部份中文阿瑞吡坦处方资料（仅供参考）
商品名：Emend
英文名：Aprepitant
中文名：阿瑞吡坦胶囊
生产商：默沙东
藥理類別：aprepitant
药理类别：止吐剂
孕妇用药分级
B级：
在对照的动物生殖研究试验中未显示该药物有毒性，但尚无完整的人体怀孕妇女研究试验资料；或者在动物生殖对照研究试验中发现该药物有不良反应（大于降低生长力之反应） ，但在对照的人体怀孕妇女研究试验中，未显示该药物有代谢毒性。
结构式
图片：Aprepitant.svg
5-[[（2S，3R）-2-[（1R）-1-[3,5-双（三氟甲基）苯基]乙氧基]-3-（4-氟苯基）吗啉-4-基]甲基] -1 ，2-二氢-1,2,4-三唑-3-一
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药理作用
1. Aprepitant具有独特的作用模式，其对人类物质P Neurokinin1（NK1）的接受体，具有选择性与高度亲合力的拮抗剂。
2.临床前研究显示，aprepitant可穿透进入脑部，并合并脑部的NK1受体。临床前研究显示，aprepitant对中枢系统的作用时间很长，可以抑制顺铂引起的急性期与延迟期的呕吐，从而增强。具止吐作用的5-HT3-受体拮抗剂ondansetron与皮革类固醇地塞米松等对顺铂所引起的呕吐的抑制作用。
适应症
与其他止吐药剂并用，可以防止由极易引起呕吐的癌症化疗药物（包括高剂量的CISPLATIN）在初次或重覆使用时所引起的急性或延迟性恶心与呕吐。
用法用量
1. EMEND得采用三天干预的方式，并并包括一种皮革类固醇和一种5-HT3拮抗剂的治疗疗程一起使用。
2. EMEND的建议剂量为第一天在化学治疗进行前一小时口服125mg，在第二天和第三天早晨每天服用一次80mg。
药动力学
1. Aprepitant的平均绝对口服生体可用率（平均口服绝对生物利用度）大约为60至65％，而aprepitant的平均最高血液中浓度（Cmax）大约出现在服药4小时后（Tmax）。
2. Aprepitant主要通过由CYP3A4酶素代谢，有少部分是由CYP1A2与CYP2C19代谢，并不转化为CYP2D6，CYP2C9或CYP2E1代谢。
3. Aprepitant主要由肝的代谢作用来排除，而不是被替换的排除。
4. Aprepitant的拟似血浆清除率（aprepitant plasa清除率）大约在60至84mL/min的范围内。拟似末端清除半衰期（显像末期半衰期）大约在9至13小时之间。
初始
最常见的与药物相关的不良反应包括：打嗝（4.6％），虚弱无力/疲倦（2.9％），肝指数ALT升高（2.8％），便秘（2.2％），头痛（2.2％）和厌食（ 2.0％）。
相互作用作用
1.由于aprepitant是CYP3A4酶素的中度抑制剂，aprepitant能增加同样直接CYP3A4代谢的并用药物的血中浓度。 ，而引起的药物血中浓度升高，导致严重甚至危及生命的反应发生。
2.当与EMEND并用时，需将地塞米松的常用口服剂量减少约50％，以达到未与EMEND并用时同样的地塞米松暴露药量。
3.与EMEND并用时，需将甲基强的松龙的常用静脉注射剂量减少25％及常用口服剂量减少约50％，以达到未与EMEND并用时同样的甲基强的松龙暴露药量。
4.长期使用抗凝血药物warfarin治疗的患者，每次化疗周期结束EMEND的三天疗程后，均应密切监控前凝血酶原时间（INR），以达到并维持所需的warfarin剂量。
5.虽然尚未进行研究使用EMEND的三天疗程对口服避孕药效果的影响，但使用EMEND期间，应使用其他替代或辅助性避孕法。
6.当与EMEND并用时，需考量这些重复CYP3A4代谢的咪达唑仑或其他苯并二氮杂s类的药物（alprazolam，triazolam）血中浓度增加时可能造成的影响。
7.酮康唑：在每天服用400mg苯康唑（一种CYP3A4的强力抑制剂）为期十天疗程中的第五天给予单一剂量的125mg EMEND，曾使aprepitant的AUG增加五倍左右，而aprepitant的平均末端消除半衰期（终端半衰期）则增加约三倍。EMEND与CYP3A4的强力抑制剂并用时，必须审慎。
8.利福平：每天服用600mg利福平（一种CYP3A4的强力诱导剂）为期十四天疗程中的第九天给予单一剂量的375mg EMEND，曾使aprepitant的AUG降低11倍左右，而平均终端排除半衰期，则降低约三倍。EMEND与可诱发CYP3A4活性的药物并用时，可能使EMEND的血中浓度降低，从而降低其药效。
禁忌
1.紧急情况。
