ゾフルーザ錠10mg／ゾフルーザ錠20mg（欧文商標名 XOFLUZA） - Japan[日本药品]

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ゾフルーザ錠10mg／ゾフルーザ錠20mg（欧文商標名 XOFLUZA）

2018-07-06 14:01:29 来源: 作者: 【大中小】浏览:1301次评论:0条

XOFLUZA（Baloxavir Marboxil）ゾフルーザ錠10mg／ゾフルーザ錠20mg

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作成又は改訂年月

2018年2月作成（第1版）

日本標準商品分類番号

87625

日本標準商品分類番号等

国際誕生年月2018年2月

薬効分類名

抗インフルエンザウイルス剤

承認等

販売名ゾフルーザ錠10mg

販売名コード

ＹＪコード6250047F1022

承認・許可番号

承認番号23000AMX00434

欧文商標名XOFLUZA

薬価基準収載年月

2018年3月

販売開始年月

2018年3月

貯法・使用期限等

貯法

室温保存

有効期間

2年

規制区分

処方箋医薬品注1)

注1) 注意－医師等の処方箋により使用すること

組成

成分・含量（1錠中）

バロキサビル　マルボキシル10mg

添加物

乳糖水和物，クロスカルメロースナトリウム，ポビドン，結晶セルロース，フマル酸ステアリルナトリウム

性状

性状・剤形

白色～淡黄白色の円形の割線入り素錠である。

外形

大きさ

直径約5.0mm

厚さ約2.65mm

重量

約61mg

識別コード

@ 771：10

販売名ゾフルーザ錠20mg

販売名コード

ＹＪコード6250047F2029

承認・許可番号

承認番号23000AMX00435

欧文商標名

XOFLUZA

薬価基準収載年月

2018年3月

販売開始年月

2018年3月

貯法・使用期限等

貯法

室温保存

有効期間

2年

規制区分

処方箋医薬品注1)

注1) 注意－医師等の処方箋により使用すること

組成

成分・含量（1錠中）

バロキサビル　マルボキシル20mg

添加物

乳糖水和物，クロスカルメロースナトリウム，ポビドン，結晶セルロース，フマル酸ステアリルナトリウム，ヒプロメロース，酸化チタン，タルク

性状

性状・剤形

白色～淡黄白色の楕円形のフィルムコーティング錠である。

外形

大きさ

長径約8.5mm

短径約4.4mm

厚さ約3.40mm

重量

約127mg

識別コード

@ 772：20

一般的名称

バロキサビル　マルボキシル錠

警告

本剤の投与にあたっては，本剤の必要性を慎重に検討すること。［「効能・効果に関連する使用上の注意」の項参照］

禁忌

（次の患者には投与しないこと）

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

効能・効果

A型又はB型インフルエンザウイルス感染症

効能・効果に関連する使用上の注意

1. 抗ウイルス薬の投与がA型又はB型インフルエンザウイルス感染症の全ての患者に対しては必須ではないことを踏まえ，本剤の投与の必要性を慎重に検討すること。

2. 本剤の予防投与における有効性及び安全性は確立していない。

3. 本剤は細菌感染症には効果がない。［「重要な基本的注意」の項参照］

用法・用量

1. 通常，成人及び12歳以上の小児には，20mg錠2錠（バロキサビル　マルボキシルとして40mg）を単回経口投与する。ただし，体重80kg以上の患者には20mg錠4錠（バロキサビル　マルボキシルとして80mg）を単回経口投与する。

2. 通常，12歳未満の小児には，以下の用量を単回経口投与する。

用法及び用量の表

体重用量

40kg以上 20mg錠2錠（バロキサビル　マルボキシルとして40mg）

20kg以上40kg未満 20mg錠1錠（バロキサビル　マルボキシルとして20mg）

10kg以上20kg未満 10mg錠1錠（バロキサビル　マルボキシルとして10mg）

用法・用量に関連する使用上の注意

本剤の投与は，症状発現後，可能な限り速やかに開始することが望ましい。［症状発現から48時間経過後に投与を開始した患者における有効性を裏付けるデータは得られていない。］

