Tabletas

(Darunavir)

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Etanolato de darunavir equivalente a 75 mg de darunavir

Etanolato de darunavir equivalente a 150 mg de darunavir

Etanolato de darunavir equivalente a 300 mg
de darunavir

Etanolato de darunavir equivalente a 400 mg
de darunavir

Etanolato de darunavir equivalente a 600 mg
de darunavir

Excipiente, c.s. 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: PREZISTA® en combinación con 100 mg de ritonavir (PREZISTA®/rtv) y con otros agentes antirretrovirales, está indicado para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en pacientes adultos.

Pacientes pediátricos: PREZISTA® en combinación con bajas dosis de ritonavir (PREZISTA®/rtv) y con otros agentes antirretrovirales, está indicado para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en pacientes pediátricos mayores de 6 años con experiencia en el tratamiento antirretrovira l.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: Las propiedades farmacocinéticas de PREZISTA®, coadministrado con ritonavir, han sido eva luadas en voluntarios adultos sanos y en pacientes infectados con VIH-1. La exposición a darunavir fue más alta en los pacientes infectados con VIH-1 que en los sujetos sanos. El aumento de la exposición a darunavir en pacientes infectados con VIH-1 en comparación con los sujetos sanos puede explicarse a través de las concentraciones más altas de la a-1 glucoproteína ácida (AAG) en pacientes infectados con VIH-1, causando que darunavir se una en una mayor proporción a la AAG plasmática, dando concentraciones plasmáticas más altas.

Darunavir es metabolizado principalmente por la CYP3A4. Ritonavir inhibe el CYP3A4, aumentando considerablemente así las concentraciones plasmáticas de darunavir.

Absorción: Darunavir se absorbió rápidamente luego de la administración oral. La concentración plasmática máxima de darunavir en presencia de una dosis baja de ritonavir se logra, por lo general, dentro de las 2.5 a 4.0 horas. La biodisponibilidad absoluta oral de una dosis única de 600 mg de PREZISTA® fue aproximadamente de 37% y aumentó a aproximadamente 82% en presencia de 100 mg de ritonavir dos veces al día. El efecto farmacocinético global incrementado mediante ritonavir fue un aumento aproximado de 14 veces en la exposición sistémica a darunavir cuando se administró por V.O. una única dosis de 600 mg de PREZISTA® en combinación con 100 mg de ritonavir dos veces al día.

Al administrarse sin los alimentos, la biodisponibilidad relativa de PREZISTA® en presencia de una dosis baja de ritonavir es 30% menor en comparación con la administración con alimentos. Por lo tanto, las tabletas/comprimidos de PREZISTA® deben administrarse con ritonavir y con alimentos. El tipo de alimento no afecta la exposición a darunavir.

Distribución: Darunavir se une aproximadamente 95% a las proteínas plasmáticas. Darunavir se une principalmente a la a-1 glucoproteína ácida.

Metabolismo: Los experimentos in vitro con microsomas hepáticos humanos (HLMs) indican que darunavir experimenta principalmente un metabolismo oxidativo. Darunavir es extensamente metabolizado por el sistema hepático del CYP y casi exclusivamente por la isoenzima CYP3A4. Un estudio con 14C-darunavir en voluntarios sanos demostró que la mayor parte de radiactividad en plasma luego de una dosis única de 400/100 mg de PREZISTA®/rtv se debió al fármaco madre. Se identificaron por lo menos 3 metabolitos oxidativos de darunavir en seres humanos; todos mostraron actividad que fue al menos 10 veces menor que la actividad de darunavir contra el VIH tipo salvaje.

Eliminación: Luego de una dosis de 400/100 mg de 14C-darunavir/rtv, aproximadamente 79.5 y 13.9% de la dosis administrada de 14C-darunavir se pudo recuperar en las heces y orina, respectivamente. El darunavir no metabolizado constituyó aproximadamente 41.2 y 7.7% de la dosis administrada en las heces y la orina, respectivamente. La vida media de eliminación terminal de darunavir fue aproximadamente de 15 horas al combinarse con ritonavir. La depuración I.V. de darunavir solo (150 mg) y en presencia de una baja dosis de ritonavir fue de 32.8 y 5.9 L/hora, respectivamente.

Poblaciones especiales:

Niños: La farmacocinética de darunavir combinación con ritonavir en 74 pacientes pediátricos experimentados, entre 6 a < 18 años de edad y un peso corporal de al menos 20 kg, demostró que las dosis administradas con base en el peso, resultaron en una exposición comparable a la de adultos que recibieron PREZISTA®/rtv 600/100 mg b.i.d. La mediana (rango) de los valores del área bajo la curva (AUC12h y COh) en esta población pediátrica fueron 63,670 (33,527; 115,360) ng•h/ml y 3,888 (1,836; 7,821) ng•h/ml, respectivamente.