2.对细胞色素P450同工酶P450同工酶3A4（CYP3A4）的抑制作用，会导致这些药物的血中浓度升高，可能会引起严重或危及生命的反应。
给付规定
7.2.2。Neurokinin-1受体拮抗剂（如aprepitant，fosaprepitant）。
1.与其他止吐药剂并用，以防止由高致吐性癌症化疗药物在初次或重覆使用时所引起的急性或复发性恶心与呕吐。
2.口服制剂限用三天，每日限用一颗。
3.本品除第一天外，不得并用5-HT3之药物。
4.若于化疗第四天（含）后仍有2年级以上之呕吐，则于第四天及第五天可遵循
7.2.1。规范给予5-羟色胺拮抗剂。
注意事项
1.当EMEND与主要通过CYP3A4酵素代谢的药物并用治疗患者时必须纠正；有些化疗药物通过CYP3A4酵素代谢。Aprepitant对CYP3A4的抑制作用，会导致这些并用药物的血中浓度升高。
2. EMEND与warfarin一起使用，会导致缩短前凝血酶原时间（凝血酶原时间），以国际标准比值（International Normalized Ratio，INR）表示。长期接受warfarin治疗的病患，每次循环周期结束EMEND的三天疗程后，均应严格监控前拟血酶原时间（prothrombin tim INR），以连接并维持所需的warfarin剂量。
3.长期使用EMEND时可能降低口服避孕药的功效。尽管尚未研究使用EMEND的三天疗程对口服避孕药的影响，但使用EMEND期间，应使用其他替代或辅助性避孕法。
4.怀孕期间，只有当使用EMEND的潜在利益大于对母亲与妇女可能造成的危险时，才可使用EMEND。
5. EMEND可能会诱发喝母乳的婴儿产生不良反应，所以必须考虑本药品对母亲的本质，在停止哺乳或停止用药之间作一选择。
药品保存方式
一般药品应放入摄氏15〜25度干燥处所，冷藏药品应放入摄氏2〜8度冰箱内（勿冷冻）；如发生变质或过期，不可再食用。
EMEND 1CPS 125MG+2CPS 80MG
MSD ITALIA Srl
Principio attivo: APREPITANT
Prevenzione della nausea e del vomito associati a chemioterapia oncologica altamente e moderatamente emetogena in adulti e adolescenti dai 12 anni. EMEND 125 mg/80 mg viene somministrato nel contesto di una terapia di associazione (vedere paragrafo 4.2).
Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:
L’aprepitant (125 mg/80 mg) è un substrato, un moderato inibitore ed un induttore del CYP3A4. L’aprepitant è anche un induttore del CYP2C9. Durante il trattamento con EMEND vi è una inibizione del CYP3A4. Dopo la conclusione del trattamento, EMEND causa una transitoria lieve induzione del CYP2C9, del CYP3A4 e della glucuronidazione.
L’aprepitant non sembra interagire con la glicoproteina-P di trasporto, come suggerito dalla mancanza di interazione tra aprepitant e digossina. Effetto di aprepitant sulle farmacocinetiche di altri principi attivi Inibizione del CYP3A4 Come inibitore moderato del CYP3A4, l’aprepitant (125 mg/80 mg) può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei principi attivi metabolizzati dal CYP3A4 somministrati in concomitanza.