使用上の注意

慎重投与

（次の患者には慎重に投与すること）

重度の肝機能障害のある患者［使用経験がない。（「薬物動態」の項参照）］

重要な基本的注意

1. 因果関係は不明であるものの，抗インフルエンザウイルス薬投薬後に異常行動等の精神・神経症状を発現した例が報告されている。小児・未成年者については，異常行動による転落等の万が一の事故を防止するための予防的な対応として，本剤による治療が開始された後は，(1)異常行動の発現のおそれがあること，(2)自宅において療養を行う場合，少なくとも2日間，保護者等は小児・未成年者が一人にならないよう配慮することについて患者・家族に対し説明を行うこと。なお，インフルエンザ脳症等によっても，同様の症状があらわれるとの報告があるので，上記と同様の説明を行うこと。

2. 細菌感染症がインフルエンザウイルス感染症に合併したり，インフルエンザ様症状と混同されることがある。細菌感染症の場合には，抗菌剤を投与するなど適切な処置を行うこと。［「効能・効果に関連する使用上の注意」の項参照］

副作用

副作用等発現状況の概要

成人及び12歳以上の小児を対象とした臨床試験における安全性評価対象例910例中，臨床検査値の異常変動を含む副作用は49例（5.4％）に認められた。主なものは，下痢12例（1.3％），ALT（GPT）増加8例（0.9％）であった。（承認時）

12歳未満の小児を対象とした臨床試験における安全性評価対象例105例中，臨床検査値の異常変動を含む副作用は4例（3.8％）に認められた。主なものは，下痢2例（1.9％）であった。（承認時）

その他の副作用

その他の副作用の表

種類＼頻度 1％以上 1％未満

精神神経系　頭痛

消化器下痢　

その他　 ALT（GPT）増加，AST（GOT）増加

高齢者への投与

一般に高齢者では生理機能が低下しているので，患者の状態を十分に観察しながら投与すること。

妊婦，産婦，授乳婦等への投与

1. 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人に投与する場合には，治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。［妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。動物実験（ラット，ウサギ）において，催奇形性は認められなかったが，ウサギにおける高用量投与で，流産及び頚部過剰肋骨が報告されている1)。また，ラットにおいて胎盤通過が認められている2)。］

2. 授乳婦に投与する場合には授乳を避けさせること。［ヒト母乳中への移行は不明だが，ラットで乳汁中への移行が報告されている2)。］

小児等への投与

1. 低出生体重児，新生児又は乳児に対する安全性は確立していない。［使用経験がない。］

2. 小児に対しては，本剤を適切に経口投与できると判断された場合にのみ投与すること。

過量投与

本剤の過量投与に関する情報は得られていないが，副作用があらわれた場合には，症状に応じて適切な処置を行うこと。

適用上の注意

薬剤交付時：PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。（PTPシートの誤飲により，硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し，更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。）

その他の注意

ラットにおいて本薬投与によりプロトロンビン時間（PT）及び活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）の延長が認められたが，ビタミンKとの併用時にはPT及びAPTTの延長は認められなかったとの報告がある3)。

薬物動態

1. 血漿中濃度バロキサビル　マルボキシルは小腸，血液，肝臓中のエステラーゼによって速やかにバロキサビル　マルボキシル活性体に加水分解され，血漿中にはバロキサビル　マルボキシルはほとんど検出されなかった4)。

(1) 健康成人健康成人男性に，バロキサビル　マルボキシル40mgを空腹時（14例）又は普通食摂取後（14例）に単回経口投与したときのバロキサビル　マルボキシル活性体の薬物動態パラメータを表1に，平均血漿中濃度推移を図1に示す。空腹時投与と比べ食後投与でCmaxは48％，AUCは36％減少した。Tmaxの中央値はいずれも4時間であった4)。

