部份中文福沙吡坦二甲葡胺处方资料（仅供参考）
英文名：Fosaprepitant
商品名：IVEMEND
中文名：福沙吡坦二甲葡胺输液用粉末
生产商：默沙东公司
药品简介
福沙吡坦二甲葡胺由默沙东（Merck SharpDohme，MSD）研发，最早于2007年8月14日获澳大利亚治疗商品管理局 （TGA）批准上市，2008年1月11日获欧洲药物管理局（EMA）批准上市，2008年1月25日获美国食品药品管理局（FDA）批准上市，2011年9月26日获日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）批准上市，商品名为Ivemend。
药理作用
福沙匹坦是阿瑞匹坦的前药，静脉内给药时会迅速转化为阿瑞匹坦。福沙匹坦对整体止吐作用的贡献尚未完全确定，但不能排除初始阶段的短暂贡献。Aprepitant是人P物质神经激肽1(NK1) 受体的选择性高亲和力拮抗剂。福沙匹坦的药理作用归因于阿瑞匹坦。
成人福沙匹坦1天方案
高度致吐化疗(HEC)
适应症
预防成人和6个月及以上儿童患者与高度和中度致吐性癌症化疗相关的恶心和呕吐。
IVEMEND 150mg作为联合治疗的一部分给予。
用法与用量
剂量
成年人
推荐剂量为150mg，在第1天输注20-30分钟，在化疗前约30分钟开始。IVEMEND应与下表中指定的皮质类固醇和5-HT3 拮抗剂联合使用。
推荐以下方案用于预防与致吐性癌症化疗相关的恶心和呕吐。
表1：预防成人高致吐化疗方案相关的恶心和呕吐的推荐剂量
               第1天            第2天       第3天               第4天
IVEMEND      150毫克静脉注射     无          无                   无
地塞米松       口服12毫克     口服8毫克  每天两次口服8毫克  每天两次口服8毫克
5-HT3拮抗剂  标准剂量的5-HT3     无          无                   无
             拮抗剂。有关适当
             的剂量信息，请参
             阅所选5-HT3拮抗剂
             的产品信息
地塞米松应在第1天化疗前30分钟给药，第2至第4天早上给药。地塞米松也应在第3天和第4天晚上给药。地塞米松的剂量说明了活性物质的相互作用。
表2：预防成人中度致吐化疗方案相关的恶心和呕吐的推荐剂量
              第1天
IVEMEND       150毫克静脉注射
地塞米松      口服12毫克
5-HT3拮抗剂   标准剂量的5-HT3拮抗剂。 有关适当的剂量信息
              ，请参阅所选5-HT3拮抗剂的产品信息
地塞米松应在第1天化疗前30分钟给药。地塞米松的剂量说明了活性物质的相互作用。
儿科人群
6个月及以上且不低于6公斤的儿科患者
IVEMEND的推荐剂量方案，与 5-HT3 拮抗剂联合使用，联合或不联合皮质类固醇，用于预防与高度致吐化疗(HEC)或中度化疗方案的单天或多天化疗方案相关的恶心和呕吐催吐化疗 (MEC) 见表3。单日化疗方案包括仅给予一天HEC或MEC的那些方案。多日化疗方案包括给予HEC或MEC 2天或更长时间的化疗方案。
表4显示了可与单日化疗方案一起使用的替代剂量方案。
单日或多日化疗方案的剂量
对于接受单天或多天HEC或MEC方案的儿科患者，在第1、2和3天通过中心静脉导管静脉输注IVEMEND。EMEND胶囊或EMEND 口服混悬液可在第2天和第3天使用代替 IVEMEND，如表3所示。有关适当的剂量说明，请参阅EMEND胶囊的产品特性摘要 (SmPC) 或口服混悬剂的 EMEND。
表3：预防儿科患者单日或多日HEC或MEC方案相关的恶心和呕吐的推荐剂量
           人口            第1天           第2天            第3天
IVEMEND* 12岁及以上     115毫克静脉注射  80毫克静脉注射    80毫克静脉注射
          的儿科患者                     要么              要么
                                         口服80毫克        口服80毫克
                                        （EMEND胶囊）   （EMEND胶囊）
         6个月至12岁以  3毫克/公斤静脉  2毫克/公斤静脉   2毫克/公斤静脉
         下且体重不低于 最大剂量115毫克 要么             要么
         6公斤的儿科患者                2毫克/公斤口服   2毫克/公斤口服
                                       （EMEND口服混悬液）（EMEND口服混悬液）
                                        最大剂量80毫克    最大剂量80毫克
地塞米松  所有儿科患者   如果同时使用皮质类固醇，例如地塞米松，则在第1天至第4
                         天给予推荐剂量的50%的皮质类固醇。
5-HT3拮   所有儿科患者   有关推荐剂量，请参阅选定的5-HT3拮抗剂处方信息。
抗剂
对于12岁及以上的儿科患者，静脉内给药IVEMEND超过30分钟，在化疗前约30分钟完成输注。 对于12岁以下的儿科患者，静脉内给药IVEMEND超过60分钟，在化疗前约 30分钟完成输注。
地塞米松应在第1天化疗前30分钟给药。
单日化疗方案的替代剂量
