra ne doit pas être administré aux patients présentant des taux d'ALAT ou d'ASAT >5× ULN.
En cas de PR, d'ACG, d'AJIp et d'AJIs les taux d'ALAT et d'ASAT doivent être contrôlés toutes les 4 à 8 semaines pendant les 6 premiers mois de traitement, puis toutes les 12 semaines.
En cas d'augmentation des taux d'ALAT ou d'ASAT >1 à 3× ULN, il est recommandé de procéder à un ajustement de la dose des DMARD, tels que MTX, léflunomide ou sulfasalazine, administrés en même temps qu'Actemra.
Patients traités par Actemra par voie intraveineuse:
En cas d'augmentation supérieure à 1 à 3× ULN, persistante malgré ces mesures, un ajustement de la dose d'Actemra doit être entrepris afin d'obtenir la normalisation des taux d'ALAT/ASAT (réduction de la dose d'Actemra à 4 mg/kg ou interruption du traitement jusqu'à normalisation des taux d'ALAT/ASAT, puis reprise du traitement à raison de 4 mg/kg ou 8 mg/kg, si cela est possible du point de vue clinique).
Patients traités par Actemra par voie sous-cutanée:
En cas de taux durablement augmenté à ce niveau, il convient de réduire le rythme des injections à une fois toutes les deux semaines ou d'interrompre le traitement par le tocilizumab jusqu'à normalisation des taux d'ALAT/ASAT. La reprise du traitement peut avoir lieu à raison d'une injection par semaine ou toutes les deux semaines si cela est possible du point de vue clinique.
En cas de taux d'ALAT/ASAT >3 à 5× ULN confirmés lors de plusieurs dosages, le traitement par Actemra doit être interrompu. Dès que les transaminases du patient ont à nouveau atteint des taux <3× ULN, la reprise du traitement peut avoir lieu à raison d'une injection par semaine ou toutes les deux semaines si cela est possible du point de vue clinique.
Patients avec neutrophiles ou thrombocytes abaissés
PR/ACG
Le traitement est déconseillé chez les patients présentant un nombre absolu de neutrophiles <0,5× 109/l ou un nombre de thrombocytes <50× 109/l ou il convient d'interrompre le traitement par Actemra.
La numération des neutrophiles et des thrombocytes doit être contrôlée 4 à 8 semaines après le début du traitement, puis aussi souvent que le médecin traitant le juge utile.
Neutrophiles
Lorsque le nombre de neutrophiles devient inférieur à 1× 109/l, mais reste supérieur à 0,5× 109/l, le traitement doit être interrompu.
Ajustement de la dose d'Actemra i.v.:
Dès que le nombre de neutrophiles redevient supérieur à 1× 109/l, le traitement par Actemra peut être repris à la dose réduite de 4 mg/kg de poids corporel. Le retour à la dose de 8 mg/kg de poids corporel est recommandé si cela est possible du point de vue clinique.
Ajustement de la dose d'Actemra s.c.:
Lorsque le nombre de neutrophiles devient inférieur à 1× 109/l, mais reste supérieur à 0,5× 109/l, le traitement doit être interrompu. Dès que le nombre de neutrophiles redevient supérieur à 1× 109/l, le traitement peut être repris au rythme d'une injection toutes les deux semaines, avec augmentation à une injection par semaine si cela est possible du point de vue clinique.
Thrombocytes
Lorsque le nombre de thrombocytes devient inférieur à 100× 109/l, mais reste supérieur à 50× 109/l, le traitement doit être interrompu.
Ajustement de la dose d'Actemra i.v.:
Dès que le nombre de thrombocytes redevient supérieur à 100× 109/l, le traitement par Actemra peut être repris à la dose réduite de 4 mg/kg de poids corporel. Le retour à la dose de 8 mg/kg de poids corporel est recommandé si cela est possible du point de vue clinique.
Ajustement de la dose d'Actemra s.c.:
Dès que le nombre de thrombocytes redevient supérieur à 100× 109/l, le traitement peut être repris au rythme d'une injection toutes les deux semaines, avec augmentation à une injection par semaine si cela est possible du point de vue clinique.
AJIp/AJIs
Le traitement est déconseillé chez les patients présentant un nombre absolu de neutrophiles <0,5× 109/l ou un nombre de thrombocytes <50× 109/l ou il convient d'interrompre le traitement par Actemra. La décision d'interrompre le traitement par Actemra chez les patients atteints d'AJIp/AJIs en raison d'anomalies dans les analyses de laboratoire doit être prise sur la base de l'examen médical réalisé chez chaque patient.
Chez les patients atteints d'AJIp ou d'AJIs, les granulocytes neutrophiles doivent être contrôlés au moment de la deuxième administration, puis selon l'appréciation du médecin traitant.
Neutrophiles
Ajustement des doses d'Actemra i.v. et s.c.
Lorsque le nombre de neutrophiles devient inférieur à 1× 109/l, mais reste supérieur à 0,5× 109/l, le traitement doit être interrompu. Dès que le nombre de neutrophiles redevient supérieur à 1× 109/l, le traitement par Actemra peut être repris.