Sujetos de edad avanzada: El análisis farmacocinético de la población en pacientes infectados con VIH mostró que la farmacocinética de PREZISTA® no fue considerablemente diferente en el rango de edad (18 a 75 años) eva luado en pacientes infectados con VIH.

Sexo: El análisis farmacocinético de la población mostró una exposición ligeramente más alta de darunavir en mujeres infectadas con VIH en comparación con los hombres. Esta diferencia no es clínicamente relevante.

Deterioro renal: Los resultados de un estudio de equilibrio de masa con 14C-darunavir/rtv mostraron que, aproximadamente 7.7% de la dosis administrada de darunavir se excreta en la orina como fármaco sin metabolizar.

A pesar de que PREZISTA® no ha sido estudiado en pacientes con deterioro renal, el análisis farmacocinético de la población mostró que la farmacocinética de PREZISTA® no estuvo significativamente afectada en pacientes con VIH con deterioro renal moderado (CrCl entre 30-60 ml/min, n = 20).

Deterioro hepático: Darunavir es principalmente metabolizado y eliminado por el hígado. En un estudio de dosis múltiples PREZISTA®/rtv (600/100 mg) dos veces al día, demostró que los parámetros farmacocinéticos de darunavir en sujetos con hepatopatía leve y moderada (Chile-Pugh A y B) eran comparables con aquellos en sujetos sanos. El efecto de daño hepático severo en la farmacocinética de darunavir aún no ha sido estudiado.

Datos preclínicos de seguridad: Se han llevado a cabo estudios toxicológicos en animales con darunavir solo, en ratones, ratas y perros, y en combinación con ritonavir, en ratas y perros.

En estudios toxicológicos crónicos en ratas y perros hubo solamente efectos limitados del tratamiento con darunavir. En la rata, los órganos blanco claves identificados fueron el sistema hematopoyético, el sistema de coagulación sanguínea, el hígado y la glándula tiroides, observados con 100 mg/kg/día y más, y en exposiciones por debajo de los niveles clínicos. Se observó una disminución variable, pero limitada en los parámetros relacionados con los glóbulos rojos, junto con aumentos en PTT activado. Se consideró que los cambios observados en la tiroides y el hígado reflejaron una respuesta de adaptación a la inducción de enzimas en la rata en vez de un efecto adverso. En estudios de toxicidad combinados con ritonavir, no se informaron órganos blanco adicionales de toxicidad en la rata. En el perro, no se identificaron hallazgos de toxicidad importantes u órganos blancos claves con dosis de hasta 120 mg/kg/día ni en exposiciones equivalentes a la exposición clínica con la dosis recomendada.

En un estudio realizado en ratas, no hubo efectos en el apareamiento o fertilidad con el tratamiento con PREZISTA® hasta 1,000 mg/kg/día y niveles de exposición por debajo (AUC-0.5 veces) de la dosis clínicamente recomendada para los humanos. Hasta los mismos niveles de dosis, no hubo teratogenicidad con darunavir en ratas y conejos cuando se trataron solos ni en ratones cuando se trataron en combinación con ritonavir. Los niveles de exposición fueron más bajos que aquellos con la dosis clínica recomendada en humanos.

En una eva luación de desarrollo pre y posnatal en ratas, darunavir con o sin ritonavir, causó una reducción transitoria en el peso corporal de las crías durante la lactancia.

Esto se atribuyó a la exposición al medicamento a través de la leche. No estuvieron afectadas las funciones posdestete con darunavir solo o en combinación con ritonavir.

En ratas jóvenes con dosis directas de darunavir (de 20 a 1,000 mg/kg) hasta los días 23 a 26 de edad, se observó mortalidad, y en algunos animales convulsiones. Dentro de este rango de edad la exposición en plasma, hígado y cerebro eran dosis edad dependiente y eran considerablemente mayores que las observadas en ratas adultas. Estos hallazgos fueron atribuidos a la ortogenia de CYP450, enzimas hepáticas involucradas en el metabolismo de darunavir y la inmadurez de la barrera hematoencefálica. No se hallaron muertes relacionadas al tratamiento en ratas jóvenes con dosis hasta 1,000 mg/kg de darunavir en dosis única en el día 26 de edad o de 500 mg/kg en dosis repetida del día 23 al 50 de vida. Los perfiles de exposición a toxicidad fueron comparables a las observadas en ratas adultas. En los humanos, la actividad de las enzimas metabólicas del fármaco se aproximan a los valores de adulto a los 3 años de edad.

