部分中文鲁索利替尼处方资料（仅供参考）
商品名：Jakavi Comprimidos
英文名：ruxolitinib
中文名：鲁索利替尼薄膜片
生产商；诺华制药
药品简介
近日，新药Jakavi（ruxolitinib，鲁索替尼）在欧盟获批，治疗急性移植物抗宿主病（graft-versus-host disease，GVHD）的突破性药物资格（BTD）。
移植物抗宿主病（GVHD）是由于移植物的抗宿主反应而引起的一种免疫性疾病，是异基因造血干细胞移植的主要并发症和造成死亡的主要原因。GVHD患者最常见的受累器官为皮肤、胃肠道和肝脏。目前，尚无获批治疗GVHD的药物。
作用机制
Ruxolitinib是Janus相关激酶（JAKs）JAK1和JAK2的选择性抑制剂（JAK1和JAK2酶的IC50值分别为3.3 nM和2.8 nM）。它们介导许多细胞因子和生长因子的信号传导，这些细胞因子和增长因子对造血和免疫功能很重要。
MF和PV是已知与失调的JAK1和JAK2信号传导相关的骨髓增殖性肿瘤。失调的基础被认为包括激活JAK-STAT途径的高水平循环细胞因子、功能获得突变（如JAK2V617F）和负调控机制的沉默。MF患者表现出JAK信号失调，而与JAK2V617F突变状态无关。在>95%的PV患者中发现JAK2（V617F或外显子12）的激活突变。
Ruxolitinib抑制血液系统恶性肿瘤的细胞因子依赖性细胞模型的JAK-STAT信号传导和细胞增殖，以及通过表达JAK2V617F突变蛋白而使细胞因子独立的Ba/F3细胞，IC50在80-320 nM范围内。
JAK-STAT信号通路在调节GvHD发病机制中重要的几种免疫细胞类型的发育、增殖和激活中发挥作用。
适应症
骨髓纤维化（MF）
Jakavi适用于治疗患有原发性骨髓纤维化（也称为慢性特发性骨髓纤维变性）、真性红细胞增多症后骨髓纤维化或原发性血小板增多症后脊髓纤维化的成年患者的疾病相关脾肿大或症状。
真性红细胞增多症（PV）
Jakavi适用于治疗对羟基脲有耐药性或不耐受性的真性红细胞增多症成年患者。
移植物抗宿主病（GvHD）
Jakavi适用于治疗对皮质类固醇反应不足的12岁及以上急性移植物抗宿主病患者。
用法与用量
Jakavi治疗只能由具有抗癌药物管理经验的医生开始。
在开始使用Jakavi治疗之前，必须进行完整的血细胞计数，包括白细胞计数差异。应每2-4周监测一次全血细胞计数，包括白细胞计数差异，直到Jakavi剂量稳定，然后根据临床指示进行监测。
剂量
Jakavi治疗骨髓纤维化（MF）的推荐起始剂量基于血小板计数：
表1骨髓纤维化的起始剂量
血小板计数             起始剂量
大于200000/mm3         20毫克口服，每日两次
100000至200000/mm3     15毫克口服，每日两次
75000至小于100000/mm3  10毫克口服，每日两次
50000至小于75000/mm3   5毫克口服，每日两次
Jakavi治疗真性红细胞增多症（PV）和急性和慢性移植物抗宿主病（GvHD）的推荐起始剂量为10 mg，每日两次口服。
剂量修改
剂量可根据疗效和安全性进行滴定。
骨髓纤维化和真性红细胞增多症
如果疗效不足且血细胞计数充足，则剂量最多可增加5 mg，每日两次，最多可增加25 mg，每日二次。
起始剂量不应在治疗的前四周内增加，此后不应超过两周间隔一次。
血小板计数低于50000/mm3或中性粒细胞绝对计数低于500/mm3应停止治疗。在PV中，当血红蛋白低于8g/dl时，也应中断治疗。在血细胞计数恢复到这些水平以上后，可以重新开始给药，每天两次，每次5mg，并在仔细监测全血细胞计数（包括白细胞计数差异）的基础上逐渐增加。
如表2所示，如果治疗期间血小板计数下降，则应考虑减少剂量，以避免血小板减少症的剂量中断。
表2血小板减少症的给药建议[见原处方资料]
在PV中，如果血红蛋白降至12 g/dl以下，也应考虑减少剂量，如果血红蛋白低于10g/dl，则建议减少剂量。
移植物抗宿主病
GvHD伴血小板减少症、中性粒细胞减少症或总胆红素升高的患者，在接受包括生长因子、抗感染疗法和输血在内的标准支持性治疗后，可能需要减少剂量并暂时中断治疗。建议采取一个剂量水平降低步骤（每天两次10mg至每天两次5mg或每天两次5mg至每天一次5mg）。对于无法耐受每天一次5毫克剂量的Jakavi的患者，应中断治疗。表3提供了详细的剂量建议。
表3血小板减少、中性粒细胞减少或总胆红素升高的GvHD患者的给药建议[见原处方资料]
伴随强效CYP3A4抑制剂或氟康唑的剂量调整