L’esposizione totale dei substrati del CYP3A4 somministrati per via orale in concomitanza può aumentare fino a circa 3 volte durante il trattamento di 3 giorni con EMEND; l’effetto atteso dell’aprepitant sulle concentrazioni plasmatiche dei substrati del CYP3A4 somministrati per via endovenosa ci si aspetta che sia minore. EMEND non deve essere utilizzato in concomitanza con pimozide, terfenadina, astemizolo o cisapride (vedere paragrafo 4.3).
L’inibizione del CYP3A4 da parte dell’aprepitant può risultare in concentrazioni plasmatiche elevate di questi principi attivi, causa potenziale di reazioni gravi e pericolose per la vita. Si consiglia cautela nel corso della somministrazione concomitante di EMEND e dei principi attivi somministrati per via orale metabolizzati principalmente dal CYP3A4 e con un range terapeutico ristretto, quali ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamina, ergotamina, fentanil e chinidina (vedere paragrafo 4.4).
Corticosteroidi Desametasone: la dose orale abituale di desametasone deve essere ridotta di circa il 50% in caso di somministrazione concomitante di regime terapeutico con EMEND 125 mg/80 mg. La dose di desametasone negli studi clinici su nausea e vomito indotti da chemioterapia è stata scelta tenendo conto delle interazioni farmacologiche (vedere paragrafo 4.2). EMEND, somministrato con un regime terapeutico di 125mg con 20mg di desametasone in associazione per via orale al giorno 1, ed EMEND somministrato alla dose di 80 mg/die con 8mg di desametasone in associazione per via orale dal giorno 2al giorno 5, ha aumentato la AUC di desametasone, un substrato del CYP3A4, di 2,2volte nei giorni 1 e 5.
Metilprednisolone: la dose abituale di metilprednisolone per via endovenosa deve essere ridotta di circa il 25% e la dose orale abituale di metilprednisolone deve essere ridotta di circa il 50% in caso di somministrazione concomitante di regime terapeutico con EMEND 125 mg/80 mg. EMEND, in caso di somministrazione nel contesto di un regime terapeutico di 125mg al giorno 1e di 80mg/die nei giorni 2 e 3, ha aumentato la AUC del metilprednisolone, un substrato del CYP3A4, di 1,3 volte al giorno 1e di 2,5 volte al giorno 3, quando il metilprednisolone è stato somministrato in concomitanza per via endovenosa a dosi di 125mg al giorno 1e per via orale a dosi di 40 mg nei giorni 2 e 3.Nel corso del trattamento continuato con metilprednisolone, l’AUC di metilprednisolone può subire una diminuzione tardiva entro le 2 settimane dopo l’inizio della dose di EMEND, a causa dell’effetto induttore di aprepitant sul CYP3A4. È prevedibile che tale effetto risulti più pronunciato con la somministrazione di metilprednisolone per via orale.
Medicinali chemioterapici Negli studi di farmacocinetica EMEND, quando somministrato con un regime terapeutico di 125 mg/die al giorno 1 e di 80 mg/die ai giorni 2 e 3, non ha modificato la farmacocinetica di docetaxel somministrato endovena al giorno 1 o di vinorelbina somministrata endovena al giorno 1 o al giorno 8.
Poiché l’effetto di EMEND sulla farmacocinetica dei substrati del CYP3A4 somministrati per via orale è superiore all’effetto di EMEND sulla farmacocinetica dei substrati del CYP3A4 somministrati per via endovenosa, un’interazione con i medicinali chemioterapici somministrati per via orale metabolizzati principalmente o in parte dal CYP3A4(ad es. etoposide, vinorelbina)non può essere esclusa.
Si consiglia cautela ed è appropriato un ulteriore monitoraggio nei pazienti ai quali vengono somministrati medicinali metabolizzati principalmente o in parte dal CYP3A4 (vedere paragrafo 4.4).
Eventi post-marketing di neurotossicità, una reazione avversa potenziale dell’ifosfamide, sono stati riportati dopo la somministrazione concomitante di aprepitant e ifosfamide. Immunosoppressori Durante il regime terapeutico di 3 giorni per il trattamento della CINV, ci si aspetta un transitorio moderato aumento seguito da una lieve diminuzione dell’esposizione di immunosoppressori metabolizzati dal CYP3A4 (ad es. ciclosporina, tacrolimus, everolimus e sirolimus).
