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Lyxumia(Lixisenatide リキスミア皮下注300μg)
リキスミア皮下注300μg
作成又は改訂年月
*2013年11月改訂（第２版）
2013年９月作成
日本標準商品分類番号
872499
日本標準商品分類番号等
国際誕生年月2013年
薬効分類名
GLP-1受容体作動薬
承認等
販売名リキスミア皮下注300μg
販売名コード
2499415G1024
承認・許可番号
承認番号22500AMX01003 商標名Lyxumia
薬価基準収載年月
2013年８月
販売開始年月
2013年９月
貯法・使用期限等
貯 法
凍結を避け、２～８℃に遮光して保存
使用期限
外箱に表示
規制区分
劇薬
処方せん医薬品
注意－医師等の処方せんにより使用すること
組成
有効成分（１キット（３mL）中の分量）
リキシセナチド 300μg
添加物（１キット（３mL）中の分量）
L-メチオニン 9.0mg
酢酸ナトリウム水和物 10.5mg
グリセリン 54.0mg
m-クレゾール 8.1mg
pH調節剤２成分 適量
性状
性状・剤形
無色澄明の液（注射剤）
pH
4.4～4.7
浸透圧比
0.9～1.1（生理食塩液に対する比）
一般的名称
リキシセナチド注射液
禁忌
（次の患者には投与しないこと）
1. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
2. 糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡又は前昏睡、１型糖尿病の患者［インスリン製剤による速やかな治療が必須となるので、本剤を投与すべきでない。］
3. 重症感染症、手術等の緊急の場合［インスリン製剤による血糖管理が望まれるので、本剤の投与は適さない。］
効能又は効果
効能又は効果／用法及び用量
２型糖尿病ただし、下記のいずれかの治療で十分な効果が得られない場合に限る。
(1) 食事療法、運動療法に加えてスルホニルウレア剤（ビグアナイド系薬剤との併用を含む）を使用
(2) 食事療法、運動療法に加えて持効型溶解インスリンまたは中間型インスリン製剤（スルホニルウレア剤との併用を含む）を使用
効能又は効果に関連する使用上の注意
1. ２型糖尿病の診断が確立した患者に対してのみ適用を考慮すること。
2. 糖尿病以外にも耐糖能異常や尿糖陽性を呈する糖尿病類似の病態（腎性糖尿、甲状腺機能異常等）があることに留意すること。
3. 本剤は、食事療法・運動療法に加えてスルホニルウレア剤単独療法、スルホニルウレア剤とビグアナイド系薬剤の併用療法、持効型溶解インスリン又は中間型インスリン製剤単独療法、持効型溶解インスリン又は中間型インスリン製剤とスルホニルウレア剤との併用療法を行っても十分な効果が得られない場合に限り適用を考慮すること。
用法及び用量
通常、成人には、リキシセナチドとして、20μgを１日１回朝食前に皮下注射する。ただし、１日１回10μgから開始し、１週間以上投与した後１日１回15μgに増量し、１週間以上投与した後１日１回20μgに増量する。なお、患者の状態に応じて適宜増減するが、１日20μgを超えないこと。
用法及び用量に関連する使用上の注意
1. 本剤の投与は朝食前１時間以内に行い、食後の投与は行わないこと。
2. 胃腸障害の発現を軽減するため、低用量より投与を開始し、用量の漸増を行うこと。本剤20μgで良好な忍容性が得られない患者には、減量を考慮すること。さらに症状が持続する場合は、休薬を考慮すること。減量又は休薬で症状が消失すれば、患者の状態を十分観察しながら再度増量又は投与を再開する。
使用上の注意
慎重投与
（次の患者には慎重に投与すること）
1. 重症胃不全麻痺等の重度の胃腸障害のある患者［使用経験がなく、症状が悪化するおそれがある。］
2. 重度腎機能障害（クレアチニンクリアランス：30mL/min未満）又は末期腎不全の患者［使用経験がない。【薬物動態】の項参照］
3. 膵炎の既往歴のある患者［「4.副作用」の項参照］
4. 高齢者［「5.高齢者への投与」の項参照］
5. 次に掲げる低血糖を起こしやすい患者又は状態［低血糖をおこすおそれがある。］
(1) 脳下垂体機能不全又は副腎機能不全
(2) 栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量の不足又は衰弱状態
(3) 激しい筋肉運動
(4) 過度のアルコール摂取者
(5) 血糖降下作用を増強する薬剤との併用［「3.相互作用」の項参照］
重要な基本的注意
1. 本剤の適用はあらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分に行ったうえで効果が不十分な場合に限り考慮すること。
2. 本剤はインスリンの代替薬ではない。本剤の投与に際しては、患者のインスリン依存状態を確認し、投与の可否を判断すること。類薬において、インスリン依存状態の患者で、インスリンからGLP-1受容体作動薬に切り替え、急激な高血糖及び糖尿病性ケトアシドーシスが発現した症例が報告されている。
3. 投与する場合には、血糖、尿糖を定期的に検査し、薬剤の効果を確かめ、３～４ヵ月間投与して効果不十分な場合には、速やかに他の治療薬への切り替えを行うこと。
4. 投与の継続中に、投与の必要がなくなる場合や、減量する必要がある場合があり、また、患者の不養生、感染症の合併等により効果がなくなったり、不十分となる場合があるので、食事摂取量、血糖値、感染症の有無等に留意のうえ、常に投与継続の可否、投与量、薬剤の選択等に注意すること。