当鲁索利替尼在MF和PV患者中与强效CYP3A4抑制剂一起给药，或在MF、PV或GvHD患者中与CYP2C9和CYP3A4酶的双重抑制剂（如氟康唑）一起给药时，鲁索利替尼的单位剂量应减少约50%，每日两次。应避免同时使用鲁索利替尼和氟康唑，每日剂量大于200mg。
在使用强效CYP3A4抑制剂或CYP2C9和CYP3A4酶的双重抑制剂时，建议更频繁地监测（例如，每周两次）血液学参数以及鲁索利替尼相关药物不良反应的临床体征和症状。
特殊人群
肾功能损害
轻度或中度肾功能损害的患者无需进行特定的剂量调整。
在患有严重肾功能损害（肌酐清除率低于30ml/min）的患者中，MF患者基于血小板计数的推荐起始剂量应减少约50%，每天给药两次。患有严重肾损伤的PV和GvHD患者的推荐起始剂量为5 mg，每天两次。在鲁索利替尼治疗期间，应仔细监测患者的安全性和有效性。
用于确定终末期肾病（ESRD）患者进行血液透析的最佳给药方案的数据有限。基于该人群中可用数据的药代动力学/药效学模拟表明，患有ESRD的MF患者在血液透析中的起始剂量是15-20mg的单剂量或间隔12小时给药的两剂10mg，在透析后给药，仅在血液透析当天给药。对于血小板计数在100000/mm3至200000/mm3之间的MF患者，建议单次剂量为15mg。对于血小板计数>200000/mm3的MF患者，建议单次给药20mg或两次给药10mg，间隔12小时。后续剂量（单次给药或间隔12小时给药两次10mg）应仅在每次透析后的血液透析日给药。
ESRD PV患者在血液透析中的推荐起始剂量是单次10mg或两次5mg，间隔12小时给药，在透析后给药，仅在血液透析当天给药。这些剂量建议是基于模拟的，ESRD的任何剂量修改都应仔细监测个体患者的安全性和有效性。对于正在接受腹膜透析或连续静脉-静脉血液过滤的患者，没有可用的给药数据。
没有关于GvHD ESRD患者的数据。
肝损伤
在患有任何肝损伤的MF患者中，基于血小板计数的推荐起始剂量应减少约50%，每天给药两次。后续剂量应在仔细监测安全性和有效性的基础上进行调整。PV患者的推荐起始剂量为5mg，每日两次。在接受鲁索利替尼治疗期间被诊断为肝损伤的患者应进行完整的血液计数，包括白细胞计数差异，在鲁索利替尼治疗开始后的前6周内至少每一至两周进行一次监测，并在其肝功能和血液计数稳定后进行临床指示。Ruxolitinib的剂量可以进行滴定，以降低细胞减少的风险。
对于与GvHD无关的轻度、中度或重度肝损伤患者，鲁索利替尼的起始剂量应减少50%（见第5.2节）。
对于GvHD肝脏受累且总胆红素增加至>3倍ULN的患者，应更频繁地监测血细胞计数的毒性，并可考虑将剂量减少一个剂量水平。
老年患者（≥65岁）
不建议对老年患者进行额外的剂量调整。
儿科人群
Jakavi在患有MF和PV的18岁以下儿童和青少年中的安全性和有效性尚未确定。没有可用的数据。
12岁及以上GvHD患儿的Jakavi剂量与成人相同。Jakavi在12岁以下患者中的安全性和有效性尚未确定。
治疗中止
只要收益风险保持为正，MF和PV的治疗就可以继续。然而，如果自开始治疗以来脾脏大小没有减少或症状没有改善，则应在6个月后停止治疗。
建议，对于已经证明有一定程度临床改善的患者，如果他们的脾脏长度与基线尺寸相比增加了40%（大致相当于脾脏体积增加了25%），并且与疾病相关的症状不再有明显改善，则停止鲁索利替尼治疗。
在GvHD中，有反应和停用皮质类固醇后的患者可考虑逐渐减少Jakavi。建议每两个月减少50%的Jakavi剂量。如果在Jakavi消退期间或之后GvHD的体征或症状再次出现，应考虑重新升级治疗。
给药方法
Jakavi应口服，无论是否进食。
如果错过了一个剂量，患者不应服用额外的剂量，而应服用下一个常规处方剂量。
禁忌症
对活性物质或列出的任何赋形剂过敏。
妊娠和哺乳期。
保质期
3年
储存的特殊注意事项
不要储存在30°C以上。
容器的性质和内容
含有14或56片片剂的PVC/PCTFE/铝泡罩包装或含有168片片剂的多包装（3包56片）。
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Jakavi 10mg, comprimé, boîte de 56
Jakavi est un médicament sous forme de comprimé(56)à base de Ruxolitinib (10 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 03/10/2014 par NOVARTIS PHARMA au prix de 4121,45€.
