部分中文麦格司他处方资料（仅供参考）

商品名：Opfolda Hartkapseln

英文名：miglustat

中文名：麦格司他硬胶囊

生产商：Amicus Therapeutics

药品简介

20233月28日，欧盟委员会（EC）已经批准长期酶替代疗法（ERT）Pombiliti（cipaglucosidase alfa）上市，联合Opfolda(miglustat),治疗成人迟发性庞贝氏病（LOPD）。

Pombiliti®(cipaglucosidase alfa)a+Opfolda®(miglustat)是一种双成分疗法，Pombiliti（cipaglucosidase alfa）是一种富含双M6P的rhGAA，可促进通过M6P受体的高亲和力摄取，同时保留其加工成最活跃形式的能力酶.Pombiliti（cipaglucosidase alfa）此前于2023年3月获得EC批准。Opfolda（miglustat）是一种口服酶稳定剂，旨在稳定血液中的酶.

庞贝病(Pompe Disease，PD)是一种遗传性溶酶体疾病，由酸性 α-葡萄糖苷酶(GAA)缺乏引起的遗传性溶酶体疾病。GAA 水平降低或缺失会导致细胞内糖原积聚，这被认为会导致庞贝病的临床表现。庞贝氏病的范围从对心脏功能产生重大影响的快速恶化的婴儿型，到主要影响骨骼肌和进行性呼吸系统受累的进展缓慢的迟发型。晚发性庞贝氏症可能会导致严重且令人衰弱的症状，伴随着全身进行性肌肉无力，并随着时间的推移而恶化，尤其是骨骼肌和控制呼吸的肌肉。

作用机制

Miglutat是一种Cipaglutaase alfa的药代动力学酶稳定剂。Miglutat在输注过程中与血液中的恶性葡萄糖苷酶alfa选择性结合；从而稳定Cipaglucoside alfa的构象，并在循环中最大限度地减少酶活性的损失。恶性葡萄糖苷酶alfa和miglustat之间的这种选择性结合是短暂的，在溶酶体中发生解离。单独使用米格司他对糖原减少没有影响。

适应症

Opfolder（miglustat）是恶性葡萄糖苷酶的一种酶稳定剂，用于晚期庞贝病（酸性α-葡萄糖苷酶[GAA]缺乏症）成人的长期酶替代治疗。

用法与用量

治疗应由具有庞贝病或其他遗传性代谢或神经肌肉疾病患者管理经验的医生监督。

Miglutat 65mg硬胶囊必须与Cipaglutaase alfa联合使用。在服用米格鲁司特之前，应查阅Citaglutaase alfa的产品特性总结（SmPC）。

剂量

建议18岁及以上的成年人每隔一周服用一次，剂量基于体重：

•对于体重≥50kg的患者，推荐剂量为260mg（4粒65mg胶囊）。

•对于体重≥40kg至<50kg的患者，推荐剂量为195mg（3粒65mg胶囊）。

Miglutat 65mg硬胶囊应在开始Cipaglutaase alfa输注前约1小时但不超过3小时口服。

图1。剂量时间线[见原说明书]

应根据对疾病所有临床表现的综合评估，定期评估患者对治疗的反应。如果反应不足或存在不可容忍的安全风险，应考虑停用65mg米格鲁司特硬胶囊联合西帕糖苷酶α治疗。这两种药品要么继续使用，要么停止使用。

错过剂量

如果错过了miglustat剂量，应尽快进行治疗。如果不服用，则不要开始滴注葡糖苷酶α。在服用米格鲁司特1小时后，可以开始Ciaglucosidase alfa输注

特殊人群

肾脏和肝脏损伤

米格鲁司特联合恶性葡萄糖苷酶α治疗肾和/或肝损伤患者的安全性和有效性尚未得到评估。每隔一周给药时，由于中度或重度肾或肝损伤导致的血浆miglustat暴露量增加预计不会显著影响硫葡萄糖苷酶α暴露量，也不会以临床意义的方式影响硫葡萄苷酶α的疗效和安全性。肾或肝损伤患者无需调整剂量。