5. 本剤の使用にあたっては、患者に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること。特にスルホニルウレア剤、持効型溶解インスリン又は中間型インスリン製剤と併用する場合、低血糖のリスクが増加するおそれがあるため、定期的な血糖測定を行うこと。これらの薬剤と併用する場合には、スルホニルウレア剤、持効型溶解インスリン又は中間型インスリン製剤による低血糖のリスクを軽減するため、これらの薬剤の減量を検討すること。［「3.相互作用」、「4.副作用」、【臨床成績】の項参照］
6. 急性膵炎が発現した場合は、本剤の投与を中止し、再投与しないこと。急性膵炎の初期症状（嘔吐を伴う持続的な激しい腹痛等）があらわれた場合は、使用を中止し、速やかに医師の診断を受けるよう指導すること。［「4.副作用」の項参照］
7. 胃腸障害が発現した場合、急性膵炎の可能性を考慮し、必要に応じて画像検査等による原因精査を考慮する等、慎重に対応すること。［「4.副作用」の項参照］
8. 本剤の自己注射にあたっては、患者に投与法及び安全な廃棄方法の指導を行うこと。
(1) 投与法について十分な教育訓練を実施したのち、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導のもとで実施すること。
(2) すべての器具の安全な廃棄方法について指導を徹底すること。
(3) 添付されている取扱説明書を必ず読むよう指導すること。
9. 本剤投与中は、甲状腺関連の症候の有無を確認し、異常が認められた場合には、専門医を受診するよう指導すること。［「10.その他の注意」の項参照］
10. *速効型インスリン分泌促進剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジン系薬剤、ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤又は持効型及び中間型を除くインスリン製剤との併用については、検討が行われていない。
相互作用
併用注意
（併用に注意すること）
1. 薬剤名等
*糖尿病用薬
ビグアナイド系薬剤
スルホニルウレア系薬剤
速効型インスリン分泌促進剤注）
α-グルコシダーゼ阻害剤注）
チアゾリジン系薬剤注）
DPP-4阻害薬注）
インスリン製剤注） 等
臨床症状・措置方法糖尿病用薬と併用する場合、低血糖のリスクが増加するおそれがあるため、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。［「2.重要な基本的注意」、「4.副作用」、【臨床成績】の項参照］
機序・危険因子血糖降下作用が増強される。
2. 薬剤名等
血糖降下作用が増強される薬剤
モノアミン酸化酵素（MAO）阻害剤
サリチル酸誘導体 等
臨床症状・措置方法血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれるおそれがある。
併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。［「4.副作用」の項参照］
機序・危険因子血糖降下作用が増強される。
3. 薬剤名等
血糖降下作用が減弱される薬剤
アドレナリン
副腎皮質ステロイド
甲状腺ホルモン 等
臨床症状・措置方法血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれるおそれがある。
併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。
機序・危険因子血糖降下作用が減弱される。
4. 薬剤名等
血糖降下作用が増強又は減弱される薬剤
β-遮断剤 等
臨床症状・措置方法血糖降下作用の増強による低血糖症状［「4.副作用」の項参照］、又は減弱による高血糖症状があらわれるおそれがある。
併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。
機序・危険因子血糖降下作用が増強又は減弱される。
5. 薬剤名等
吸収遅延により効果が減弱される薬剤
抗生物質
経口避妊薬 等
臨床症状・措置方法本剤の胃内容排出遅延作用が、併用する経口剤の吸収に影響を与えるおそれがある。
血中濃度が一定の閾値に達することにより有効性を示す経口剤を併用する場合は、本剤投与の１時間以上前、又は11時間以上後にそれらの薬剤を服用すること。
機序・危険因子本剤の胃内容排出遅延作用による。
6. 薬剤名等
クマリン系化合物
ワルファリンカリウム
臨床症状・措置方法プロトロンビン時間国際標準比（INR）の延長が類薬（エキセナチド）で報告されている。本剤と併用する場合には、併用開始時あるいは終了時にINR値を測定するなど、観察を十分に行うこと。［【薬物動態】の項参照］
機序・危険因子本剤の胃内容排出遅延作用による。
併用注意に関する注意
*注）「2.重要な基本的注意」の項(10)参照
副作用
副作用等発現状況の概要
国内外で実施された２型糖尿病患者を対象とした第III相臨床試験において、日本人250例を含む2,672例に本剤が投与された。2,672例中、副作用が報告された症例は1,225例（45.8％）であった。主な副作用は、悪心635例（23.8％）、低血糖症293例（11.0％）、嘔吐231例（8.6％）であった。
日本人250例中、副作用が報告された症例は175例（70.0％）であった。主な副作用は、悪心88例（35.2％）、低血糖症41例（16.4％）、食欲不振31例（12.4％）、嘔吐27例（10.8％）であった。（承認時）
