ルケディア錠１ｍｇ／オルケディア錠２ｍｇ（商品名：ORKEDIA TABLETS） - Japan[日本药品]

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ルケディア錠１ｍｇ／オルケディア錠２ｍｇ（商品名：ORKEDIA TABLETS）

2018-07-06 13:56:36 来源: 作者: 【大中小】浏览:1258次评论:0条

ORKEDIA TABLETS（Evocalcet）オルケディア錠１ｍｇ／オルケディア錠２ｍｇ

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作成又は改訂年月

2018年5月作成〈第1版〉

日本標準

商品分類番号

873999

日本標準商品分類番号等

国際誕生年月2018年3月

薬効分類名

カルシウム受容体作動薬

承認等

販売名オルケディア錠１ｍｇ

販売名コード

3999044F1024

承認・許可番号

承認番号23000AMX00465

欧文商標名

ORKEDIA TABLETS 1mg

薬価基準収載年月

2018年5月

販売開始年月

2018年5月

貯法・使用期限等

貯法

室温保存

使用期限

包装に表示の期限内に使用すること

規制区分

劇薬

処方箋医薬品

注意－医師等の処方箋により使用すること

組成

有効成分

1錠中エボカルセト 1mg

添加物

黄色三二酸化鉄、カルナウバロウ、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、乳糖水和物、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、マクロゴール6000、D-マンニトール、その他2成分

性状

直径

7.2mm

厚さ

3.3mm

重量

139mg

外形

色調剤皮

黄白色フィルムコーティング錠

識別記号

KH601（錠剤本体、PTPシートに表示）

販売名オルケディア錠２ｍｇ

販売名コード

3999044F2020

承認・許可番号

承認番号23000AMX00466

欧文商標名

ORKEDIA TABLETS 2mg

薬価基準収載年月

2018年5月

販売開始年月

2018年5月

貯法・使用期限等

貯法

室温保存

使用期限

包装に表示の期限内に使用すること

規制区分

劇薬

処方箋医薬品

注意－医師等の処方箋により使用すること

組成

有効成分

1錠中エボカルセト 2mg

添加物

性状

直径

7.2mm

厚さ

3.3mm

重量

139mg

外形

色調剤皮

淡黄色フィルムコーティング錠

識別記号

KH602（錠剤本体、PTPシートに表示）

一般的名称

エボカルセト錠

禁忌

（次の患者には投与しないこと）

1. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

2. 妊婦又は妊娠している可能性のある女性（「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照）

効能又は効果

維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症

用法及び用量

通常、成人には、エボカルセトとして1回1mgを開始用量とし、1日1回経口投与する。患者の状態に応じて開始用量として1日1回2mgを経口投与することができる。以後は、患者の副甲状腺ホルモン（PTH）及び血清カルシウム濃度の十分な観察のもと、1日1回1～8mgの間で適宜用量を調整し、経口投与するが、効果不十分な場合には適宜用量を調整し、1日1回12mgまで経口投与することができる。

用法及び用量に関連する使用上の注意

1. 本剤は血中カルシウムの低下作用を有するので、血清カルシウム濃度が低値でないこと（目安として8.4mg/dL以上）を確認して投与を開始すること。

2. 増量を行う場合は増量幅を1mgとし、2週間以上の間隔をあけて行うこと。

3. PTHが高値（目安としてintact PTHが500pg/mL以上）かつ血清カルシウム濃度が9.0mg/dL以上の場合は、開始用量として1日1回2mgを考慮すること。（「臨床成績」の項参照）

4. 血清カルシウム濃度は、本剤の開始時及び用量調整時は週1回以上測定し、維持期には2週に1回以上測定すること。血清カルシウム濃度が8.4mg/dL未満に低下した場合は、下表のように対応すること。

血清カルシウム濃度の検査は、本剤の薬効及び安全性を適正に判断するために、服薬前に実施することが望ましい。また、低アルブミン血症（血清アルブミン濃度が4.0g/dL未満）の場合には、補正値※を指標に用いることが望ましい。