Thrombocytes
Lorsque le nombre de thrombocytes devient inférieur à 100× 109/l, mais reste supérieur à 50× 109/l, le traitement doit être interrompu.
La dose de MTX administrée simultanément doit également être ajustée.
Ajustement des doses d'Actemra i.v. et s.c.
Dès que le nombre de thrombocytes redevient supérieur à 100× 109/l, le traitement par Actemra peut être repris.
Données précliniques
Pharmacologie de sécurité
Fondées sur des études pharmacologiques conventionnelles de sécurité, de toxicité par administration répétée et de génotoxicité, les données précliniques n'ont pas mis en évidence de danger particulier pour l'homme.
Carcinogénicité/Toxicité sur la reproduction
Il n'a pas été mené d'études sur la carcinogénicité et la fertilité avec le tocilizumab, car il n'existe pas de modèle utilisable pour des anticorps ne réagissant pas aux récepteurs de l'IL-6 de rongeurs.
Les données précliniques disponibles montrent que l'IL-6 intervient dans la progression et la résistance à l'apoptose de différents types de tumeurs, suggérant ainsi qu'en cas de traitement par le tocilizumab, le risque d'une initiation tumorale et/ou de croissance tumorale ne peut être formellement exclu. Lors d'une étude de toxicité de 6 mois sur des singes Rhésus ainsi que sur des souris knock-out pour l'IL-6, aucune lésion proliférative n'a été mise en évidence.
Les données précliniques disponibles suggèrent que le traitement par le tocilizumab n'a pas d'influence sur la fertilité. Lors d'une étude de toxicité sur des singes Rhésus, aucun effet sur l'activité endocrine ou sur les organes du système reproducteur n'a été observé. Chez des souris n'exprimant pas l'IL-6, la fonction reproductrice n'a pas été affectée.
L'administration de tocilizumab à des guenons Rhésus au stade précoce de la grossesse n'a entraîné aucune conséquence délétère directe ou indirecte sur la grossesse ou sur le développement embryonnaire ou fœtal. Toutefois, à des concentrations systémiques élevées (plus de 100 fois plus élevées que les concentrations utilisées chez l'être humain) obtenues lors de l'administration cumulative de 50 mg/kg de poids corporel, une légère augmentation, par rapport au placebo ou aux doses moins élevées, des cas d'avortements/de mort de l'embryon ou du fœtus a été constatée. Bien que l'IL-6 ne joue pas un rôle important dans la croissance fœtale ou dans le contrôle immunologique de l'interface entre la mère et le fœtus, une interaction avec le tocilizumab ne peut pas être exclue.
Chez les souris en période de lactation, l'excrétion d'un anticorps succédané du tocilizumab d'origine murine dans le lait maternel a été constatée après son administration unique par voie intraveineuse.
Le traitement de souris juvéniles par un analogue murin n'a entraîné aucune toxicité, en particulier pas d'altération de la croissance du squelette, des fonctions immunitaires et de la maturation sexuelle. Le profil de sécurité non-clinique du tocilizumab chez des singes Cynomolgus ne suggère pas de différence entre les voies d'administration s.c. et i.v.
Autres données (toxicité locale, phototoxicité, immunotoxicité)
Il n'a pas été entrepris d'essais précliniques portant sur la combinaison tocilizumab/méthotrexate.
Remarques particulières
Incompatibilités
Forme intraveineuse:
A l'exception de la solution stérile de chlorure de sodium 0,9% mentionnée dans la rubrique «Remarques concernant la manipulation», Actemra ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments. Aucune incompatibilité entre Actemra et les poches ou systèmes pour perfusion en chlorure de polyvinyle, en polyéthylène ou en polypropylène n'a été mise en évidence.
Forme sous-cutanée:
Actemra ne doit pas être mélangé avec d'autres substances médicamenteuses.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Stabilité après ouverture
Forme intraveineuse
Pour la solution pour perfusion préparée: la solution pour perfusion à base de tocilizumab préparée est physiquement et chimiquement stable dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% (w/v). Elle peut être conservée pendant 24 heures à 30 °C et jusqu'à 2 semaines au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C.
La solution pour perfusion diluée ne contenant pas d'agents conservateurs, celle-ci devrait, en raison de considérations microbiologiques, être utilisée immédiatement après avoir été préparée. Si celle-ci ne peut pas être directement administrée, les délais de conservation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur; le délai de conservation ne devrait normalement pas dépasser 24 heures à 2-8 °C, sauf si la dilution a eu lieu sous conditions d'asepsie contrôlées et validées.
Forme sous-cutanée
La seringue prête à l'emploi et le stylo prérempli doivent être retirés du réfrigérateur avant l'emploi, sortis de leur emballage et entreposés à température ambiante (15-25 °C) durant au moins 25 à 30 minutes pour la seringue prête à l'emploi et au moins 45 minutes pour le stylo prérempli. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Une fois retiré(e) du réfrigérateur, la seringue prête à l'emploi ou le stylo prérempli peut être conservé(e) jusqu'à 2 semaines à une température ne dépassant pas 30 °C.