表1　単回経口投与時のバロキサビル　マルボキシル活性体の薬物動態パラメータ参照

(2) 成人及び12歳以上の小児患者 12歳以上65歳未満の患者及び健康成人1109例から得られたバロキサビル　マルボキシル活性体の血漿中濃度データ（8310ポイント）を用いて母集団薬物動態解析を行った。この母集団薬物動態解析の結果を基に，国際共同第III相臨床試験（体重80kg未満は40mg，80kg以上は80mgを投与）における日本人患者343例の薬物動態パラメータ推定値を表2に示す4)。

表2　成人患者及び12歳以上の小児患者でのバロキサビル　マルボキシル活性体の推定薬物動態パラメータ参照

(3) 12歳未満の小児患者 12歳未満の小児患者（105例）にバロキサビル　マルボキシルを体重に応じて10～40mg単回経口投与したときのバロキサビル　マルボキシル活性体の血漿中濃度推移を図2に示す。

バロキサビル　マルボキシル活性体の血漿中濃度データ（328ポイント）を用いて母集団薬物動態解析を行い，得られた薬物動態パラメータ推定値を表3に示す4)。

表3　12歳未満の小児患者でのバロキサビル　マルボキシル活性体の推定薬物動態パラメータ参照

2. 肝機能障害患者中等度肝機能障害患者（Child-Pugh分類B）及び肝機能正常者各8例にバロキサビル　マルボキシル40mgを空腹時単回経口投与したとき，中等度肝機能障害患者でのCmax及びAUC0-infは，肝機能正常者のそれぞれ0.80倍及び1.1倍であった4)。（外国人によるデータ）

3. 分布バロキサビル　マルボキシル活性体のヒト血清蛋白結合率は92.9～93.9％，ヒト血球移行率は48.5～54.4％であった5)。

4. 代謝

(1) 健康成人男性6例に[14C]-バロキサビル　マルボキシルを空腹時単回経口投与したとき，血漿中では主にバロキサビル　マルボキシル活性体が検出され，その他，バロキサビル　マルボキシル活性体のグルクロン酸抱合体及び酸化体が検出された4)。（外国人によるデータ）

(2) In vitro代謝試験の結果，バロキサビル　マルボキシル活性体はUGT1A3によりグルクロン酸抱合体に代謝され，CYP3Aによりスルホキシド体に代謝されると推定された6)。

5. 排泄健康成人男性6例に[14C]-バロキサビル　マルボキシル40mgを空腹時単回経口投与したとき，投与された放射能の80％及び14.7％がそれぞれ糞中及び尿中へ排泄された。投与量の3.28％が尿中にバロキサビル　マルボキシル活性体として排泄された4)。（外国人によるデータ）

6. 薬物相互作用

(1) In vitro試験 In vitro試験の結果，バロキサビル　マルボキシルはCYP2B6，CYP2C8及びCYP3Aを，バロキサビル　マルボキシル活性体はCYP2B6及びCYP3Aを濃度依存的に弱く阻害した7)。また，バロキサビル　マルボキシルはP-糖蛋白を阻害し，バロキサビル　マルボキシル活性体はP-糖蛋白及びBCRPを阻害した。バロキサビル　マルボキシル及びその活性体はP-糖蛋白の基質であった8)。

(2) 臨床試験（外国人によるデータ）健康成人を対象に薬物相互作用を検討した。バロキサビル　マルボキシル活性体の薬物動態に及ぼす併用薬の影響を表4に，併用薬の薬物動態に及ぼすバロキサビル　マルボキシルの影響を表5に示す9)。

表4　バロキサビル　マルボキシル活性体の薬物動態に及ぼす併用薬の影響参照

表5　併用薬の薬物動態に及ぼすバロキサビル　マルボキシルの影響参照

薬物動態の表

表1　単回経口投与時のバロキサビル　マルボキシル活性体の薬物動態パラメータ

投与量食事条件例数 Cmax※1

(ng/mL) Tmax※2

(hr) AUC0-inf※1

(ng・hr/mL) T1/2,z※1

(hr)