重大な副作用
1. 低血糖 低血糖（脱力感、倦怠感、高度の空腹感、冷汗、顔面蒼白、動悸、振戦、頭痛、めまい、嘔気、知覚異常、不安、興奮、神経過敏、集中力低下、精神障害、痙攣、意識障害（意識混濁、昏睡）等）があらわれることがある。特にスルホニルウレア剤、持効型溶解インスリン又は中間型インスリン製剤と併用した場合、症候性低血糖が多く発現することが報告されている。［【臨床成績】の項参照］
また、DPP-4阻害剤で、スルホニルウレア剤又はインスリン製剤との併用で重篤な低血糖症状があらわれ、意識消失を来す例も報告されていることから、本剤とスルホニルウレア剤、持効型溶解インスリン又は中間型インスリン製剤と併用する場合には、これらの薬剤の減量を検討すること。
低血糖症状が認められた場合には通常はショ糖を経口摂取し、α-グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース、ボグリボース等）との併用により低血糖症状が認められた場合にはブドウ糖を経口摂取すること。
経口摂取が不可能な場合はブドウ糖を静脈内に投与するか、グルカゴンを筋肉内又は静脈内投与すること。
2. 急性膵炎（頻度不明注）） 急性膵炎があらわれることがある。GLP-1受容体作動薬の使用は、急性膵炎のリスクの増加に関連している。急性膵炎に特徴的な症状（嘔吐を伴う持続的な腹痛等）が認められた場合には、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。また急性膵炎と診断された場合には、本剤の再投与は行わないこと。［「2.重要な基本的注意」の項参照］
3. アナフィラキシー反応、血管浮腫（頻度不明注）） アナフィラキシー反応、血管浮腫があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
重大な副作用の注意
注）海外において認められている副作用のため頻度不明
重大な副作用（類薬）
腸閉塞 腸閉塞があらわれることがあるので、観察を十分に行い、高度の便秘、腹部膨満、持続する腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
その他の副作用
1. 消化器 ５％以上 悪心注）、食欲不振、嘔吐注）、腹部不快感、便秘、消化不良
2. 消化器 １～５％未満 腹部膨満、下痢、胃腸炎、腹痛、おくび
3. 消化器 １％未満 逆流性食道炎
4. 精神神経系 １～５％未満 めまい、頭痛、傾眠、振戦
5. 精神神経系 １％未満 注意力障害
6. 注射部位 １～５％未満 注射部位そう痒感、注射部位紅斑
7. 注射部位 １％未満 注射部位疼痛、注射部位炎症、注射部位硬結、注射部位出血、注射部位発疹、注射部位反応
8. 感覚器 １～５％未満 糖尿病性網膜症
9. 感覚器 １％未満 味覚異常、霧視
10. 循環器 １～５％未満 動悸
11. 循環器 １％未満 上室性期外収縮
12. 皮膚 １～５％未満 冷汗
13. 皮膚 １％未満 多汗症
14. 過敏症 １％未満 発疹、蕁麻疹
15. 血液 １～５％未満 好中球減少
16. その他 １～５％未満 疲労、倦怠感、あくび、悪寒、異常感、空腹感
その他の副作用の注意
注）ほとんどが投与12週までに認められた。
高齢者への投与
一般的に高齢者では生理機能が低下していることが多く、胃腸障害や低血糖が起こりやすいので、経過を十分に観察し、慎重に投与すること。
妊婦、産婦、授乳婦等への投与
1. 妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。妊婦又は妊娠している可能性のある婦人に対しては本剤を投与せず、インスリン製剤を使用すること。［ヒトにおける潜在的なリスクは不明である。動物実験では、生殖発生毒性が報告されている。胚・胎児発生に関する試験において、ラットではヒトに１回20μg、１日１回投与時の血漿中曝露量（AUC）の少なくとも約4.6倍で胎児の成長遅延、骨格異常及び骨化遅延、ウサギでは約32倍で骨化遅延が認められた。］
2. 授乳中の婦人には投与することを避け、やむを得ず投与する場合は授乳を中止させること。［動物実験（ラット）において、微量のリキシセナチドが乳汁中へ移行することが認められている。］
小児等への投与
低出生体重児、新生児、乳児、幼児、又は小児に対する安全性は確立していない。［使用経験がない。］
過量投与
1. 徴候、症状２型糖尿病患者に対し13週間、最大30μgを１日２回まで投与された海外臨床試験において、胃腸障害の発現頻度の増加が報告されている。
2. 処置過量投与となった場合は、指示された用量まで減量するとともに、徴候、症状に応じた適切な支持療法を行うこと。
適用上の注意
1. 投与時
(1) 本剤はJIS T 3226-2に準拠したA型専用注射針を用いて使用すること。
(2) 本剤とA型専用注射針との装着時に液漏れ等の不具合が認められた場合には、新しい注射針に取り替える等の処置方法を患者に十分指導すること。
(3) 本剤と他の製剤を混合しないこと。
(4) 本剤は無色澄明な液である。液に濁りがある場合、又は変色や粒子を認める場合には使用しないこと。
(5) 本剤のカートリッジにひびが入っている場合は使用しないこと。
(6) １本を複数の患者に使用しないこと。
2. 投与部位 皮下注射は、腹部、大腿部又は上腕部に行う。同一部位内で投与する場合は前回の注射場所より２～３cm離して注射すること。
3. 投与経路 静脈内及び筋肉内に投与しないこと。
4. 保存時