老年人

在65岁以上的患者中，使用米格鲁司特与恶性葡萄糖苷酶α联合治疗的经验有限。老年患者无需调整剂量。

儿科人群

米格鲁司特联合恶性葡萄糖苷酶α治疗18岁以下儿童患者的安全性和有效性尚未确定。没有可用的数据。

给药方法

Miglustat是口服。

Miglutat 65mg硬胶囊有一个卷曲，以防止打开胶囊外壳，应整粒吞下并空腹服用。

患者应在服用米格鲁司特65mg硬胶囊前2小时和后2小时禁食。在这4小时的禁食期内，可以饮用水、脱脂牛奶和不含奶油、糖或甜味剂的茶或咖啡。患者在服用米格司他2小时后可恢复正常饮食。

禁忌症

•对列出的活性物质或任何赋形剂过敏。

•对硫葡萄糖苷酶α的禁忌症。

保质期

3年

储存的特殊注意事项

这种药品不需要任何特殊的储存条件

容器的性质和内容

40mL高密度聚乙烯（HDPE）瓶，带33mm白色儿童防护聚丙烯帽，带标签。瓶口用感应密封箔衬垫密封。

瓶装4粒和24粒胶囊。

上市持证商：

Amicus Therapeutics UK Limited

请参阅随附的Opfolda完整处方信息：

https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/opfolda-epar-product-information_en.pdf

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Opfolda 65mg, Hartkapseln,4Stk CHF:398.70  24Stk CHF:3110.25

Amicus Therapeutics Switzerland GmbH

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Miglustat.

Hilfsstoffe

Kapselinhalt: Vorverkleisterte Stärke (Mais), Magnesiumstearat (E470b), mikrokristalline Cellulose (E460i), Sucralose (E955), hochdisperses Siliciumdioxid.

Kapselhülle: Gelatine, Titandioxid (E171), schwarzes Eisenoxid (E172)

Drucktinte: schwarzes Eisenoxid (E172), Kaliumhydroxid (E525), Propylenglycol (E1520), Schellack (E904), konzentrierte Ammoniak-Lösung (E527).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Hartkapsel. Jede Hartkapsel enthält 65 mg Miglustat.

Hartkapsel der Grösse 2 (6,35 x 18,0 mm) mit einer grauen, opaken Kappe und einem weissen, opaken Körper, mit dem schwarzen Aufdruck „AT2221“, die weisses bis cremefarbenes Pulver enthält.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Opfolda (Miglustat) ist ein Enzymstabilisator von Cipaglucosidase alfa zur langfristigen Enzymersatztherapie bei Erwachsenen mit Morbus Pompe (Mangel an saurer α-Glucosidase [GAA]) der späten Verlaufsform (late-onset Pompe disease, LOPD).

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung sollte von einem Arzt überwacht werden, der Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit Morbus Pompe oder anderen erblichen metabolischen oder neuromuskulären Erkrankungen hat.

Miglustat 65 mg Hartkapseln müssen in Kombination mit Cipaglucosidase alfa angewendet werden. Vor der Einnahme von Miglustat ist die Fachinformation für Cipaglucosidase alfa zu beachten.

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosis wird von Erwachsenen ab 18 Jahren alle zwei Wochen eingenommen und richtet sich nach dem Körpergewicht:

•Für Patienten mit einem Körpergewicht ≥50 kg beträgt die empfohlene Dosis 260 mg (4 Kapseln zu 65 mg).

•Für Patienten mit einem Körpergewicht ≥40 kg bis <50 kg beträgt die empfohlene Dosis 195 mg (3 Kapseln zu 65 mg).

Miglustat 65 mg Hartkapseln sind etwa 1 Stunde, aber höchstens 3 Stunden vor Beginn der Cipaglucosidase-alfa-Infusion einzunehmen.

Abbildung 1. Verabreichungszeitplan

* Miglustat 65 mg Hartkapseln sind etwa 1 Stunde, aber höchstens 3 Stunden vor Beginn der Cipaglucosidase-alfa-Infusion einzunehmen.