5. PTHが管理目標値に維持されるように、定期的にPTHを測定すること。PTHの測定は本剤の開始時及び用量調整時（目安として投与開始から3ヵ月程度）は月2回とし、PTHがほぼ安定したことを確認した後は月1回とすることが望ましい。なお、PTHの測定は本剤の薬効及び安全性を適正に判断するために服薬前に実施することが望ましい。

※補正カルシウム濃度算出方法：

　補正カルシウム濃度 (mg/dL)＝血清カルシウム濃度 (mg/dL)－血清アルブミン濃度 (g/dL)＋4.0

使用上の注意

慎重投与

（次の患者には慎重に投与すること）

1. 低カルシウム血症の患者［低カルシウム血症を悪化させるおそれがある。］（「重要な基本的注意」の項参照）

2. 肝機能障害のある患者［血中濃度が上昇するおそれがある。］（「薬物動態」の項参照）

重要な基本的注意

1. 本剤投与中は定期的に血清カルシウム濃度を測定し、低カルシウム血症が発現しないよう十分注意すること。低カルシウム血症の発現あるいは発現のおそれがある場合には、本剤の減量等も考慮するとともにカルシウム剤やビタミンD製剤の投与を考慮すること（＜用法・用量に関連する使用上の注意＞の項参照）。また、本剤投与中にカルシウム剤やビタミンD製剤の投与を中止した際には、低カルシウム血症の発現に注意すること。なお、低カルシウム血症との関連の可能性がある症状として、QT延長、しびれ、筋痙攣、気分不良、不整脈、血圧低下及び痙攣等があらわれることがある。（「重大な副作用」の項参照）

2. 本剤の開始時及び用量調整時は頻回に患者の症状を観察し、副作用の発現などに注意すること。

相互作用

併用注意

（併用に注意すること）

薬剤名等

デノスマブ

ビスホスホネート系製剤

　アレンドロン酸ナトリウム水和物

　リセドロン酸ナトリウム水和物

　ミノドロン酸水和物

　イバンドロン酸ナトリウム水和物

　ゾレドロン酸水和物等

カルシトニン

副腎皮質ホルモン

　プレドニゾロン

　デキサメタゾン等

臨床症状・措置方法血清カルシウム濃度が低下するおそれがある。

機序・危険因子本剤の血中カルシウム低下作用が増強される可能性がある。

薬剤名等

テオフィリン

臨床症状・措置方法テオフィリンの血中濃度が上昇し、作用が増強するおそれがある。

本剤とテオフィリン併用時に、テオフィリンのAUC0-tが26%、Cmaxが15%増加した。（「薬物動態」の項参照）

機序・危険因子機序は不明である。

薬剤名等

ジギトキシン

ジアゼパム等

臨床症状・措置方法本剤の血中濃度に影響を与えるおそれがある。

機序・危険因子血漿蛋白結合率が高いことによる。（「薬物動態」の項参照）

副作用

国内臨床試験において、安全性評価対象493例中、副作用（臨床検査値異常を含む）は208例（42.2%）に認められた。

そのうち主な副作用は、低カルシウム血症83例（16.8%）、悪心23例（4.7%）、嘔吐20例（4.1%）、腹部不快感18例（3.7%）、下痢16例（3.2%）であった。［承認時］

重大な副作用

1. 低カルシウム血症（16.8%）低カルシウム血症に基づくと考えられる症状（QT延長、しびれ、筋痙攣、気分不良、不整脈、血圧低下及び痙攣等）があらわれることがあるので、＜用法・用量に関連する使用上の注意＞の項を参照の上、血清カルシウム濃度を定期的に測定すること。異常が認められた場合には、血清カルシウム濃度を確認し、カルシウム剤やビタミンD製剤の投与を考慮すること。また、必要に応じて本剤を減量又は中止すること。