(1) 使用前は凍結を避け、２～８℃で遮光保存すること。
(2) 使用開始後は本剤を冷蔵庫に保存せず、遮光保存すること。
5. その他 使用開始後30日以内に使用すること。［使用時の安定性試験（25℃）に基づく。］
その他の注意
1. 潜在的な免疫原性を有する他のタンパク質もしくはペプチドを含む製剤と同様に、本剤の投与による抗リキシセナチド抗体の発現が国内外で実施された臨床試験において認められている。日本人での抗リキシセナチド抗体陽性患者と陰性患者の間の全般的な安全性プロファイルに差はなく、注射部位反応の発生頻度については抗リキシセナチド抗体陽性患者で8.2％（15/184例）であったのに対し、抗体陰性患者では3.3％（２/61例）と差がみられた。
2. ラット及びマウスにおける２年間のがん原性試験において、ヒトでの治療用量に比べ高用量の投与により非致死性の甲状腺C細胞腫瘍が認められた。
国際共同第III相臨床試験においては甲状腺C細胞増殖との関連が疑われる有害事象はリキシセナチド投与群とプラセボ群で同程度であった。
3. ラットでの生殖試験では影響は認められなかったが、イヌを用いた反復投与毒性試験において、ヒトに本剤１回20μg、１日１回投与したときの血漿中曝露量（AUC）の117倍で精巣及び精巣上体への影響（精細管の拡張、精子低形成、無精子症及び上皮変性等）がみられた。健康成人男性に投与した試験では精子形成に影響は認められなかった。
4. 甲状腺髄様癌の既往のある患者及び甲状腺髄様癌又は多発性内分泌腫瘍症２型の家族歴のある患者に対する本剤の安全性は確立していない。
薬物動態
1. 血漿中濃度1）
(1) 単回投与日本人２型糖尿病患者に本剤10μgを単回皮下投与したとき、tmaxは1.50時間、t1/2zは2.01時間であった。
(2) 反復投与日本人２型糖尿病患者に本剤10μg及び20μg（本剤５μg及び10μgを１日１回投与で１週間毎に５μgずつ、最大30μgまで増量したときの10μg及び20μgの最終投与日に測定）を１日１回反復皮下投与したとき、抗リキシセナチド抗体陰性患者の定常状態における血漿中リキシセナチド濃度のtmax,SSはそれぞれ1.50時間及び1.75時間、t1/2z,SSはそれぞれ2.12時間及び2.45時間であった。
2. 吸収（外国人データ）2） 過体重及び肥満被験者43例の異なる部位（腹部、上腕部、大腿部）に本剤10μgを単回皮下投与したとき、腹部投与に対する相対的バイオアベイラビリティ（AUClast比［90％信頼区間］）は、上腕部で1.06［0.93, 1.21］及び大腿部で1.00［0.88, 1.14］であった。
3. 分布 日本人２型糖尿病患者に本剤10μgを単回皮下投与したときの分布容積（幾何平均値）は96Lであった1）。本剤のヒト血漿たん白質への結合は、約500～50,000pg/mLの濃度において、55％であった（in vitro）。
4. 代謝、排泄 ペプチドである本剤は、標準的なたん白分解過程によって小さなペプチド及びアミノ酸に分解され、ペプチド（平均分子量50kDa未満）は腎ろ過後の尿細管再吸収と代謝により消失すると考えられる。本剤のヒト血漿中における代謝は非常に緩徐（半減期約35時間）であった（in vitro）。
本剤は、CYP分子種（CYP1A、CYP2B6、CYP2C9、CYP3A）に対する誘導作用を示さなかった。また、CYP分子種（CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A）に対する阻害作用を示さなかった（in vitro）。
本剤は、ヒトトランスポーター（hOCT2、hOATP1B1）に対する阻害作用を示さなかった（in vitro）。
5. 腎機能障害患者（外国人データ）3） 腎機能正常被験者（クレアチニンクリアランス（CLCR）：＞80mL/min）、軽度腎機能障害患者（CLCR：50mL/min以上80mL/min以下）、中等度腎機能障害患者（CLCR：30mL/min以上50mL/min未満）及び重度腎機能障害患者（CLCR：30mL/min未満）各８例に本剤５μg注）を単回皮下投与したとき、本剤のCmaxは腎機能正常被験者と比較して、軽度、中等度及び重度腎機能障害患者でそれぞれ約1.0、1.0及び1.3倍であり、AUC∞は1.1、1.2及び1.5倍であった。また、腎機能正常被験者、軽度、中等度及び重度腎機能障害患者のt1/2zはそれぞれ2.62、2.41、2.62及び2.87時間であった。
注）本剤の開始用量は１日１回10μg、最大量は１日１回20μgである。
6. 高齢者（外国人データ）4） 高齢健康被験者（65～79歳、CLCR：50.5～91.8mL/min）及び若年健康被験者（24～44歳、CLCR：82.4～163.9mL/min）各18例に本剤を20μg単回皮下投与したとき、Cmaxは同様であったものの、高齢健康被験者群ではAUC∞が約1.3倍増加し、t1/2zは約1.6倍延長した。
7. 薬物相互作用（外国人データ） 健康被験者15例に本剤10μg投与の１時間後又は４時間後にアセトアミノフェン1,000mgを単回投与したとき、本剤非投与時と比較して、アセトアミノフェンのtmax（中央値）はそれぞれ4.50時間及び2.00時間に延長し、Cmaxはそれぞれ71％及び69％に低下したが、AUC∞に対する影響は認められなかった。本剤投与の１時間前にアセトアミノフェンを投与したとき、アセトアミノフェンの薬物動態に変化はみられなかった5）。