Darunavir fue estudiado para su potencial carcinogénico mediante la administración oral en ratones y ratas durante 104 semanas. Las dosis diarias de 140, 450 y 1,000 mg/kg se administraron a ratones y dosis de 50, 150 y 500 mg/kg administrados a ratas. La incidencia de adenoma hepatocelular y carcinomas relacionados a la dosis se observó en machos y hembras de ambas especies, el adenoma folicular de tiroides se observó en ratas macho. La administración de darunavir no causa aumento estadísticamente significativo en la incidencia de otras neoplacias malignas y benignas en ratones o ratas. Los hallazgos hepatocelulares observados en los roedores se consideran de relevancia limitada para los humanos. La administración repetida de darunavir a las ratas causó inducción de la enzima hepática microsomal y aumento en la eliminación de la hormona tiroidea, lo que predispone a las ratas, no así a los humanos, a neoplacia tiroidea. En la dosis mas alta probada, la exposición sistémica a darunavir osciló entre 0.4-0.7, veces (ratón) y 0.7 y 1 veces (ratas) en relación con aquellas observadas en los humanos a dosis terapéutica recomendada (600/100 mg) dos veces al día u 800/100 mg una vez al día.

Darunavir no fue mutagénico o genotóxico en una batería de ensayos in vivo e in vitro incluyendo mutaciones reversas bacterianas (Ames), la aberración cromosómica en linfocitos humanos y en estudios in vivo micronucleares en ratones.

Farmacodinamia:

Mecanismo de acción: Darunavir es un inhibidor de la dimerización y de la actividad catalítica de la proteasa del VIH-1. Inhibe selectivamente la partición de las poliproteínas Gag-Pol codificadas del VIH en células infectadas con el virus, evitando, de este modo, la formación de partículas maduras infecciosas del virus.

Darunavir se une fuertemente a la protesta del VIH-1 con un KD de 4.5 x 10-12M. Darunavir muestra resistencia a los efectos de las mutaciones asociadas a la resistencia (RAM&apos;s) de los inhibidores de la proteasa.

Darunavir no es un inhibidor de las 13 proteasas celulares de los humanos eva luadas.

Actividad antiviral in vitro: Darunavir exhibe actividad contra las cepas de laboratorio y aislamientos clínicos de VIH-1 y cepas de laboratorio de VIH-2 en líneas de células T agudamente infectadas, células mononucleares de sangre periférica humana y monocitos/macrófagos humanos con valores promedio de EC50 que oscilan entre 1.2 a 8.5 nM (0.7 a 5.0 ng/ml). Darunavir demostró actividad antiviral in vitro contra un amplio panel de aislamientos primarios grupos M (A, B, C, D, E, F, G) y grupo O de VIH-1, con valores de EC50 que oscilan entre < 0.1 y 4.3 nM. Estos valores de EC50 se encuentran muy por debajo del 50% del rango de concentración de toxicidad celular de 87 µM a > 100 µM.

El valor de EC50 de darunavir aumenta mediante un factor promedio de 5.4 en presencia de suero humano. Darunavir demostró actividad antiviral sinérgica cuando se estudió en combinación con los inhibidores de la proteasa (PIs –por su siglas en inglés–) ritonavir, nelfinavir o amprenavir, y actividad antiviral aditiva cuando se estudió en combinación con los inhibidores de la proteasa indinavir, saquinavir, lopinavir, atazanavir o tipranavir, los N(t)RTIs zidovudina, lamivudina, zalcitabina, didanosina, estavudina, abacavir, amtricitabina o tenofovir, los NNRTIs etravirina, nevirapina, delavirdina o efavirenz, y el inhibidor de fusión enfuvirtida. No se observó antagonismo entre darunavir y ninguno de estos antirretrovirales.

Resistencia in vitro: La selección in vitro del virus resistente a darunavir a partir del VIH-1 de tipo salvaje fue prolongada (> 3 años). Los virus seleccionados no pudieron desarrollarse en presencia de las concentraciones de darunavir sobre 400 nM.

Los virus seleccionados en estas condiciones y que demostraron susceptibilidad reducida ante darunavir (rango: 23 a 50 veces) albergaron entre 2 y 4 sustituciones de aminoácidos en el gen de la proteasa. La identificación de determinantes de la reducción de la susceptibilidad a darunavir en estos virus se encuentra en investigación.

La selección in vitro de VIH-1 resistente a darunavir (rango: cambios en los valores de EC50 entre 53-641 veces) a partir de 9 cepas de VIH-1 que albergan múltiples RAMs a PIs provocó el surgimiento general de 22 mutaciones en la proteasa, de las cuales L10F, V32I, L33F, S37N, M461, I47V, I50V, L63P, A71V y I84V estuvieron presentes en más de 50% de los 9 aislamientos resistentes a darunavir. Se requirió un mínimo de 8 de estas mutaciones seleccionadas in vitro de darunavir –a partir de las cuales por lo menos 2 ya estaban presentes en la proteasa antes de la selección– en la proteasa del VIH-1 para arrojar un virus resistente a darunavir (cambio en el número de veces [FC] > 10 veces).