对于接受单日HEC或MEC的儿科患者，IVEMEND可在第1天通过中心静脉导管进行静脉输注。
表 4：用于预防儿科患者单日HEC或MEC方案相关的恶心和呕吐的替代剂量
                人口             第1天
IVEMEND*  12岁及以上的儿科患者   150毫克静脉注射
          2至12岁以下的儿科患者  4毫克/公斤静脉
                                 最大剂量150毫克
          6个月至2岁以下且体重   5mg/kg静脉注射
          不低于6公斤的儿科患者  最大剂量150mg
地塞米松    所有儿科患者         如果同时服用皮质类固醇，例如地塞米松，则在
                                 第1天和第2天服用推荐剂量的50% 的皮质类固醇。
5-HT3拮抗剂 所有儿科患者         有关推荐剂量，请参阅选定的5-HT3拮抗剂处方信息
*对于12岁及以上的儿科患者，静脉内给药IVEMEND超过30分钟，在化疗前约30分钟完成输注。对于12岁以下的儿科患者，静脉内给药IVEMEND超过60分钟，在化疗前约30分钟完成输注。
**地塞米松应在第1天化疗前30分钟给药。
尚未确定IVEMEND在6个月以下婴儿中的安全性和有效性。没有可用的数据。
一般的与其他皮质类固醇和5-HT3拮抗剂联合使用的疗效数据有限。有关与皮质类固醇共同给药的更多信息。请参阅共同给药的5-HT3拮抗剂药品的产品特性总结。
特殊人群
老年人（≥65岁）
老年人无需调整剂量。
性别
无需根据性别调整剂量。
肾功能不全
肾功能不全患者或接受血液透析的终末期肾病患者无需调整剂量。
肝功能损害
轻度肝功能不全患者无需调整剂量。中度肝功能不全患者的数据有限，重度肝功能不全患者没有数据。在这些患者中应谨慎使用IVEMEND。
给药方法
IVEMEND 150mg应静脉内给药，不应通过肌内或皮下途径给药。成人的静脉内给药优选通过持续20-30分钟的静脉内输注进行。建议通过中心静脉导管对6个月及以上的儿科患者进行静脉给药，对于12岁及以上的患者，给药时间应超过30分钟，而对于12岁以下的患者，给药时间应超过60分钟。不要以推注或未稀释溶液的形式使用IVEMEND。
关于给药前药物复溶和稀释的说明。
禁忌症
对活性物质或聚山梨醇酯80或列出的任何其他赋形剂过敏。
与匹莫齐特、特非那定、阿司咪唑或西沙必利共同给药。
保质期
2年。
复溶和稀释后，化学和物理使用稳定性已在 25°C下显示24小时。
从微生物学的角度来看，药品应立即使用。 如果不立即使用，使用中的储存时间和使用前的条件由用户负责，通常在2至 8°C下不超过 24小时。
存放的特殊注意事项
储存在冰箱（2°C - 8°C）中。
关于药品复溶和稀释后的储存条件。
容器的性质和内容
10毫升I型透明玻璃小瓶，带有氯丁基或溴丁基橡胶塞和带有灰色塑料翻盖的铝密封件。
包装尺寸：1或10个小瓶。
请参阅随附的IVEMEND完整处方信息：
https://www.medicines.org.uk/emc/product/5947/smpc
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Ivemend Trockensubstanz 150mg Durchstechflasche
Zusammensetzung
Wirkstoff: Fosaprepitant als Fosaprepitant dimeglumine.
Fosaprepitant zur intravenösen Applikation ist das lyophilisierte Prodrug von Aprepitant. Aprepitant ist in Form von Kapseln (Emend) zur oralen Applikation verfügbar.
Hilfsstoffe: Natrium EDTA, Polysorbat 80 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), Lactose, Natriumhydroxid und/oder Salzsäure zur pH Einstellung.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Lyophilisat zur Herstellung einer Infusionslösung. Jede Durchstechflasche Ivemend 150 mg zur intravenösen Applikation enthält 150 mg der freien Säure von Fosaprepitant entsprechend 245,3 mg Fosaprepitant dimeglumine.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Ivemend, in Kombination mit einem 5-HT3-Antagonisten und Dexamethason, ist angezeigt bei Erwachsenen zur Prävention akuter und verzögerter Nausea und Erbrechen, die durch hoch-emetogene Chemotherapie, einschliesslich Cisplatin in hohen Dosen und durch mässig-emetogene Chemotherapie induziert werden.