また、本剤10μgと経口避妊薬、本剤20μgとワルファリン、ラミプリル、アトルバスタチン又はジゴキシンを併用した相互作用試験の結果を下表に示す6～10）。本剤投与後に下表の経口薬を投与したとき、各経口薬のCmaxは低下しtmaxは遅延した。一方、本剤投与の１時間前に経口避妊薬を投与したとき、経口避妊薬の薬物動態に変化は見られなかった。なお、本剤とワルファリンを併用した相互作用試験において、INRの延長は認められなかった。
薬物動態の表
血漿中濃度1）：単回投与：日本人２型糖尿病患者に本剤10μgを単回皮下投与したときの薬物動態パラメータ
投与量
（μg） N Cmax
（pg/mL） tmax注1）
（h） t1/2z
（h） AUC
（pg・h/mL） CL/F
（L/h）
10 9 61.9
（36.3％） 1.50
（0.570, 3.50） 2.01
（61.6％） 264注2）
（54.8％） 37.9注2）
（60.9％）
CL/F：見かけの全身クリアランス
幾何平均値（変動係数）
注１）中央値（最小値, 最大値）、注２）N=８
血漿中濃度1）：反復投与：日本人２型糖尿病患者に本剤10又は20μgを反復皮下投与したときの定常状態における薬物動態パラメータ
投与量
（μg） N Cmax,SS
（pg/mL） tmax,SS注1）
（h） t1/2z,SS
（h） AUCτ,SS
（pg・h/mL） CLSS/F
（L/h）
10 20 76.5
（31.3％） 1.50
（0.480, 2.50） 2.12
（27.4％） 340
（38.0％） 29.4
（50.6％）
20 16 163
（35.5％） 1.75
（0.480, 2.50） 2.45
（21.5％） 785
（46.6％） 25.5
（45.0％）
SS：定常状態下、CLSS/F：定常状態における見かけの全身クリアランス
幾何平均値（変動係数）
注１）中央値（最小値, 最大値）
薬物相互作用（外国人データ）
経口薬 投与時期
（min） N Cmax比
［90％信頼区間］ AUC比
［90％信頼区間］ tmax差
（範囲）
アセトアミノフェン（1,000mg） －60 15 0.97
［0.78, 1.19］ 0.97
［0.93, 1.02］ 0
（－1.50, 1.75）
アセトアミノフェン（1,000mg） ＋60 15 0.71
［0.57, 0.87］ 0.95
［0.90, 0.99］ 2.00
（－2.00, 4.50）
アセトアミノフェン（1,000mg）注） ＋240 15 0.69
［0.56, 0.85］ 0.96
［0.91, 1.01］ 1.75
（0, 3.25）
経口避妊薬
エチニルエストラジオール（0.03mg） －60 25 0.93
［0.84, 1.02］ 1.01
［0.90, 1.14］ 0
（－1.50, 1.03）
エチニルエストラジオール（0.03mg） ＋60 25 0.48
［0.43, 0.53］ 0.96
［0.85, 1.09］ 2.00
（－0.07, 10.00）
レボノルゲストレル（0.15mg） －60 25 1.01
［0.89, 1.16］ 1.01
［0.85, 1.20］ 0
（－1.03, 1.03）
レボノルゲストレル（0.15mg） ＋60 25 0.54
［0.48, 0.62］ 1.00
［0.84, 1.19］ 3.00
（－0.50, 7.03）
ワルファリン（25mg） ＋30
S-ワルファリン 16 0.81
［0.68, 0.96］ 1.01
［0.85, 1.21］ 7.00
（－0.02, 11.00）
ラミプリル（５mg） ＋30
ラミプリル 26 0.37
［0.29, 0.46］ 1.21
［1.06, 1.39］ 2.27
（0.10, 5.75）
ラミプリラート 26 1.02
［0.92, 1.14］ 1.11
［1.06, 1.16］ 2.99
（－1.34, 5.00）
アトルバスタチン（40mg） ＋60 36 0.69
［0.55, 0.86］ 1.08
［0.99, 1.18］ 3.25
（－0.97, 9.00）
アトルバスタチン（40mg） 約12時間後 36 1.66
［1.36, 2.03］ 1.27
［1.18, 1.36］ －0.36
（－2.98, 2.52）
ジゴキシン（0.25mg） ＋30 24 0.74
［0.64, 0.86］ 0.94
［0.87, 1.01］ 1.24
（－4.98, 3.52）
投与時期：本剤投与前後の経口薬の投与時期、AUC：AUClast又はAUCτ、比：本剤併用投与時/本剤非投与時、差：本剤併用投与時（中央値）－本剤非投与時（中央値）
注）アセトアミノフェン単回投与（プラセボ投与の１時間前）との比較
臨床成績
いずれの試験もLOCF（Last observation carried forward）法を適用した。
(1) 単独療法11） 食事療法・運動療法でコントロール不十分な２型糖尿病患者361例（日本人43例含む）を対象として、本剤20μg（120例注）又はプラセボ（122例）を１日１回、12週間投与した（注：10μgで開始し、１週間後に15μg、さらに１週間後に20μgへ増量した投与群）。主要有効性評価項目であるベースラインから投与12週までのHbA1c（NGSP値）の変化量（最小二乗平均値±標準誤差）は、本剤20μg群で－0.73±0.116％、プラセボ群で－0.19±0.121％であり、プラセボ群に対して統計的に有意な低下を示した（p＜0.0001）。また、ベースラインから投与12週までの食事負荷後の血糖値（２時間後）の変化量（最小二乗平均値±標準誤差）は、本剤20μg群で－81.2±10.30mg/dL、プラセボ群で－11.6±10.14mg/dLであり、プラセボ群に対して統計的に有意な低下を示した（p＜0.0001）。ベースラインから投与12週までの空腹時血糖値の変化量（最小二乗平均値±標準誤差）は、本剤20μg群で－12.2±4.45mg/dL、プラセボ群で3.4±4.60mg/dLであった。