2. QT延長（0.6%） QT延長があらわれることがあるので、異常が認められた場合は、血清カルシウム濃度を確認し、カルシウム剤やビタミンD製剤の投与を考慮すること。また、必要に応じて本剤の減量又は投与を中止すること。

その他の副作用

腹部・消化器1%以上悪心、嘔吐、腹部不快感、下痢、食欲減退

腹部・消化器0.5～1%未満胃腸炎、腹痛、便秘、逆流性食道炎、口内炎、歯肉炎、腹部膨満

腹部・消化器0.5%未満消化管潰瘍、腸炎、便潜血

循環器0.5～1%未満不整脈

循環器0.5%未満期外収縮、狭心症・心筋虚血、動悸

精神・神経1%以上眩暈

精神・神経0.5～1%未満感覚鈍麻

精神・神経0.5%未満頭部不快感、振戦

筋骨格0.5～1%未満筋骨格痛、筋痙縮

肝臓0.5～1%未満肝機能異常［AST（GOT）上昇、ALT（GPT）上昇、γ-GTP上昇］

眼0.5%未満眼乾燥、視力障害

皮膚1%以上そう痒症

皮膚0.5%未満発疹

内分泌0.5%未満 PTH減少

血液0.5～1%未満貧血

代謝0.5%未満 CK（CPK）上昇、痛風

呼吸器・胸郭及び縦隔障害0.5～1%未満胸痛、胸部不快感

呼吸器・胸郭及び縦隔障害0.5%未満呼吸困難

その他0.5～1%未満シャント閉塞

その他0.5%未満 Al-P上昇、浮腫

以上のような症状があらわれた場合には、減量・休薬等の適切な処置を行うこと。

高齢者への投与

一般に高齢者では生理機能が低下しているので、副作用が発現した場合には減量するなど注意すること。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

1. 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。また、投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。［動物実験（ラット）で胎盤通過性、死産児率の高値、出生率の低値、出生児の体重低値等が認められている。］

2. 授乳中の女性に投与することを避け、やむを得ず投与する場合には授乳を中止させること。［動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが認められている。］

小児等への投与

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない (使用経験がない)。

過量投与

本剤の過量投与は低カルシウム血症を発現させると考えられる。過量投与の場合、低カルシウム血症の徴候及び症状を観察し、低カルシウム血症の発現あるいは発現のおそれがある場合にはカルシウム剤の点滴投与等を考慮すること。なお、本剤は血液透析により除去されないため、血液透析は過量投与の効果的な処置とはならない。

適用上の注意

薬剤交付時

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服薬するよう指導すること。［PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。］

その他の注意

1. 海外において、他のカルシウム受容体作動薬による過度のPTHの低下により、無形成骨症が生じたとの報告がある。

2. 海外において、他のカルシウム受容体作動薬投与後の急激なPTHの低下により、低カルシウム血症及び低リン酸血症を伴う飢餓骨症候群（hungry bone syndrome）を発現したとの報告がある。

薬物動態

1. 単回投与時の血中濃度

(1) 健康成人1) 日本人健康成人に本剤1、3、6、12及び20mg注）を絶食下単回経口投与したときの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは下記のとおりである。血漿中エボカルセトのCmax及びAUC0-∞は、投与量に比例して増加した。（薬物動態の表1参照）

注）本剤の承認された1日用量は、12mgまでである。

日本人健康成人に単回投与したときの血漿中濃度推移（平均値＋標準偏差）

(2) 二次性副甲状腺機能亢進症患者2～3) 血液透析施行中の日本人二次性副甲状腺機能亢進症患者に本剤1、4及び12mg並びに腹膜透析施行中の日本人二次性副甲状腺機能亢進症患者に本剤1mgを単回経口投与したときの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは下記のとおりである。血液透析施行中の日本人二次性副甲状腺機能亢進症患者における本剤単回投与後の血漿中エボカルセトのCmax及びAUC0-∞は、投与量に比例して増加した。（薬物動態の表2参照）

日本人二次性副甲状腺機能亢進症患者に単回投与したときの血漿中濃度推移（平均値＋標準偏差）

血液透析：血液透析施行中の日本人二次性副甲状腺機能亢進症患者、腹膜透析：腹膜透析施行中の日本人二次性副甲状腺機能亢進症患者

2. 反復投与時の血中濃度4) 日本人健康成人に本剤6及び12mgを食後に1日1回反復経口投与したときの薬物動態パラメータは下記のとおりである。いずれの投与量でも反復投与開始後速やかに定常状態に到達し、顕著な蓄積は認められなかった。（薬物動態の表3参照）