Dosierung/Anwendung
Ivemend ist eine lyophilisierte Vorstufe (Prodrug) von Aprepitant zur intravenösen Anwendung.
Ivemend 150 mg wird am Tag 1 und ungefähr 30 Minuten vor der Chemotherapie als Infusion über 20-30 Minuten appliziert. Ivemend muss zusätzlich zu einem Kortikosteroid und einem 5-HT3-Antagonisten wie in den untenstehenden Tabellen angegeben verabreicht werden. Vor Beginn der Behandlung mit Ivemend 150 mg muss die Fachinformation von Ondansetron konsultiert werden.
** Dexamethason sollte 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie an Tag 1 sowie morgens an Tag 2-4 gegeben werden. Dexamethason sollte an Tag 3 und 4 auch abends gegeben werden. Die Dosis von Dexamethason richtet sich nach Arzneimittelwechselwirkungen.
**Dexamethason sollte 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie an Tag 1 gegeben werden. Die Dosis von Dexamethason richtet sich nach Arzneimittelwechselwirkungen.
*Die erste Ondansetron 8 mg Kapsel sollte 30-60 Minuten vor Beginn der Chemotherapie und eine weitere 8 mg Kapsel 8 Stunden nach der ersten Dosis an Tag 1 gegeben werden.
Für die Vorbereitung der Injektionslösung, siehe «Sonstige Hinweise»/«Hinweise für die Handhabung».
Allgemeine Information
Weitere Informationen zur Kombination von Ivemend mit Kortikosteroiden siehe unter «Interaktionen».
Bei Kombination mit anderen Antiemetika ist die Fachinformation des entsprechenden Antiemetikums zu beachten.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) oder für Dialysepatienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Für Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5-9) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score >9) sind keine klinischen Daten vorhanden.
Die Dosis muss nicht nach Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit oder Body Mass Index (BMI) angepasst werden.
Kinder und Jugendliche: Ivemend wurde nicht auf Sicherheit und Wirksamkeit bei der Behandlung von Kindern und Jugendlichen untersucht.
Kontraindikationen
Ivemend ist kontraindiziert bei Patienten, die überempfindlich auf Fosaprepitant, Aprepitant, Polysorbat 80 oder einem anderen der Hilfsstoffe sind.
Ivemend darf nicht gleichzeitig mit Pimozid, Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid angewendet werden. Die dosisabhängige Hemmung des Isoenzyms 3A4 des Cytochrom P450-Systems (CYP3A4) durch Aprepitant könnte die Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel erhöhen und so möglicherweise zu schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen Reaktionen führen (siehe «Interaktionen»).
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Da Fosaprepitant schnell in Aprepitant, ein dosisabhängiger Hemmer von CYP3A4, umgewandelt wird, sollte Ivemend nur mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert werden; einige Chemotherapeutika werden über CYP3A4 metabolisiert (siehe unter «Interaktionen»); Chemotherapeutika mit bekannter Metabolisierung über CYP3A4 sind Docetaxel, Paclitaxel, Etoposid, Irinotecan, Ifosfamide, Imatinib, Vinorelbin, Vinblastin und Vincristin. Die schwache Hemmung von CYP3A4 durch Fosaprepitant könnte zu erhöhten Plasmakonzentrationen der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel führen (siehe «Interaktionen»). Deshalb sollten Chemotherapeutika mit Metabolisierung über CYP3A4 mit Vorsicht angewendet werden.
Es wurde über Hypersensitivitätsreaktionen vom Soforttyp einschliesslich Flushing, Erythem, Dyspnoe und Anaphylaxie/anaphylaktischer Schock während oder kurz nach der Infusion von Fosaprepitant berichtet. Diese Hypersensitivitätsreaktionen wurden generell durch Abbrechen der Infusion und geeignete Therapie behandelt. Es wird nicht empfohlen, bei Patienten mit derartigen Hypersensitivitätsreaktionen die Infusion wiederaufzunehmen.
Über Reaktionen an der Infusionsstelle (ISRs) wurde bei Anwendung von Ivemend berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei der Mehrheit von schwerwiegenden ISRs, einschliesslich Thrombophlebitis und Vaskulitis, wurde über eine gleichzeitige Anwendung einer vesikanten (z.B. Anthrazyklin-basierten) Chemotherapie berichtet, besonders in Verbindung mit einer Extravasation. Auch über Nekrose wurde bei einigen Patienten mit begleitender vesikanter Chemotherapie berichtet.