日本人集団では、ベースラインから投与12週までのHbA1c（NGSP値）の変化量（最小二乗平均値±標準誤差）は、本剤20μg群で－0.77±0.235％、プラセボ群で－0.36±0.340％であった。ベースラインから投与12週までの血糖値の変化量（最小二乗平均値±標準誤差）は、食事負荷後の血糖値（２時間後）では本剤20μg群で－103.7±21.82mg/dL、プラセボ群で－3.4±31.34mg/dLであり、空腹時血糖値では本剤20μg群で－5.2±8.41mg/dL、プラセボ群で4.8±12.08mg/dLであった。
症候性低血糖症の発現（100人年あたりの件数）は、本剤20μg群で15件、プラセボ群で7.4件であった。日本人集団では本剤20μg群及びプラセボ群ともに症候性低血糖症は見られなかった。重症症候性低血糖症は見られなかった。
(2) スルホニルウレア剤（ビグアナイド薬との併用含む）との併用療法12） 食事療法・運動療法に加えスルホニルウレア剤（ビグアナイド薬との併用含む）でコントロール不十分な２型糖尿病患者859例（日本人127例含む）を対象として、本剤20μg（573例）又はプラセボ（286例）を１日１回、76週間以上投与した。主要有効性評価項目であるベースラインから投与24週までのHbA1c（NGSP値）の変化量（最小二乗平均値±標準誤差）は本剤20μg群で－0.85±0.061％、プラセボ群で－0.10±0.071％であり、プラセボ群に対して統計的に有意な低下を示した（p＜0.0001）。また、ベースラインから投与24週までの食事負荷後の血糖値（２時間後）の変化量（最小二乗平均値±標準誤差）は、本剤20μg群で－111.5±7.35mg/dL、プラセボ群で－3.8±8.82mg/dLであり、プラセボ群に対して統計的に有意な低下を示した（p＜0.0001）。ベースラインから投与24週までの空腹時血糖値の変化量（最小二乗平均値±標準誤差）は、本剤20μg群で－17.8±2.51mg/dL、プラセボ群で－6.4±2.91mg/dLであった。
日本人集団では、ベースラインから投与24週までのHbA1c（NGSP値）の変化量（最小二乗平均値±標準誤差）は、本剤20μg群で－0.87±0.106％、プラセボ群で0.24±0.135％であった。ベースラインから投与24週までの血糖値の変化量（最小二乗平均値±標準誤差）は、食事負荷後の血糖値（２時間後）では本剤20μg群で－131.6±9.82mg/dL、プラセボ群で21.8±12.57mg/dLであり、空腹時血糖値では本剤20μg群で－15.8±3.89mg/dL、プラセボ群で－4.1±5.02mg/dLであった。
症候性低血糖症の発現（100人年あたりの件数）は、スルホニルウレア剤との併用では、本剤20μg群で61.5件、プラセボ群で32.4件であった。日本人では本剤20μg群で99.7件、プラセボ群で14.8件であった。重症症候性低血糖症は見られなかった。
スルホニルウレア剤およびビグアナイドとの併用では、本剤20μg群で44.3件、プラセボ群で60.7件であった。日本人では本剤20μg群で37.1件、プラセボ群で21.1件であった。重症症候性低血糖症は、プラセボ群の日本人１名及び本剤20μg群の外国人２名に認められた。
(3) 持効型溶解インスリン又は中間型インスリン製剤（スルホニルウレア剤との併用含む）との併用療法13） 食事療法・運動療法に加え中間型又は持効型溶解インスリン製剤（スルホニルウレア剤との併用含む）でコントロール不十分な２型糖尿病患者311例（日本人159例含む）を対象として、本剤20μg（154例）又はプラセボ（157例）を１日１回、24週間以上投与した。主要有効性評価項目であるベースラインから投与24週までのHbA1c（NGSP値）の変化量（最小二乗平均値±標準誤差）は本剤20μg群で－0.77±0.137％、プラセボ群で0.11±0.131％であり、プラセボ群に対して統計的に有意な低下を示した（p＜0.0001）。また、ベースラインから投与24週までの食事負荷後の血糖値（２時間後）の変化量（最小二乗平均値±標準誤差）は、本剤20μg群で－143.5±10.77mg/dL、プラセボ群で－2.4±10.14mg/dLであり、プラセボ群に対して統計的に有意な低下を示した（p＜0.0001）。ベースラインから投与24週までの空腹時血糖値の変化量（最小二乗平均値±標準誤差）は、本剤20μg群で－7.6±5.66mg/dL、プラセボ群で4.4±5.44mg/dLであった。
日本人集団では、ベースラインから投与24週までのHbA1c（NGSP値）の変化量（最小二乗平均値±標準誤差）は本剤20μg群で－0.67±0.140％、プラセボ群で0.45±0.135％であった。ベースラインから投与24週までの血糖値の変化量（最小二乗平均値±標準誤差）は、食事負荷後の血糖値（２時間後）では本剤20μg群で－137.3±10.56mg/dL、プラセボ群で18.3±10.16mg/dLであり、空腹時血糖値では本剤20μg群で1.8±5.64mg/dL、プラセボ群で19.1±5.24mg/dLであった。
症候性低血糖症の発現（100人年あたりの件数）は、中間型又は持効型溶解インスリン製剤との併用では、本剤20μgで147.9件、プラセボ群で135.7件であった。日本人では本剤20μg群で137.4件、プラセボ群で103.5件であった。