En 1,113 aislamientos clínicos resistentes a amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir y/o tipranavir y en 886 aislamientos basales a partir de los pacientes reclutados en los estudios POWER 1 y POWER 2 y en el análisis POWER 3, sólo los subgrupos con mutaciones asociadas a la resistencia > 10 PI demostraron una mediana del cambio en el número de veces (FC) para darunavir > 10.

Experiencia clínica:

Eficacia de PREZISTA®/rtv en el tratamiento de pacientes adultos naïve al tratamiento antirretroviral. La evidencia de eficacia clínica de PREZISTA®/rtv 800/100 mg una vez al día se definió con base en el análisis de los datos de los resultados del estudio ARTEMIS a 48 semanas. Estudio aleatorizado, controlado, abierto, de fase III y todavía en curso, en pacientes adultos infectados con VlH-1 y naïves al tratamiento antirretroviral, donde se compara PREZISTA®/rtv 800/100 mg una vez al día vs. lopinavir/rtv 800/200 mg al día (administrado dos veces o una vez al día). Ambos brazos utilizaron un régimen optimizado de base de tenofovir disoproxil fumarato (TDF) 300 mg y emtricitabina 200 mg una vez al día.

Pacientes infectados con VlH-1 que fueron elegibles para este estudio tenían carga viral VlH-1 RNA > 5,000 copias/mI.

Los pacientes fueron aleaorizados y estratificados de acuerdo con la carga viral plasmática y al nivel de la cuenta de CD4+. La respuesta virológica fue definida como reducción de la carga viral de < 50 copias/mI.

Las características demográficas y en la línea de base, estuvieron balanceadas en ambos brazos del estudio (PREZISTA®/rtv y lopinavir/rtv) respectivamente. Los 343 pacientes en el brazo de PREZISTA®/rtv 800/100 mg una vez al día tenían un promedio de edad de 34 años (rango entre 18-70), 70% eran hombres, 40% de raza blanca, 23% hispanos y 13% asiáticos.

La carga viral plasmática promedio (VlH-RNA) fue de 4.86 log10 copias/ml y la media en la cuenta de células CD4+ fue de 228x106 células/L (rango de 4 - 750 x 106 células/L).

La tabla de abajo muestra el análisis de los datos de eficacia del estudio ARTEMIS a las 48 y 49 semanas:

a Datos con base en el análisis de 48 semanas.

b Datos con base en el análisis de 96 semanas.

c Imputaciones de acuerdo al algoritmo de TLOVR.

d Con base en la aproximación normal a la diferencia en el porcentaje de la respuesta.

e Non-completaron es la falla de imputación: pacientes que discontinuaron prematuramente son imputados con un cambio igual a 0.

f Diferencias de medias.

En el análisis de 48 semanas. La respuesta virológica (VIH-1 RNA < 50 copias/ml) para el brazo de PREZISTA®/rtv fue de 83.7% y para el brazo de lopinavir/rtv fue de 78.3%. Comparasiones estadísticas entre ambos brazos de tratamiento a la semana 48, confirmaron la no inferioridad de DRV/rtv versus lopinavir/rtv (p-value < 0.001) con intención de tratar (ITT) para ambos & en la población en protocolo.

En el análisis de las 96 semanas de tratamiento en el estudio ARTEMIS se demostró eficacia antirretroviral sostenida y beneficio inmunológico.

En el análisis de 96 semanas, la respuesta virológica (HIV-l RNA < 50 copias/ml) fue de 79.0 y 70.8% para el brazo de PREZISTA®/rtv sobre el brazo de lopinavir/rtv, respectivamente. Se demostró la no inferioridad en la respuesta virológica (p < 0.001) para tanto la población con intención de tratar y la población OP. Además se demostró la superioridad en el brazo de PREZISTA®/rtv sobre el brazo de lopinavir/rtv (p = 0.012; para la población con intención de tratar y p = 0.011 para la población OP). Respuesta virológica (< 50 copias/ml) a la semana 96, carga viral en la línea de base y cuenta de células CD4+:

	PREZISTA®/rtv 800/100 mg o.d. n = 343		Lopinavir/rtv 800/200 mg al día n = 346		Diferencias en el tratamiento
	n	Número de respondedores n (%)	n	Número de respondedores n (%)	Diferencias en % de respuesta (IC de 95% de diferencia en % de la respuesta)a
Carga viral en la línea de base (copias/ml)
< 100,000	226	194 (85.8%)	226	191 (84.5%)	1.3 (-5.2; 7.9)
³ 100,000	117	93 (79.5%)
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