Die Kombination von Fosaprepitant mit Warfarin kann zu einer klinisch signifikanten Verminderung der Prothrombinzeit (INR) führen. Bei Patienten unter Langzeittherapie mit Warfarin sollte die Prothrombinzeit (INR) in den ersten zwei Wochen und besonders an Tag 7 bis 10 nach Beginn der Behandlung mit Fosaprepitant in Verbindung mit jedem Chemotherapiezyklus engmaschig überwacht werden (siehe unter «Interaktionen»). Es wurden keine Interaktionsstudien mit Acenocoumarol und Phenprocoumon durchgeführt. Bei Patienten unter Langzeittherapie mit Acenocoumarol oder Phenprocoumon sollte die Prothrombinzeit während 2 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Fosaprepitant engmaschig überwacht werden (siehe «Interaktionen»).
Die Wirkung hormonaler Kontrazeptiva kann während und 28 Tage nach der Anwendung von Fosaprepitant vermindert sein. Deshalb sollten während der Behandlung mit Fosaprepitant und 2 Monate nach Anwendung von Fosaprepitant alternative oder zusätzliche Massnahmen zur Verhütung ergriffen werden (siehe «Interaktionen»).
Die gleichzeitige Anwendung von Fosaprepitant zusammen mit Ergotaminderivaten, die CYP3A4 Substrate sind, kann erhöhte Plasmaspiegel dieser Substanzen zur Folge haben. Aufgrund des potentiellen Risikos für ergotaminbedingte Toxizität ist deshalb Vorsicht geboten.
Ivemend darf nicht als Bolusinjektion gegeben werden, sondern muss immer verdünnt und als langsame intravenöse Infusion gegeben werden. Ivemend darf nicht intramuskulär oder subkutan gegeben werden. Eine leichte Thrombose an der Injektionsstelle wurde bei höheren Dosen beobachtet. Beim Auftreten von Anzeichen oder Symptomen einer lokalen Irritation muss die Injektion oder Infusion beendet und an einer anderen Vene fortgesetzt werden.
Interaktionen
Intravenös verabreichtes Fosaprepitant wird rasch zu Aprepitant umgewandelt. Daher ist anzunehmen, dass Interaktionen mit Fosaprepitant ebenfalls bei Arzneimitteln auftreten, die mit oralem Aprepitant eine Wechselwirkung zeigen. Die folgende Information stammt von Studien mit oralem Aprepitant und von Studien mit Fosaprepitant zusammen mit oralem Dexamethason, oralem Midazolam oder oralem Diltiazem.
Aprepitant ist ein Substrat, ein schwacher bis mässiger Inhibitor (Dosis abhängig) und ein Induktor von CYP3A4. Zudem induziert Aprepitant CYP2C9.
Ivemend 150mg als Einzeldosis ist ein schwacher Inhibitor von CYP3A4.
Die Wirkung von Fosaprepitant/Aprepitant auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Aprepitant als schwacher bis mässiger CYP3A4 Inhibitor und Ivemend 150 mg als schwacher CYP3A4 Inhibitor können die Plasmakonzentrationen anderer gleichzeitig oral angewendeter Arzneimittel erhöhen, wenn diese über CYP3A4 metabolisiert werden.
Fosaprepitant darf nicht gleichzeitig mit Pimozid, Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid angewendet werden. Die Dosis abhängige CYP3A4 Hemmung durch Aprepitant könnte die Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel erhöhen und so möglicherweise zu schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen Reaktionen führen (siehe «Kontraindikationen»).
Es wurde gezeigt, dass Aprepitant den Metabolismus von Warfarin S(-) und Tolbutamid induziert, die über CYP2C9 metabolisiert werden. Die gleichzeitige Anwendung von Fosaprepitant mit diesen oder anderen Arzneimitteln, deren Metabolismus über CYP2C9 bekannt ist, z.B. Phenytoin, kann die Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel verringern.
Eine Wechselwirkung zwischen Fosaprepitant und Arzneimitteln, die Substrate für den P-Glykoprotein vermittelten Transport sind, ist unwahrscheinlich, wie auch eine klinische Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen zwischen oralem Aprepitant und Digoxin ergab.
5-HT3 Antagonisten: In klinischen Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen hatte Aprepitant, verabreicht als Behandlungsschema mit 125 mg an Tag 1 und je 80 mg an Tag 2 und 3, keine klinisch relevanten Wirkungen auf die Pharmakokinetik von Ondansetron, Granisetron oder Hydrodolasetron (den aktiven Metaboliten von Dolasetron). Mit Tropisetron liegen keine Studien vor.
Kortikosteroide:
Dexamethason: Fosaprepitant als Einzeldosis von 150 mg intravenös verabreicht an Tag 1 erhöhte die AUC0-24h von Dexamethason, einem CYP3A4 Substrat etwa 2fach an Tag 1 und 2, wenn Dexamethason als Einzeldosis von 8 mg p.o. an Tag 1, 2 und 3 gegeben wurde. Die orale Dexamethasondosis an Tag 1 und 2 sollte um ca. 50% reduziert werden, wenn diese mit Fosaprepitant 150 mg i.v. an Tag 1 verabreicht wird, damit ähnliche Expositionen wie ohne Fosaprepitant 150 mg erreicht werden. Beim empfohlenen Dosierungsschema ist diese Reduktion bereits berücksichtigt. (Siehe «Dosierung/Anwendung»).