Das Ansprechen des Patienten auf die Behandlung ist regelmässig basierend auf einer umfassenden Beurteilung aller klinischen Manifestationen der Erkrankung zu untersuchen. Bei unzureichendem Ansprechen oder nicht tolerierbaren Sicherheitsrisiken ist ein Abbruch der Behandlung mit Miglustat 65 mg Hartkapseln in Kombination mit Cipaglucosidase alfa zu erwägen. Es sind beide Arzneimittel entweder weiter zu verabreichen oder abzusetzen.

Versäumte Dosis

Wenn die Einnahme von Miglustat versäumt wird, hat die Einnahme so bald wie möglich zu erfolgen. Ohne Einnahme von Miglustat darf die Cipaglucosidase-alfa-Infusion nicht begonnen werden. Die Cipaglucosidase-alfa-Infusion kann 1 Stunde nach der Einnahme von Miglustat beginnen.

Besondere Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leber- und Nierenfunktionsstörungen

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlung mit Miglustat in Kombination mit Cipaglucosidase alfa wurden bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion nicht untersucht. Bei einer Verabreichung alle zwei Wochen ist nicht zu erwarten, dass eine erhöhte Plasma-Miglustat-Exposition infolge einer mittelschweren oder schweren Nieren- oder Leberfunktionsstörung die Cipaglucosidase-alfa-Exposition nennenswert beeinflusst, oder die Sicherheit und Wirksamkeit von Cipaglucosidase alfa in klinisch bedeutsamer Weise beeinträchtigt. Bei Patienten mit einer Nieren- oder Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Ältere Patienten

Es gibt nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Miglustat in Kombination mit Cipaglucosidase alfa bei Patienten über 65 Jahren. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlung mit Miglustat in Kombination mit Cipaglucosidase alfa bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren sind bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Miglustat ist zum Einnehmen bestimmt.

Die Miglustat Hartkapsel weist eine Krempe auf, um das Öffnen der Kapselhülle zu verhindern, und sie muss im Ganzen geschluckt und auf nüchternen Magen eingenommen werden.

Die Patienten dürfen 2 Stunden vor und 2 Stunden nach der Einnahme von Miglustat 65 mg Hartkapseln keine Nahrung zu sich nehmen (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Während dieser 4-stündigen Fastenperiode können Wasser, fettfreie (entrahmte) Kuhmilch und Tee oder Kaffee ohne Rahm, Zucker oder Süssstoffe getrunken werden. 2 Stunden nach der Einnahme von Miglustat kann der Patient wieder normal essen und trinken.

Kontraindikationen

•Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.

•Kontraindikation für Cipaglucosidase alfa.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei der Anwendung von Miglustat in Kombination mit Cipaglucosidase alfa können unerwünschte Arzneimittelwirkungen auftreten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei einmaliger und wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Karzinogenität

Nach oraler Behandlung mit Miglustat in einer Dosierung von 210, 420 und 840/500 mg/kg/Tag über einen Zeitraum von 2 Jahren traten bei Mäusen gelegentlich Karzinome im Dickdarm auf. Diese Dosen entsprechen dem 8-, 16- und 33/19-fachen einer menschlichen Dosis von 200 mg dreimal täglich. Die Relevanz dieser Befunde für Menschen, die Miglustat einnehmen, ist für die erheblich niedrigeren untersuchten Dosen von 195 bis 260 mg alle zwei Wochen zur Behandlung von Morbus Pompe nicht bekannt.

Die orale Verabreichung von Miglustat an männliche und weibliche Sprague-Dawley-Ratten mit Dosierungen von 30, 60 und 180 mg/kg/Tag (ungefähr die 1-, 2-, und 5-fache maximal empfohlene humane Dosis [MRHD] von Opfolda 260 mg basierend auf der Körperoberfläche [BSA]) über 2 Jahre führte zu einem dosis-unabhängigen Anstieg der Inzidenz von Hyperplasien testikulärer interstitieller Zellen und interstitiellen testikulären Adenomen. In Untersuchungen wurde ein Ratten-spezifischer Mechanismus gezeigt, der als von niedriger Relevanz für den Menschen eingestuft wird.