中間型又は持効型溶解インスリン製剤およびスルホニルウレア剤との併用では、本剤20μg群で353.5件、プラセボ群で147.8件であった。日本人では本剤20μg群で301.8件、プラセボ群で51.0件であった。
中間型又は持効型溶解インスリン製剤（スルホニルウレア剤との併用含む）との併用では、重症症候性低血糖症は見られなかった。
臨床成績の表
単独療法11）：食事負荷後の血糖値（２時間後）の変化量〔全集団〕
ベースラインから投与12週注）までの変化量（mg/dL）
（最小二乗平均値±標準誤差）
プラセボ群（n=54） ベースラインから投与12週注）までの変化量（mg/dL）
（最小二乗平均値±標準誤差）
本剤20μg群（n=53） 群間差
［95％信頼区間］
－11.6±10.14 －81.2±10.30 －69.6※
［－96.83, －42.40］
※：p＜0.01 注）LOCF
スルホニルウレア剤（ビグアナイド薬との併用含む）との併用療法12）：食事負荷後の血糖値（２時間後）の変化量〔全集団〕
ベースラインから投与24週注）までの変化量（mg/dL）
（最小二乗平均値±標準誤差）
プラセボ群（n=120） ベースラインから投与24週注）までの変化量（mg/dL）
（最小二乗平均値±標準誤差）
本剤20μg群（n=249） 群間差
［95％信頼区間］
－3.8±8.82 －111.5±7.35 －107.7※
［－124.52, －90.84］
※：p＜0.01 注）LOCF
持効型溶解インスリン又は中間型インスリン製剤（スルホニルウレア剤との併用含む）との併用療法13）：食事負荷後の血糖値（２時間後）の変化量〔全集団〕
ベースラインから投与24週注）までの変化量（mg/dL）
（最小二乗平均値±標準誤差）
プラセボ群（n=142） ベースラインから投与24週注）までの変化量（mg/dL）
（最小二乗平均値±標準誤差）
本剤20μg群（n=131） 群間差
［95％信頼区間］
－2.4±10.14 －143.5±10.77 －141.0※
［－160.10, －121.94］
※：p＜0.01 注）LOCF
薬効薬理
1. 作用機序14～16） 本剤は44個のアミノ酸で構成されるペプチドであり、トカゲ（Heloderma Suspectum）由来のエキセンディン-4（Exendin-4）と類似した合成GLP-1受容体アゴニストである。N末端を変換することにより、ジぺプチジルペプチダーゼ-4による分解に抵抗性を示すことに加え、C-末端を伸張することによりGLP-1よりも安定性が増していると考えられる。本剤は、GLP-1受容体に結合することにより細胞内cAMPを上昇させ、グルコース濃度依存的にインスリン分泌を刺激する。
2. 薬理作用
(1) 血糖降下作用17） ２型糖尿病モデルであるZDFラットを用いた単回皮下投与試験において、本剤投与によりグルコース経口負荷（２g/kg）後の血糖値変動は対照群と比較して有意に低下した。
(2) グルコース応答性インスリン分泌作用15） 灌流ラット膵標本を用いたin vitroインスリン分泌能試験において、本剤は低グルコース濃度下では作用を示さず、高グルコース濃度下ではインスリン分泌を対照と比較して有意に増加させた。
(3) グルカゴン分泌抑制作用18） ２型糖尿病患者に本剤を１日１回、計28日間（第１～14日目：10μg、第15～28日目：20μg）皮下投与した場合に、第28日目における食事負荷時のグルカゴン血漿中濃度AUC0：30-4：30h注）は、投与開始前に比べ低下した（外国人データ）。
注）AUC0：30-4：30h：標準朝食摂取開始時（本剤投与後30分；０：30h）から朝食摂取後４時間（本剤投与後４時間30分；４：30h）まで測定したグルカゴン血漿中濃度AUC
(4) 胃内容排出遅延作用19） マウスを用いたin vivo試験において、本剤は用量依存的に胃内容排出を抑制した。
有効成分に関する理化学的知見
一般名 リキシセナチド
Lixisenatide
分子式 C215H347N61O65S
分子量 4858.49
化学構造式 His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-
Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-
Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser-Lys-Lys-Lys-Lys-
Lys-Lys-NH2
性 状 白色の粉末である。
水に溶けやすい。
吸湿性である。
包装
300μg/３mL×２本
主要文献及び文献請求先
主要文献
1) 社内資料：２型糖尿病患者対象第II相試験（スルホニルウレア剤又はスルホニルウレア剤＋メトホルミン併用）［LYX－004］
2) 社内資料：過体重及び肥満被験者 投与部位の検討［LYX－017］
3) 社内資料：腎機能障害を有する非糖尿病被験者 単回皮下投与試験［LYX－015］
4) 社内資料：高齢健康被験者 単回皮下投与試験［LYX－016］
5) 社内資料：健康被験者 アセトアミノフェンとの相互作用試験［LYX－018］
6) 社内資料：健康被験者 経口避妊薬との相互作用試験［LYX－019］
7) 社内資料：健康被験者 ワルファリンとの相互作用試験［LYX－020］
8) 社内資料：健康被験者 ラミプリルとの相互作用試験［LYX－021］
9) 社内資料：健康被験者 アトルバスタチンとの相互作用試験［LYX－022］