40mg 空腹時 14 133±26.3 4(3-5) 7206±1325 95.8±18.2

40mg 食後 14 72.5±28.3 4(0.5-5) 4846±1814 99.6±19.6

※1：平均値±標準偏差

※2：中央値（最小値-最大値）

表2　成人患者及び12歳以上の小児患者でのバロキサビル　マルボキシル活性体の推定薬物動態パラメータ

投与量（体重）例数体重※1

(kg) Cmax※2

(ng/mL) AUC0-inf※2

(ng・hr/mL)

40mg（80kg未満） 309 59.1±9.62 102

(23.9-244) 6598

(2186-14690)

80mg（80kg以上） 34 88.8±7.64 126

(33.3-243) 9949

(4122-18330)

※1：平均値±標準偏差

※2：平均値（最小値-最大値），母集団薬物動態解析ソフトNONMEM(R)に基づく薬物動態パラメータを用いたベイジアン推定値

表3　12歳未満の小児患者でのバロキサビル　マルボキシル活性体の推定薬物動態パラメータ

投与量（体重）例数体重※1

(kg) Cmax※2

(ng/mL) AUC0-inf※2

(ng・hr/mL)

40mg（40kg以上） 8 45.8±3.80 115

(58.8-145) 7236

(6014-10160)

20mg（20kg以上40kg未満） 66 27.3±4.98 100

(37.6-150) 5081

(2316-9115)

10mg（10kg以上20kg未満） 31 16.3±2.04 76.9

(43.2-109) 3408

(2170-5344)

※1：平均値±標準偏差

※2：平均値（最小値-最大値)，母集団薬物動態解析ソフトNONMEM(R)に基づく薬物動態パラメータを用いたベイジアン推定値。なお最終モデルはバロキサビル　マルボキシル5mg投与例の血漿中濃度データ（5kg以上10kg未満の2例，6ポイント）を含めて構築された。

表4　バロキサビル　マルボキシル活性体の薬物動態に及ぼす併用薬の影響

併用薬用法・用量

本剤例数バロキサビル　マルボキシル活性体の薬物動態パラメータの比[90％信頼区間]

（併用投与／単独投与）

Cmax バロキサビル　マルボキシル活性体の薬物動態パラメータの比[90％信頼区間]

（併用投与／単独投与）

AUC0-inf

イトラコナゾール

（P-糖蛋白阻害剤） 200mg※1

1日1回 20mg※1

単回 12 1.33

[1.14, 1.55] 1.23

[1.09, 1.38]

プロベネシド

（UGT阻害剤） 500mg※2

1日2回 80mg※2

単回 12 0.79

[0.65, 0.96] 0.75

[0.66, 0.86]

※1：イトラコナゾール200mgを1日1回（1日目は2回）19日間反復投与し，投与5日目にバロキサビル　マルボキシル20mg空腹時単回投与を併用

※2：プロベネシド500mgを1日2回18日間反復投与し，投与4日目にバロキサビル　マルボキシル80mg空腹時単回投与を併用

表5　併用薬の薬物動態に及ぼすバロキサビル　マルボキシルの影響

併用薬用法・用量

本剤例数併用薬の薬物動態パラメータの比

[90％信頼区間]

（併用投与／単独投与）

Cmax 併用薬の薬物動態パラメータの比

[90％信頼区間]

（併用投与／単独投与）

AUC0-inf

ミダゾラム

（CYP3A基質） 5mg

単回 40mg

単回 12 1.00

[0.92, 1.09] 0.99

[0.94, 1.04]

ジゴキシン

（P-糖蛋白基質） 0.25mg

単回 80mg

単回 12 1.00

[0.81, 1.23] 0.86

[0.73, 1.01]

ロスバスタチン

（BCRP基質） 10mg

単回 80mg

単回 12 0.82

[0.69, 0.98] 0.83

[0.72, 0.96]