In considerazione della breve durata del regime terapeutico di 3 giorni e delle limitate variazioni tempo-dipendenti dell’esposizione, non è raccomandata una riduzione della dose degli immunosoppressori durante i 3 giorni di co-somministrazione con EMEND. Midazolam Gli effetti potenziali dell’aumento delle concentrazioni di midazolam o di altre benzodiazepine metabolizzate attraverso il CYP3A4 (alprazolam, triazolam) devono essere presi in considerazione in caso di somministrazione concomitante di questi medicinali con EMEND (125mg/80mg).EMEND ha aumentato l’AUC di midazolam, un substrato sensibile del CYP3A4, di 2,3 volte al giorno 1 e di 3,3 volte al giorno 5, quando una dose singola di 2 mg di midazolam è stata somministrata al giorno 1ed al giorno 5 di un corso di terapia con EMEND 125 mg al giorno 1 e 80 mg/die nei giorni dal 2 al 5.In un altro studio con la somministrazione endovenosa di midazolam, EMEND è stato somministrato alla dose di 125 mg al giorno 1 e di 80 mg/die ai giorni 2 e 3, e 2 mg di midazolam sono stati somministrati per via endovenosa prima della somministrazione del ciclo terapeutico di 3giorni con EMEND ed ai giorni 4, 8, e 15.
EMEND ha aumentato la AUC di midazolam del 25% al giorno 4 ed ha diminuito la AUC di midazolam del 19% al giorno 8 e del 4% al giorno 15. Questi effetti non sono stati ritenuti importanti dal punto di vista clinico. In un terzo studio con la somministrazione di midazolam per via endovenosa ed orale, EMEND è stato somministrato alla dose di 125 mg al giorno 1 e di 80 mg/die ai giorni 2 e 3 insieme a ondansetron 32 mg al giorno 1, desametasone 12mg al giorno 1 e 8 mg ai giorni 2-4. Questa associazione (EMEND, ondansetron e desametasone) ha diminuito l’AUC di midazolam per via orale del 16% al giorno 6, del 9% al giorno 8, del 7% al giorno 15 e del 17% al giorno 22. Questi effetti non sono stati ritenuti importanti dal punto di vista clinico.
Un ulteriore studio è stato completato con la somministrazione endovenosa di midazolam ed EMEND. 2 mg di midazolam per via endovenosa sonostati somministrati 1 ora dopo la somministrazione per via orale di una dose singola di EMEND 125 mg. La AUC plasmatica di midazolam è aumentata di 1,5 volte. Questo effetto non è stato considerato clinicamente importante. Induzione Come induttore lieve del CYP2C9, del CYP3A4 e della glucuronidazione, l’aprepitant può diminuire le concentrazioni plasmatiche dei substrati eliminati attraverso queste vie metaboliche entro le due settimane successive all’inizio del trattamento. Questo effetto può risultare evidente solo dopo la fine del trattamento di 3 giorni con EMEND.
Per i substrati del CYP2C9 e del CYP3A4 l’induzione è transitoria con effetto massimo a 3-5 giorni dopo la conclusione del trattamento di 3 giorni con EMEND. L’effetto viene mantenuto per alcuni giorni, diminuisce in seguito lentamente ed è clinicamente non significativo dopo due settimane dopo la fine del trattamento con EMEND.
Una lieve induzione della glucuronidazione viene anche osservata con 80 mg di aprepitant per via orale somministrato per 7giorni. Vi è carenza di dati riguardo agli effetti sul CYP2C8 ed il CYP2C19. Si consiglia cautela in caso di somministrazione di warfarin, acenocumarolo, tolbutamide, fenitoina od altri principi attivi noti per essere metabolizzati dal CYP2C9 in questo intervallo temporale. Warfarin Nei pazienti in terapia cronica con warfarin, il tempo di protrombina (INR) deve essere strettamente monitorato durante il trattamento con EMEND e per 2 settimane dopo ogni ciclo di trattamento di 3 giorni con EMEND per nausea e vomito indotti da chemioterapia (vedere paragrafo 4.4).