10) 社内資料：健康被験者 ジゴキシンとの相互作用試験［LYX－023］
11) 社内資料：第III相試験 単独療法［LYX－003］
12) 社内資料：第III相試験 スルホニルウレア剤（ビグアナイド薬との併用含む）との併用療法［LYX－002］
13) 社内資料：第III相試験 中間型又は持効型溶解インスリン製剤（スルホニルウレア剤との併用含む）との併用療法［LYX－001］
14) 社内資料：薬理試験 GLP-1受容体結合試験（in vitro）［LYX－007］
15) 社内資料：薬理試験 グルコース依存性インスリン分泌促進作用（in vitro）［LYX－008］
16) Drucker DJ．：Cell Metab., 3（3），153，2006［LYX0027］
17) 社内資料：薬理試験 血糖降下作用（ラット）［LYX－010］
18) 社内資料：２型糖尿病患者対象第II相試験（実薬対照試験）［LYX－011］
19) 社内資料：薬理試験 胃内容物排出遅延作用（マウス）［LYX－014］
文献請求先
主要文献に記載の社内資料につきましても下記にご請求ください。
サノフィ株式会社 コールセンター くすり相談室
〒163-1488 東京都新宿区西新宿三丁目20番２号
電話番号フリーダイヤル 0120-109-905
FAX番号（03）6301-3010
製造販売業者等の氏名又は名称及び住所
製造販売 サノフィ株式会社
〒163-1488 東京都新宿区西新宿三丁目20番２号
赛诺菲（Sanofi）今天公布了一项临床试验的结果，数据显示，日服一次Lyxumia（lixisenatide）的作用机制在于显着延迟了胃排空，该过程伴随着餐后血糖（PPG）水平的显著降低。
该项研究数据已提交至在柏林举行的欧洲协会糖尿病研究年度会议（EASD），同时提交的还包括GetGoal Duo 1和GetGoal-L III期研究数据。
这些数据支持了Lyxumia作为一种潜在的GLP-1受体激动剂，联合基础胰岛素，用于2型糖尿病治疗的潜力。
EASD摘要#808
【每日1次Lyxumia对胃排空的影响及其与2型糖尿病餐后血糖（PPG）的关系】
该项为期28天、随机、双盲、安慰剂对照、平行组2型糖尿病研究（Lyxumia n=19，安慰剂 n=22；滴定剂量从5~20ug起，每4天增加2.5ug，至达到最终剂量），与安慰剂相比，经过标准化早餐后，接受最终剂量的每日一次Lyxumia及2种口服降糖药，能显着延迟胃排空的速度（p=0.0031），对全天的血糖水平具有药效学效应。延迟的胃排空与更低的餐后血糖（PPG）水平相关。在28天，一个标准化早餐、中餐、晚餐后，PPG水平显着降低（P值分别为0.0001，0.0004，0.0082），安慰剂组未发现这种联系。
“胃排空，即食物通过胃进入肠道，其速度由GLP-1调节。无论在健康人或糖尿病患者中，胃排空的速度均是餐后血糖（PPG）水平的一个重要决定性因素，”澳大利亚皇家阿德莱德医院Michael Horowitz教授解释道。“然而，并非所有的GLP-1受体激动剂（RA）都具有相同的作用。有些GLP-1 RA（如Lyxumia），与持续的胃排空减速相关，随之显着降低餐后血糖（PPG）水平，这类GLP-1 RA可能更好地与基础胰岛素的空腹血糖（FPG）降低效果形成完美的补充，来帮助2型糖尿病患者达到控制其糖化血红蛋白（HbA1c）的目标。”
EASD 摘要#807
【GelGoal Duo 1研究：Lyxumia结合甘精胰岛素及口服降糖药对2型糖尿病HbA1c的改善】
EASD 摘要#3
【GetGoal-L研究：Lyxumia在基础胰岛素控制不足的2型糖尿病患者中的疗效及安全性】
GetGoal Duo 1和GetGoal-L研究数据表明，Lyxumia结合基础胰岛素及口服降糖药（OADs），显着地降低了首次启动胰岛素治疗（起始治疗的12周内）或已经经过胰岛素治疗（平均3.1年）的2型糖尿病患者中糖化血红蛋白（HbA1c）的水平。
这2项研究均达到了改善HbA1c的主要疗效终点，与之相关的是餐后血糖（post-prandial glucose，PPG）水平的显着降低。
欧洲药品管理局（EMA）在2011年11月接受了Lyxumia（lixisenatide）的上市审批申请。在美国的监管申请，预计在2012年第四季度提交。
http://www.info.pmda.go.jp/go/interview/1/780069_2499415G1024_1_003_1F
http://www.info.pmda.go.jp/downfiles/ph/PDF/780069_2499415G1024_1_03.pdf
リキスミア製品概要 製品名 リキスミア皮下注300μg
一般名 リキシセナチド
薬効分類名 GLP-1受容体作動薬
剤形 注射剤
効能・効果 2型糖尿病
ただし、下記のいずれかの治療で十分な効果が得られない場合に限る。
（1）食事療法、運動療法に加えてスルホニルウレア剤（ビグアナイド系薬剤との併用を含む）を使用
（2）食事療法、運動療法に加えて持効型溶解インスリンまたは中間型インスリン製剤（スルホニルウレア剤との併用を含む）を使用。
用法・用量 通常、成人には、リキシセナチドとして、20μgを1日1回朝食前に皮下注射する。ただし、1日1回10μgから開始し、1週間以上投与した後1日1回15μgに増量し、1週間以上投与した後1日1回20μgに増量する。なお、患者の状態に応じて適宜増減するが、1日20μgを超えないこと。
製造販売会社 サノフィ（株） |
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