臨床成績

1. 成人及び12歳以上の小児を対象とした国際共同第III相臨床試験 12歳以上のインフルエンザウイルス感染症患者687例（日本人518例を含む）に本剤（バロキサビル　マルボキシル40mg若しくは80mg）又はプラセボを単回経口投与時の有効性及び安全性を検討することを目的とした，無作為化二重盲検並行群間比較試験の結果は表6及び図3のとおりであり，プラセボに対する本剤の優越性が検証された10)。

表6　国際共同第III相臨床試験でのインフルエンザ罹病期間※1参照

2. 12歳未満の小児を対象とした国内第III相臨床試験 12歳未満のインフルエンザウイルス感染症患者に本剤を単回経口投与時の安全性及び有効性を検討することを目的とした非対照非盲検試験のうち，体重10kg以上の被験者102例における結果は表7及び図4のとおりであった11)。

表7　12歳未満の小児を対象とした国内第III相臨床試験でのインフルエンザ罹病期間※1参照

臨床成績の表

表6　国際共同第III相臨床試験でのインフルエンザ罹病期間※1

投与群例数※2 中央値(hr)

[95％信頼区間] p値※3

本剤 455 53.7

[49.5, 58.5] p＜0.0001

プラセボ 230 80.2

[72.6, 87.1] p＜0.0001

※1：インフルエンザの各症状（咳，喉の痛み，頭痛，鼻づまり，熱っぽさ又は悪寒，筋肉又は関節の痛み，並びに疲労感）の全ての症状が「なし」又は「軽度」に改善するまでの時間と定義した。ただし，その状態が少なくとも21.5時間以上持続していることを条件とした。

※2：欠測例（本剤群1例，プラセボ群1例）は除外

※3：インフルエンザ7症状の合計スコア（11点以下，12点以上）及び地域（日本／アジア，その他の国・地域）を層とした層別一般化Wilcoxon検定

表7　12歳未満の小児を対象とした国内第III相臨床試験でのインフルエンザ罹病期間※1

投与群（例数※2）投与量中央値(hr)

[95％信頼区間]

体重40kg以上（8例） 40mg 60.9

[8.1, 85.4]

体重20kg以上40kg未満（65例） 20mg 45.6

[38.4, 62.5]

体重10kg以上20kg未満（29例） 10mg 39.1

[29.9, 74.1]

※1：インフルエンザ症状のうち咳及び鼻づまり（鼻水を含む）が「なし」又は「軽度」，かつ体温（腋下温）が37.5℃未満に改善するまでの時間と定義した。ただし，その状態が少なくとも21.5時間以上持続していることを条件とした。

※2：欠測例（1例）は除外

薬効薬理

1. In vitroウイルス増殖抑制効果 A型及びB型インフルエンザウイルスの実験室株又は臨床分離株（ノイラミニダーゼ阻害薬に対する感受性低下を示すNA/H274Y変異株を含む）を感染させたMDCK細胞（イヌ腎臓由来株化細胞）において，バロキサビル　マルボキシル活性体はウイルス増殖抑制効果を示した。〔ウイルス力価を1/10に抑制する濃度（EC90）は，A型で0.46～0.98nmol/L，B型で2.21～6.48nmol/Lであった。〕

また，この効果は，H5N1又はH7N9亜型の鳥インフルエンザウイルス（ノイラミニダーゼ阻害剤に対する感受性低下を示すNA/H274Y，NA/R292Kの各変異株を含む）を感染させたMDCK細胞においても認められた12)。（EC90は0.80～3.16nmol/L)

2. In vivo抗ウイルス作用 A型及びB型インフルエンザウイルスの実験室株又は臨床分離株（ノイラミニダーゼ阻害薬に対する感受性低下を示すNA/H274Y変異株を含む）を接種したマウスモデルにおいて，バロキサビル　マルボキシルは，投与翌日のマウス肺内ウイルス力価を用量依存的に低下させた13)。この効果は，免疫機能を抑制したマウスにA型インフルエンザウイルス株を接種したモデル14)，更に，鳥インフルエンザウイルス株（H5N1，H7N9）を接種したマウスモデル13)においても認められた。