Methylprednisolon: Orales Aprepitant als Teil eines Therapieschemas (eine Dosis von 125 mg an Tag 1 und 80 mg/Tag an Tag 2 und 3) vergrösserte die AUC von Methylprednisolon, einem CYP3A4 Substrat, um das 1,3fache an Tag 1 und das 2,5fache an Tag 3 (Dosierung Methylprednisolon 125 mg i.v. an Tag 1 und 40 mg oral an Tag 2 und 3).
Zytostatika: In klinischen Studien wurde das orale Aprepitant Therapieschema mit folgenden Zytostatika kombiniert, die überwiegend oder teilweise über CYP3A4 metabolisiert werden: Etoposid, Vinorelbin, Docetaxel, Ifosfamid, Cyclophosphamid, Irinotecan und Paclitaxel. Die Dosierungen dieser Zytostatika wurden nicht hinsichtlich möglicher Wechselwirkungen angepasst. Dennoch wird bei Patienten, die diese Substanzen oder andere Zytostatika, welche primär über CYP3A4 metabolisiert werden, erhalten, zu Vorsicht und sorgfältiger zusätzlicher Kontrolle geraten. Nach Markteinführung wurde bei Koadministration von Aprepitant und Ifosfamid über Ereignisse betreffend Neurotoxizität, eine mögliche unerwünschte Wirkung von Ifosfamid, berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Aufgrund der kleinen Anzahl von Patienten in den klinischen Studien, die die CYP3A4 Substrate Docetaxel, Vinblastin, Vincristin oder Ifosfamid erhielten, ist besondere Vorsicht und sorgfältige Überwachung bei Patienten geboten, die diese oder andere Chemotherapeutika erhalten, die primär über CYP3A4 metabolisiert werden und nicht untersucht wurden.
Doxetacel: Die Pharmakokinetik von Docetaxel wurde in einer separaten pharmakokinetischen Studie durch orales Aprepitant (Therapieschema bei Chemotherapie induzierter Nausea und Erbrechen) nicht beeinflusst.
Vinorelbin: Die Pharmakokinetik von Vinorelbin wurde in einer separaten pharmakokinetischen Studie durch orales Aprepitant (Therapieschema bei Chemotherapie induzierter Nausea und Erbrechen) nicht beeinflusst.
Warfarin: Gesunde Probanden, die unter Langzeittherapie mit Warfarin stabil eingestellt waren, erhielten eine Einzeldosis orales Aprepitant von 125 mg an Tag 1 und von 80 mg/Tag an Tag 2 und 3. Obwohl an Tag 3 keine Wirkung von oralem Aprepitant auf die AUC von Warfarin R(+) oder S(-) festgestellt wurde, nahm die Trough-Konzentration von Warfarin S(-) (einem CYP2C9 Substrat) 5 Tage nach Beendigung der Anwendung von oralem Aprepitant um 34% ab, begleitet von einer Verringerung der Prothrombinzeit (INR) um 14%. Das weist auf eine potentielle klinisch relevante Induktion von CYP2C9 hin. Bei Patienten unter Langzeittherapie mit Warfarin sollte die Prothrombinzeit (INR) in den ersten zwei Wochen und besonders an Tag 7 bis 10 nach Beginn der Behandlung mit Fosaprepitant in Verbindung mit jedem Chemotherapiezyklus engmaschig überwacht werden. Es wurden keine Interaktionsstudien mit Acenocoumarol und Phenprocoumon durchgeführt. Bei Patienten unter Langzeittherapie mit Acenocoumarol oder Phenprocoumon sollte die Prothrombinzeit während 2 Wochen und besonders an Tag 7 bis 10 nach Beginn der Behandlung mit Fosaprepitant engmaschig überwacht werden.
Orale Kontrazeptiva: Aprepitant, als Kapseln in einer Dosierung von 100 mg/Tag über 14 Tage angewendet, verkleinerte bei gleichzeitiger Einnahme eines oralen Kontrazeptivums (35 µg Ethinylestradiol und 1 mg Norethisteron) die AUC von Ethinylestradiol um 43% sowie die AUC von Norethisteron um 8%. Diese pharmakokinetischen Veränderungen wurden mit abnormalen Entzugsblutungen assoziiert.