Quando una dose singola da 125 mg di EMEND è stata somministrata al giorno 1 ed una dose di 80 mg/die è stata somministrata ai giorni 2 e 3 in persone sane stabilizzate con terapia cronica con warfarin, non vi è stato alcun effetto di EMEND sulle AUC plasmatiche del R(+)o dell’(S-)warfarin determinate al giorno 3; c’è stato tuttavia un decremento del 34% della concentrazione di valle dell’S(-)warfarin (un substrato del CYP2C9), accompagnata da una diminuzione del 14% dell’INR 5 giorni dopo il termine del trattamento con EMEND.
Tolbutamide EMEND, in caso di somministrazione ad una dose di 125 mg al giorno 1 e di 80mg/die ai giorni 2 e 3, ha diminuito l’AUC della tolbutamide (un substrato del CYP2C9)del 23% al giorno 4, del 28% al giorno 8, e del 15% al giorno 15, quando una dose singola di tolbutamide 500mg è stata somministrata per via orale prima della somministrazione del ciclo terapeutico di 3 giorni con EMEND ed ai giorni 4, 8 e 15.Contraccettivi ormonali L’efficacia dei contraccettivi ormonali può essere ridotta nel corso e per 28 giorni dopo la somministrazione di EMEND. Nel corso del trattamento con EMEND e per 2 mesi dopo la somministrazione dell’ultima dose di EMEND devono essere utilizzati metodi di contraccezione alternativi non ormonali sostitutivi.
In uno studio clinico, dosi singole di un contraccettivo orale contenente etinilestradiolo e noretindrone sono state somministrate al giorno 1 fino al giorno 21 con EMEND, in un regime di 125mg al giorno 8 e 80 mg/die nei giorni 9 e 10 con ondansetron 32 mg per via endovenosa al giorno 8 e desametasone orale somministrato in dosi di 12 mg al giorno 8e 8mg/die nei giorni 9, 10 e 11.Durante i giorni 9 fino a 21 in questo studio vi è stata una diminuzione fino al 64% delle concentrazioni di valle di etinilestradiolo e diminuzione fino al 60% delle concentrazioni di valle del noretindrone.
Antagonisti della 5-HT3 In studi clinici di interazione, l’aprepitant non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di ondansetron, granisetron o idrodolasetron(il metabolita attivo di dolasetron).
Effetti di altri medicinali sulla farmacocinetica di aprepitant La somministrazione concomitante di EMEND con principi attivi inibitori dell’attività del CYP3A4 (es. ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, claritromicina, telitromicina, nefazodone, e inibitori della proteasi)deve essere considerata con cautela, poiché ci si aspetta che l’associazione dia luogo ad un aumento di diverse volte delle concentrazioni plasmatiche di aprepitant(vedere paragrafo 4.4).
La somministrazione concomitante di EMEND con principi attivi forti induttori dell’attività del CYP3A4(es. rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital)deve essere evitata poiché l’associazione dà luogo a riduzioni delle concentrazioni plasmatiche dell’aprepitant che possono risultare in una minore efficacia di EMEND. La somministrazione concomitante di EMEND con preparati a base di erbe contenenti l’erba di S.
Giovanni (Hypericum perforatum) non è raccomandata.
Ketoconazolo Con la somministrazione di una dose singola di aprepitant da 125mg al giorno 5 di un ciclo di terapia di 10giorni con ketoconazolo, un forte inibitore del CYP3A4, alla dose di 400 mg/die, l’AUC di aprepitant è aumentata di circa 5 volte e l’emivita media terminale di aprepitant è aumentata di circa 3 volte. Rifampicina Con la somministrazione di una dose singola di aprepitant da 375mg al giorno 9 di un ciclo di terapia di 14giorni con 600mg/die di rifampicina, un forte induttore del CYP3A4, l’AUC dell’aprepitant è diminuita del 91% e l’emivita terminale media è diminuita del 68%. Popolazione pediatrica Studi d’interazione sono stati condotti soltanto sugli adulti.
Scheda tecnica (RCP) Composizione:
Ogni capsula da 125 mg contiene 125mg di aprepitant. Ogni capsula da 80mg contiene 80mg di aprepitant. Eccipiente con effetto noto Ogni capsula contiene 125 mg di saccarosio(nella capsula da 125mg). Eccipiente con effetto noto Ogni capsula contiene 80mg di saccarosio(nella capsula da 80 mg).Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.