また，A型及びB型インフルエンザウイルス株や鳥インフルエンザウイルス株（H5N1，H7N9)を接種したマウス致死モデルにおいて，バロキサビル　マルボキシルは，致死率を改善した13)。この治療効果は，A型インフルエンザウイルス株を接種したマウスモデルにおいて，治療開始を遅らせても（ウイルス接種後24～96時間に投与開始）認められた14)。

A型インフルエンザウイルス株を接種したフェレットモデルにおいて，バロキサビル　マルボキシルは，投与翌日の鼻腔洗浄液内ウイルス力価を低下させ，体温上昇を抑制した15)。

3. 作用機序バロキサビル　マルボキシル活性体は，A型及びB型インフルエンザウイルスのキャップ依存性エンドヌクレアーゼ活性を選択的に阻害する。キャップ依存性エンドヌクレアーゼは，宿主細胞由来mRNA前駆体を特異的に切断する酵素であり，ウイルスmRNA合成に必要なプライマーとなるRNA断片を生成する。バロキサビル　マルボキシル活性体は，キャップ依存性エンドヌクレアーゼ活性を阻害し，ウイルスmRNAの合成を阻害することにより，ウイルス増殖抑制作用を発揮する12)。

4. 耐性 12歳未満の小児を対象とした国内第III相臨床試験において，本剤が投与された患者で，投与前後に塩基配列解析が可能であった77例中18例（いずれもA型インフルエンザウイルス感染症患者）にバロキサビル　マルボキシル活性体の結合標的部位であるポリメラーゼ酸性蛋白質領域のI38のアミノ酸変異が認められた。成人及び12歳以上の小児を対象とした国際共同第III相臨床試験において，本剤が投与された患者で，投与前後に塩基配列解析が可能であった370例中36例（A型インフルエンザウイルス感染症患者）にI38のアミノ酸変異が認められ，そのうち1例はA型及びB型インフルエンザウイルスの重複感染患者で，両型においてI38のアミノ酸変異が認められた。また，いずれの臨床試験においても，本剤投与中にI38のアミノ酸変異を検出した患者集団では，本剤投与から3日目以降に一過性のウイルス力価の上昇が認められた。なお，成人及び12歳以上の小児を対象とした国際共同第III相臨床試験の本剤が投与された患者で認められたI38のアミノ酸変異の有無別のウイルス力価の推移は図5のとおりであった16)。

A型及びB型インフルエンザウイルス実験室分離株を用いたin vitro耐性分離試験において，A型ウイルス株では，バロキサビル　マルボキシル活性体に対する感受性が親株と比較して最大で約100倍低下したウイルス株が得られ，これらの株では，I38Tのアミノ酸変異が認められた。なお，アミノ酸変異ウイルスは培養細胞において増殖能の低下が認められた。一方，B型ウイルス株では，アミノ酸変異は分離されなかった17)。

また，リバースジェネティクス法により組み換えたA型インフルエンザウイルス株を用いたin vitro試験において，I38のアミノ酸変異は，バロキサビル　マルボキシル活性体に対する感受性を最大で約50倍低下させた16)。

有効成分に関する理化学的知見

一般的名称：バロキサビル　マルボキシル（JAN)

Baloxavir Marboxil

化学名：({(12aR)-12-[(11S)-7,8-Difluoro-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-yl]-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahydro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pyrido[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl}oxy)methyl methyl carbonate

分子式：C27H23F2N3O7S

分子量：571.55

化学構造式：

性状：白色～淡黄白色の粉末である。

ジメチルスルホキシドに溶けやすく，アセトニトリルにやや溶けやすく，メタノール又はエタノール（99.5）に溶けにくく，水にほとんど溶けない。

融点：約228℃（分解)

分配係数：log P＝2.26［1-オクタノール/水］

承認条件

医薬品リスク管理計画を策定の上，適切に実施すること。

包装

ゾフルーザ錠10mg：PTP10錠（10錠×1)

ゾフルーザ錠20mg：PTP10錠（10錠×1)