In einer anderen Studie wurde ein orales Kontrazeptivum (Ethinylestradiol und Norethisteron) während 21 Tagen täglich eingenommen, zusätzlich wurde das orale Aprepitant Therapieschema wie folgt gegeben: 125 mg an Tag 8 und 80 mg täglich an Tag 9 und 10; Ondansetron 32 mg i.v. an Tag 8 und Dexamethason 12 mg oral an Tag 8 und 8 mg täglich an Tag 9, 10 und 11. In der Studie war die AUC von Ethinylestradiol an Tag 10 um 19% erniedrigt und die Trough-Konzentrationen von Ethinylestradiol an Tag 9 bis 21 um bis zu 64% erniedrigt. Obwohl orales Aprepitant an Tag 10 keine Veränderung der AUC von Norethisteron bewirkte, gab es eine Verringerung um bis zu 60% der Trough-Konzentrationen von Norethisteron an Tag 9 bis 21.
Die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva während und für 28 Tage nach einer Therapie mit Fosaprepiptant kann reduziert sein. Während und 2 Monate nach Behandlung mit Fosaprepitant sollten alternative oder zusätzliche Massnahmen zur Verhütung ergriffen werden.
Tolbutamid: Werden vor oralem Aprepitant in der Standarddosierung (125 mg an Tag 1 und 80 mg/Tag an Tag 2 und 3) sowie an Tag 4, 8 und 15 je 500 mg orales Tolbutamid (ein CYP2C9 Substrat) verabreicht, sinkt die AUC von Tolbutamid gegenüber dem Wert vor der oralen Aprepitant Gabe um 23% an Tag 4, 28% an Tag 8 und 15% an Tag 15.
Midazolam: Fosaprepitant 150 mg erhöhte als intravenöse Einzeldosis an Tag 1 die AUC0-∞ von Midazolam ca. 1,8fach an Tag 1 und hatte keinen Effekt (1,0fach) an Tag 4, wenn Midazolam als orale Einzeldosis von 2 mg an Tag 1 und 4 verabreicht wurde. Fosaprepitant 150 mg i.v. ist als Einzeldosis an Tag 1 ein schwacher CYP3A4 Hemmer ohne Hinweise auf eine relevante Hemmung oder Induktion von CYP3A4 an Tag 4.
Die Wirkungen anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Aprepitant
Aprepitant ist ein Substrat für CYP3A4; deshalb kann die Kombination von Fosaprepitant mit Arzneimitteln, die Inhibitoren der CYP3A4 Aktivität sind, zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Aprepitant führen. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von Fosaprepitant und starken CYP3A4 Inhibitoren (z.B. Ketoconazol) nur vorsichtig begonnen werden. Weil mässige CYP3A4 Inhibitoren (z.B. Diltiazem) zu 2facher Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Aprepitant führen, ist auch hier entsprechende Vorsicht geboten.
Aprepitant ist ein Substrat für CYP3A4; daher kann die Kombination von Fosaprepitant mit Arzneimitteln, die starke Induktoren der CYP3A4 Aktivität sind (z.B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Hypericum perforatum [Johanniskraut]), zu erniedrigten Plasmakonzentrationen von Aprepitant und damit zu einer verminderten Wirksamkeit führen.
Ketoconazol: Die Verabreichung einer 125 mg Einzeldosis von oralem Aprepitant an Tag 5 eines 10tägigen Therapieregimes mit 400 mg Ketoconazol pro Tag (ein starker CYP3A4 Inhibitor) erhöhte die AUC von Aprepitant um das ca. 5fache und verlängerte die terminale Halbwertszeit von Aprepitant um das ca. 3fache. Die gleichzeitige Anwendung von Fosaprepitant mit starken CYP3A4 Inhibitoren sollte vorsichtig begonnen werden.
Rifampicin: Die Verabreichung einer 375 mg Einzeldosis von oralem Aprepitant an Tag 9 eines 14tägigen Therapieregimes von 600 mg Rifampicin pro Tag (ein starker CYP3A4 Induktor) verkleinerte die AUC von Aprepitant ca. um den Faktor 11 und verkürzte die mittlere terminale Halbwertzeit ca. um den Faktor 3. Die gleichzeitige Anwendung von Fosaprepitant und Arzneimitteln, die Induktoren der CYP3A4 Aktivität sind, kann zu erniedrigten Plasmakonzentrationen von Aprepitant und damit zu einer verminderten Wirksamkeit führen.
Weitere Interaktionen
Diltiazem: Bei Patienten mit leichter bis mässiger Hypertonie führte die Anwendung von 100 mg Fosaprepitant (als Infusion) zusammen mit 120 mg Diltiazem dreimal täglich zu einer 1,5fachen Erhöhung der AUC von Aprepitant und zu einer 1,4fachen Erhöhung der AUC von Diltiazem. Die pharmakokinetischen Effekte führten zu einer Reduktion des diastolischen Blutdruckes (Reduktion um 16,8 mmHg mit Fosaprepitant gegenüber 10,5 mmHg ohne Fosaprepitant) und des systolischen Blutdruckes (Reduktion um 24,4 mmHg mit Fosaprepitant gegenüber 18,8 mmHg ohne Fosaprepitant). Diese pharmakokinetischen Effekte führten jedoch nicht zu einer klinisch relevanten Veränderung der Herzfrequenz oder des PR-Intervalles, die über die Veränderungen hinausgehen, welche durch Diltiazem alleine induziert werden.