Posologie et mode d'administration
Le traitement par Jakavi ne doit être instauré que par un médecin ayant l'expérience de l'administration de médicaments anticancéreux.
Un hémogramme complet, avec numération et formule leucocytaire, doit être pratiqué avant l'instauration du traitement par Jakavi.
L'hémogramme complet, avec numération et formule leucocytaire, doit être contrôlé toutes les 2 à 4 semaines jusqu'à la stabilisation de la dose de Jakavi, puis lorsque cela est cliniquement indiqué (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Posologie
Dose initiale
La dose initiale recommandée de Jakavi dans la myélofibrose (MF) est basée sur les taux de plaquettes (voir Tableau 1):
La dose initiale recommandée de Jakavi dans la polycythémie vraie (PV) est de 10 mg deux fois par jour, administrés par voie orale.
Modifications de la dose
La dose peut être modifiée en fonction de l'efficacité et de la tolérance.
Si l'efficacité est considérée comme insuffisante et que les numérations sanguines sont adéquates, la dose peut être augmentée par paliers de 5 mg deux fois par jour au maximum, jusqu'à la dose maximale de 25 mg deux fois par jour.
La dose initiale ne doit pas être augmentée durant les quatre premières semaines de traitement et par la suite, les augmentations de doses doivent se faire à intervalles de temps d'au moins 2 semaines.
Le traitement doit être interrompu lorsque le taux de plaquettes est inférieur à 50 000/mm3 ou le nombre absolu de neutrophiles inférieur à 500/mm3. Dans la PV, le traitement doit également être interrompu lorsque le taux d'hémoglobine est inférieur à 8 g/dl. Après récupération des numérations sanguines au-dessus de ces seuils, le traitement peut être repris à la dose de 5 mg deux fois par jour, et la dose augmentée progressivement en surveillant étroitement l'hémogramme complet, avec numération et formule leucocytaire.
Des diminutions de la dose doivent être envisagées si le taux de plaquettes diminue pendant le traitement comme indiqué dans le Tableau 2, afin d'éviter des interruptions du traitement en raison d'une thrombopénie.
Dans la PV, des diminutions de la dose doivent également être envisagées si le taux d'hémoglobine diminue en dessous de 12 g/dl et elles sont recommandées en cas de diminution en dessous de 10 g/dl.
Adaptation de la dose en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou de fluconazole
En cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou des doubles inhibiteurs des enzymes du CYP2C9 et du CYP3A4 (par exemple le fluconazole), la dose unitaire de ruxolitinib doit être diminuée d'environ 50 %, à administrer deux fois par jour (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
L'utilisation concomitante de ruxolitinib avec des doses de fluconazole supérieures à 200 mg par jour doit être évité.
Il est recommandé de surveiller plus fréquemment (par exemple deux fois par semaine) les paramètres hématologiques et les signes et symptômes cliniques d'effets indésirables liés à ruxolitinib au cours du traitement par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou par des doubles inhibiteurs des enzymes du CYP2C9 et du CYP3A4.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Aucune adaptation spécifique de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min), la dose initiale recommandée basée sur le taux de plaquettes chez les patients atteints de MF doit être réduite d'environ 50 %, à administrer deux fois par jour. La dose initiale recommandée chez les patients atteints de PV présentant une insuffisance rénale sévère est de 5 mg deux fois par jour. Le patient doit être surveillé étroitement au regard de la tolérance et de l'efficacité pendant le traitement par ruxolitinib.