Reproduktions- und Entwicklungstoxikologie

In einer Studie bei männlichen Ratten zeigte Miglustat in Kombination mit Cipaglucosidase alfa oder Miglustat allein keinen Einfluss auf die Spermatogenese.

In einer Studie mit einem anderen Miglustat-Produkt bei Ratten führte die orale Verabreichung von Miglustat zu einer Atrophie/Degeneration der Samenkanälchen und der Hoden, bei einer 2-fachen Exposition der maximal empfohlenen menschlichen Dosis (MRHD) basierend auf der Körperoberfläche (mg/m2). Ausserdem wurde eine verringerte Spermatogenese mit veränderter Spermienmorphologie und -motilität sowie eine verringerte Fertilität bei Ratten beobachtet, bei einer 0,6-fachen Exposition bezogen auf die Körperoberfläche. Die verringerte Spermatogenese war bei Ratten nach einem 6-wöchigen Wirkstoffentzug reversibel.

In einer Studie zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung bei Ratten ein erhöhter Präimplantationsverlust sowohl bei Miglustat allein als auch in der Kombinationsbehandlungsgruppe beobachtet und als Miglustat-bedingt angesehen. Bei der Kombinationsbehandlung betrugen die Plasma-AUC-Expositionen von Cipaglucosidase alfa und Miglustat das 27- bzw. 4-Fache der MRHD. Es gab für diesen Effekt keinen No-observed-adverse-effect-level (NOAEL) in der Kombinationsgruppe.

In einer embryo-fötalen Entwicklungsstudie wurden bei trächtigen Ratten oder deren Nachkommen keine nachteiligen Befunde beobachtet, die direkt auf Cipaglucosidase alfa oder Miglustat zurückzuführen waren.

In einer Studie mit einem anderen Miglustat-Produkt verringerte Miglustat das Überleben von Embryonen/Föten in Ratten und Kaninchen. Ein verlängerter Geburtsprozess, erhöhte Inzidenzen für Postimplantationsverluste und für Gefässanomalien wurden bei Kaninchen beobachtet. Diese Effekte stehen möglicherweise zum Teil im Zusammenhang mit Toxizität auf das Muttertier. Bei weiblichen Ratten wurden in einer einjährigen Studie Veränderungen bei der Laktation beobachtet.

In einer Studie zur embryo-fötalen Entwicklung an Kaninchen zeigten sich maternale Auswirkungen, darunter verringerte Nahrungsaufnahme und Gewichtszunahme, sowohl bei Miglustat allein als auch bei der Kombinationsgruppe. Die Kombination von Cipaglucosidase alfa mit Miglustat (aber nicht Cipaglucosidase alfa ohne Miglustat) führte bei Kaninchenföten bei 16-facher bzw. 3-facher Exposition der MRHD von Cipaglucosidase alfa bzw. Miglustat, basierend auf einer Einzeldosis, oder 112-facher bzw. 21-facher Exposition bei kumulativer Dosierung zu vermehrten kardiovaskulären Missbildungen (atretischer Pulmonalstamm, Ventrikelseptumdefekt und erweiterter Aortenbogen). Es kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass die bei den Kaninchen beobachteten embryo-fötalen Nebenwirkungen nach einer einmaligen Exposition gegenüber der Kombination aufgetreten sein könnten. Eine NOAEL-Dosis konnte für die Kombinationsgruppe nicht festgelegt werden, da nur eine einzige Kombinationsdosis getestet wurde.

In einer prä- und postnatalen Studie an Ratten wurden keine schädlichen Auswirkungen auf das Muttertier oder auf die postnatale Entwicklung beobachtet, die direkt auf Cipaglucosidase alfa oder Miglustat zurückzuführen waren. Die Untersuchung der Milch von Ratten aus der Kombinationsbehandlungsgruppe zeigte eine Sekretion von Miglustat und Cipaglucosidase alfa in die Rattenmilch. 2,5 Stunden nach der Verabreichung betrug das Verhältnis der Cipaglucosidase alfa-Exposition in der Rattenmilch zu der im Plasma 0,038.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien vorliegen, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

67806 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Amicus Therapeutics Switzerland GmbH