Paroxetin: Die Kombination einer Tablettenformulierung von Aprepitant (entsprechend 85 mg oder 170 mg der Kapselformulierung) 1x pro Tag mit 20 mg Paroxetin einmal täglich führte sowohl bei Aprepitant als auch bei Paroxetin zu einer Verkleinerung der AUC um ca. 25% und einer Verringerung der Cmax um ca. 20%.
Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaft
Es wurden keine geeigneten und kontrollierten Studien mit schwangeren Frauen durchgeführt. Ivemend sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies absolut erforderlich ist.
Stillzeit
Intravenös verabreichtes Fosaprepitant wird rasch zu Aprepitant umgewandelt. Aprepitant geht in die Milch säugender Ratten über. Es ist nicht bekannt, ob die Substanz beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und Nebenwirkungen von Aprepitant beim gestillten Säugling auftreten könnten, ist unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter eine Entscheidung zu treffen, ob abgestillt oder das Arzneimittel abgesetzt werden sollte.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine entsprechenden Studien mit Ivemend durchgeführt. Trotzdem können gewisse unerwünschte Wirkungen von Ivemend bei manchen Patienten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, haben. Die Reaktionen auf Ivemend können individuell variieren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Unerwünschte Wirkungen
Die allgemeine Sicherheit von Fosaprepitant wurde bei ca. 1600 Personen untersucht.
Prävention von Chemotherapie induzierter Nausea und Erbrechen (CINV)
Mässig emetogene Chemotherapie (MEC)
In einer aktiv kontrollierten klinischen Studie bei Patienten mit MEC wurde die Sicherheit bei 504 Patienten, die eine Einzeldosis Ivemend in Kombination mit Ondansetron und Dexamethason erhielten (Fosaprepitant Regime) im Vergleich zu 497 Patienten, die Ondansetron und Dexamethason alleine (Kontroll-Regime) erhielten, untersucht. Über die folgenden klinisch relevanten arzneimittelbedingten unerwünschten Wirkungen wurde bei Patienten, welche mit dem Fosaprepitant Regime behandelt wurden, und mit einer höheren Inzidenz als in der Kontrollgruppe, berichtet.
[häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100)]
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Gelegentlich: Orale Candidiasis.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Verminderter Appetit.
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Palpitationen.
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Hitzewallung.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
Gelegentlich: Husten, oropharyngeale Schmerzen, Rachenreizung.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Obstipation.
Gelegentlich: Aufgetriebener Bauch, Abdominalschmerz, oberer Abdominalschmerz, Dyspepsie.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Schmerzen an der Infusionsstelle.
Gelegentlich: Asthenie.
Hoch emetogene Chemotherapie (HEC)
In einer aktiv kontrollierten klinischen Studie bei Patienten mit HEC wurde die Sicherheit bei 1'143 Patienten, die eine Einzeldosis Ivemend 150 mg im Vergleich zu 1'169 Patienten, die das 3-Tages-Behandlungsschema mit Emend (Aprepitant) erhielten, untersucht. Das Sicherheitsprofil war generell ähnlich wie dasjenige in der MEC Studie mit Fosaprepitant.
Die folgenden zusätzlichen klinisch relevanten arzneimittelbedingten unerwünschten Wirkungen traten mit Fosaprepitant 150 mg auf und über sie wurde in früheren klinischen Studien mit oralem Aprepitant oder in den MEC Studien mit Fosaprepitant nicht berichtet.
[gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000)]
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Flushing, Thrombophlebitis (meist an der Infusionsstelle).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Erythem.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich: Erythem an der Infusionsstelle, Pruritus an der Infusionsstelle.
Selten: Verhärtung an der Infusionsstelle.
Untersuchungen
Gelegentlich: Erhöhter Blutdruck.
Da Fosaprepitant in Aprepitant umgewandelt wird, könnten diejenigen unerwünschten Wirkungen, welche mit Aprepitant in Verbindung gebracht werden, auch unter Ivemend erwartet werden. Für eine vollständige Information zur Sicherheit betreffend Studien, welche mit oralem Aprepitant durchgeführt worden sind, ist dessen Fachinformation zu konsultieren.
Meldungen nach Markteinführung
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden nach Markteinführung gemeldet. Da diese Meldungen auf freiwilliger Basis und von einer Population nicht genau bekannter Grösse stammen, ist es im Allgemeinen nicht möglich, deren Häufigkeit zuverlässig einzuschätzen oder eine Kausalbeziehung mit dem Medikament herzustellen.
Erkrankungen des Immunsystems
Überempfindlichkeitsreaktionen inkl. anaphylaktische Reaktionen/anaphylaktischer Schock.