Les données permettant de déterminer les meilleures options posologiques chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT) sous hémodialyse sont limitées. Les simulations pharmacocinétiques/pharmacodynamiques reposant sur les données disponibles dans cette population semblent indiquer que la dose initiale chez les patients présentant une MF et atteints d'IRT sous hémodialyse est une dose unique de 15-20 mg ou deux doses de 10 mg à 12 heures d'intervalle, à administrer après la dialyse, mais uniquement les jours d'hémodialyse. Une dose unique de 15 mg est recommandée chez les patients présentant une MF lorsque le taux de plaquettes est compris entre 100 000/mm3 et 200 000/mm3. Une dose unique de 20 mg ou deux doses de 10 mg à 12 heures d'intervalle, est recommandée chez les patients présentant une MF lorsque le taux de plaquettes est supérieur à 200 000/mm3. Les doses ultérieures (en une seule administration ou en deux doses de 10 mg à 12 heures d'intervalle) doivent être administrées uniquement les jours d'hémodialyse, après chaque séance de dialyse.
La dose initiale recommandée chez les patients présentant une PV et atteints d'IRT sous hémodialyse est une dose unique de 10 mg ou deux doses de 5 mg à 12 heures d'intervalle, à administrer après la dialyse, mais uniquement les jours d'hémodialyse. Ces recommandations posologiques sont basées sur des simulations et toute modification de dose chez l'IRT doit être suivie d'une surveillance étroite de la tolérance et de l'efficacité chez chaque patient. Aucune donnée n'est disponible chez les patients sous dialyse péritonéale ou sous hémofiltration veino-veineuse continue (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Insuffisance hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, la dose initiale recommandée basée sur le taux de plaquettes doit être diminuée d'environ 50 %, à administrer deux fois par jour. Les doses ultérieures doivent être adaptées sur la base d'une surveillance étroite de la tolérance et de l'efficacité. Si une insuffisance hépatique est diagnostiquée pendant le traitement par ruxolitinib, le patient doit bénéficier d'une surveillance de l'hémogramme complet, avec numération et formule leucocytaire, au moins toutes les 1 à 2 semaines au cours des 6 premières semaines de traitement par ruxolitinib, puis lorsque cela est cliniquement indiqué après stabilisation de la fonction hépatique et de l'hémogramme. La dose de ruxolitinib peut être adaptée afin de réduire le risque de cytopénie.
Patients âgés (≥ 65 ans)
Aucune adaptation posologique supplémentaire n'est recommandée chez les patients âgés.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Jakavi chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Arrêt du traitement
Le traitement peut être poursuivi aussi longtemps que le rapport bénéfice/risque reste positif. En revanche, le traitement doit être arrêté après 6 mois en l'absence de réduction de la taille de la rate ou d'amélioration des symptômes depuis l'instauration du traitement.
Il est recommandé que, pour les patients ayant démontré un certain degré d'amélioration clinique, le traitement par ruxolitinib soit interrompu s'ils conservent une taille de rate supérieure à 40 % par rapport à la taille initiale (à peu près équivalent à une augmentation de 25 % du volume de la rate) et s'ils n'ont plus d'amélioration tangible des symptômes liés à la maladie.
Mode d'administration
Jakavi doit être pris par voie orale, au cours ou en dehors des repas.
En cas d'omission d'une dose, le patient ne doit pas prendre une nouvelle dose, mais doit attendre la prochaine dose selon la prescription habituelle.
Comprimés ronds, convexes, blancs à blanchâtres d'environ 9,3 mm de diamètre, portant l'inscription « NVR » gravée sur une face et « L10 » sur l'autre face.
Durée et précautions particulières de conservation
Durée de conservation:
3 ans
Précautions particulières de conservation :
A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
Pas d'exigences particulières.
Boîte de plaquettes thermoformées PVC/PCTFE/Aluminium contenant 56 comprimés.
Veuillez consulter les informations de prescription complètes de jakavi ci - jointes:
https://www.medicines.org.uk/emc/product/7786/smpc
https://sante.lefigaro.fr/medicaments/3000245-jakavi-10mg-cpr-56