Remarques particulières concernant le stockage
Actemra, solution à diluer pour perfusion
Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
Ne pas congeler.
Conserver le flacon dans le carton d'origine, à l'abri de la lumière.
Actemra, solution pour injection sous-cutanée
Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Ne pas congeler. Conserver le récipient dans son carton pour protéger le contenu de la lumière et de l'humidité.
Remarques concernant la manipulation
Forme intraveineuse
Actemra est livré en flacons apyrogènes, sans agents conservateurs, pour usage unique. Utiliser une aiguille et une seringue stériles pour préparer Actemra.
Prélevez sous conditions d'asepsie, dans un ou plusieurs flacons non entamés et à l'aide d'une aiguille et d'une seringue stériles, le volume d'Actemra nécessaire (une dose de 8 mg/kg de poids corporel correspond à 0,4 ml/kg de poids corporel, de 10 mg/kg à 0,5 ml/kg, de 12 mg/kg à 0,6 ml/kg). Le reste de médicament dans le flacon doit être jeté.
Avec une autre aiguille et une autre seringue stériles, prélevez le même volume d'une solution isotonique de chlorure de sodium (solution stérile et apyrogène de chlorure de sodium 0,9% (w/v)) que le volume d'Actemra nécessaire à partir d'une poche pour perfusion de 100 ml (pour les patients ≥30 kg) ou d'une poche pour perfusion de 50 ml (pour les patients avec AJIp ou AJIs <30 kg).
Toujours sous conditions d'asepsie, introduisez le volume d'Actemra prélevé auparavant dans les poches pour perfusion de 100 ml ou 50 ml mentionnées ci-dessus. La préparation ainsi obtenue contient désormais la quantité de tocilizumab nécessaire dans un volume total de 100 ml ou de 50 ml de solution de chlorure de sodium 0,9%.
Afin de bien mélanger la solution, retournez avec précaution la poche pour perfusion pour éviter la formation de mousse.
Les médicaments destinés à l'administration par voie parentérale devraient faire l'objet d'un contrôle visuel à la recherche de particules ou de modifications de la coloration.
Seules des solutions claires ou opalescentes, incolores ou jaune clair et sans particules en suspension peuvent être utilisées pour les perfusions.
Les restes de médicament non utilisés (concentré ou solution diluée pour perfusion) doivent être jetés et éliminés conformément aux prescriptions en vigueur.
Élimination des médicaments non utilisées ou périmés
La libération de préparations pharmaceutiques dans l'environnement doit être réduite à un minimum. Les médicaments ne doivent pas être éliminés avec les eaux usagées et leur élimination avec les ordures ménagères doit être évitée. Au terme du traitement ou après la date de péremption, les médicaments non utilisés doivent être restitués dans leur emballage d'origine à l'endroit où ils ont été remis (chez le médecin ou en pharmacie) pour être éliminés de façon appropriée.
Forme sous-cutanée
La notice d'emballage (information destinée aux patients) contient un mode d'emploi détaillé pour la seringue prête à l'emploi et pour le stylo prérempli.
Ne pas utiliser si la solution a un aspect trouble, si elle contient des particules, si elle présente une dyscoloration (par ex. si elle n'est pas incolore ou jaunâtre) ou si une partie quelconque de la seringue prête à l'emploi, du dispositif de sécurité de l'aiguille ou du stylo prérempli semble abîmée.
Seringue prête à l'emploi:
Une fois que le capuchon protecteur a été retiré de l'aiguille, l'injection doit être effectuée immédiatement (dans les 5 minutes au maximum).
Stylo prérempli:
Le stylo prérempli ne doit pas être secoué. L'injection doit être débutée dans les 3 minutes suivant le retrait du capuchon de protection.
Si l'indicateur violet ne se déplace pas après avoir appuyé sur le bouton d'activation, le stylo prérempli doit être éliminé. Il ne faut pas essayer de réutiliser le stylo prérempli.
Élimination du matériel
Il convient de rendre attentifs les patients au fait qu'ils doivent impérativement se conformer aux points suivants concernant l'utilisation et l'élimination de la seringue prête à l'emploi et du dispositif de sécurité de l'aiguille ainsi que du stylo prérempli:
Les seringues prêtes à l'emploi et les stylos préremplis ne doivent pas être réutilisés.
Toutes les seringues prêtes à l'emploi et tous les stylos préremplis usagé(e)s doivent être jeté(e)s dans un container spécial (conteneur de sécurité à voie unique et imperçable).
Conserver le conteneur pour aiguille hors de la portée des enfants.
Les conteneurs pour aiguilles usagées ne doivent pas être jetés avec les ordures ménagères; ils doivent être éliminés conformément aux indications du médecin ou du pharmacien.
Pour une utilisation à domicile, les patients devront se procurer un conteneur de sécurité imperçable destiné à l'élimination des seringues prêtes à l'emploi et des stylos préremplis usagés.
Numéro d’autorisation
58868, 63166, 66931 (Swissmedic).
Titulaire de l’autorisation
Roche Pharma (Suisse) SA, Bâle.
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