Hypersensitivitätsreaktionen vom Soforttyp einschliesslich Flushing, Erythem und Dyspnoe sind während Infusion mit Fosaprepitant aufgetreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Pruritus, Ausschlag, Urtikaria, selten Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse.
Überdosierung
Es liegen keine speziellen Informationen zur Therapie einer Überdosierung vor. Einzeldosen bis zu 200 mg Fosaprepitant i.v. und 600 mg Aprepitant wurden von gesunden Probanden im Allgemeinen gut vertragen. Von 33 gesunden Probanden, welche 200 mg Fosaprepitant erhalten haben, litten 3 an einer schwachen Thrombophlebitis an der Injektionsstelle. In Studien zu anderen Indikationen als zu zytostatikainduzierter Übelkeit und Erbrechen wurde Aprepitant in Dosierungen von 375 mg pro Tag bis zu 42 Tagen gut vertragen. Bei 33 Krebspatienten wurden Dosierungen von 375 mg Aprepitant an Tag 1 und 250 mg einmal täglich an Tag 2-5 normalerweise gut vertragen.
Ein Patient, der 1440 mg Aprepitant eingenommen hatte, litt an Benommenheit und Kopfschmerzen.
Im Fall einer Überdosierung soll Ivemend abgesetzt werden. Es sollte für übliche unterstützende Massnahmen und eine Überwachung des Patienten gesorgt werden. Aufgrund der antiemetischen Wirkung von Aprepitant können Emetika evtl. nicht wirken.
Aprepitant ist nicht hämodialysierbar.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: A04AD12
Wirkungsmechanismus
Fosaprepitant ist eine Vorstufe (Prodrug) von Aprepitant und dementsprechend kann die antiemetische Wirkung Aprepitant zugeschrieben werden.
Aprepitant ist ein selektiver Substanz-P-Neurokinin 1 (NK1)-Rezeptor-Antagonist mit hoher Affinität. Aprepitant hat eine sehr kleine oder keine Affinität zu anderen Enzym-, Transport-, Ionenkanal- und Rezeptorstellen, einschliesslich der Dopamin- und Serotonin-Rezeptoren, auf die bisher angewendete Therapien für zytostatikainduzierte Übelkeit und Erbrechen (CINE) abzielen.
Präklinische Untersuchungen zeigten, dass NK1-Rezeptor-Antagonisten ein durch zytotoxische Wirkungen einer Chemotherapie induziertes (z.B. durch Cisplatin induziertes) Erbrechen über zentrale Mechanismen hemmen. Untersuchungen an Tieren und Menschen mittels Positronenemissions-Tomographie (PET) zeigten, dass Aprepitant die Blut-Hirn-Schranke passiert und die NK1-Rezeptoren im Gehirn besetzt. Weiterhin wurde in präklinischen Studien festgestellt, dass Aprepitant eine langdauernde zentrale Wirkung besitzt und sowohl akute als auch verzögerte Phasen Cisplatin-induzierter Emesis hemmt sowie die anti-emetische Aktivität des 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten Ondansetron und des Kortikosteroids Dexamethason gegen Cisplatin-induzierte Emesis verstärkt.
Beurteilung der NK1-Rezeptor-Besetzung im Gehirn mittels Positronenemissions-Tomographie
Eine Studie mittels Positronenemissions-Tomographie bei gesunden jungen Männern (N=8), welche eine einzelne intravenöse Dosis Fosaprepitant à 150 mg erhielten, zeigte eine NK1-Rezeptor-Besetzung im Gehirn von ≥100% zum Zeitpunkt von Tmax und 24 Stunden, ≥97% nach 48 Stunden und zwischen 41% und 75% zum Zeitpunkt von 120 Stunden nach Verabreichung. Die NK1-Rezeptoren-Besetzung im Gehirn korrelierte in dieser Studie gut mit den Aprepitant Plasmakonzentrationen. Die Beziehung zwischen der NK1-Rezeptor-Besetzung und der klinischen Wirksamkeit von Aprepitant wurde allerdings nicht ermittelt.
Klinische Wirksamkeit
Prävention von Chemotherapie induzierter Nausea und Erbrechen (CINV)
Hoch emetogene Chemotherapie (HEC)
In einer randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Parallelgruppen-Studie wurde Fosaprepitant 150 mg (N=1'147) als eine einzelne intravenöse Infusion mit dem 3-Tages-Behandlungschema mit Aprepitant (N=1'175) bei Patienten mit einem hoch-emetogenen Chemotherapie Regime, das Cisplatin enthielt (≥70 mg/m²), verglichen. Andere begleitende, häufig angewendete Chemotherapeutika waren Fluorouracil, Gemcitabine, Paclitaxel und Etoposid. Alle Patienten in beiden Gruppen erhielten Dexamethason und Ondansetron (siehe Tabelle 1).