3. 食事の影響5) 日本人健康成人に本剤2mgを食後に単回経口投与したとき、絶食下投与に比べて、Cmaxは約20%の低下が認められたが、AUC0-tに影響は認められなかった。

4. 吸収6) 外国人健康成人にエボカルセト1mgを単回経口投与及び14C-エボカルセト4μgを静脈内投与したときの絶対的バイオアベイラビリティは、62.7%であった。

5. 分布7～9) in vitroでのヒト血球移行率は5.2～9.2%であり、ヒト血漿蛋白結合率は97.8～98.4%であった。血漿中の主結合蛋白はアルブミン及びα1-酸性糖蛋白であった。また、日本人健康成人及び日本人肝機能障害患者での血漿蛋白結合率は97.9～98.2%と同程度であった。

（参考）動物実験の結果

14C-エボカルセトを雄性ラット（アルビノ及び有色ラット）に単回経口投与したとき、放射能はほぼ全身に分布し、アルビノラットで高い放射能が認められた組織はハーダー氏腺及び肝臓であった。有色ラットにおいて、眼球の放射能濃度はアルビノラットより高かった。更に、有色ラットの眼球、有色皮膚及びブドウ膜の放射能の消失は緩やかであり、14C-エボカルセト由来物質がメラニンに対して親和性を有することが示唆された。

6. 代謝6)、10)

(1) 14C-エボカルセトを用いたin vitro試験において、エボカルセトの代謝に寄与するUGT分子種及びCYP分子種はUGT1A1、UGT1A3、CYP2D6及びCYP3A4であることが示唆されたが、ヒト肝ミクロソーム中で生成した代謝物はいずれも試料中放射能の4%未満であり、極めて少なかった。

(2) 外国人健康成人に14C-エボカルセト1mgを単回経口投与したとき、血漿中には未変化体が最も多く認められ、総放射能に対する未変化体の比は、Cmaxでは95.5%、AUC0-72では80.0%であった。血漿中の主な代謝物として、活性を有する代謝物であるタウリン抱合体及びグリシン抱合体が認められたが、総放射能に対するそれぞれの比はCmaxでは7.5%及び3.1%、AUC0-72では11.2%及び8.5%であった。

7. 排泄6)、11) 外国人健康成人に14C-エボカルセト1mgを単回経口投与したとき、投与後264時間までに、糞及び尿中にそれぞれ投与放射能の32.7%及び61.2%が排泄された。糞中には未変化体として投与放射能の8.6%が排泄され、尿中には未変化体は認められなかった。

8. 肝機能障害患者8) 軽度（Child-Pugh分類A）及び中等度（Child-Pugh分類B）の日本人肝機能障害患者に本剤1mgを単回経口投与したとき、日本人健康成人と比較して、AUC0-∞はそれぞれ2.18倍及び1.28倍高かった。Cmaxはそれぞれ1.10倍及び0.91倍であり、顕著な差が認められなかった。

9. 透析による影響2～3) 血液透析施行中の日本人二次性副甲状腺機能亢進症患者に、本剤1及び4mgを経口投与した後の、透析器の動脈側及び静脈側から同時採血して得られた血漿中エボカルセト濃度を比較した結果、透析による除去は認められなかった。また、腹膜透析施行中の日本人二次性副甲状腺機能亢進症患者に、本剤1mgを経口投与した後の透析排液中エボカルセト濃度から算出された排泄率は2.33%以下であり、透析排液への排泄はほとんど認められなかった。

10. 薬物相互作用12) 日本人健康成人にテオフィリン100mg、エファビレンツ200mg、レパグリニド0.25mg、ジクロフェナクナトリウム25mg及びタダラフィル5mg（1日目及び18日目に経口投与）及び本剤6mg（4～20日目に1日1回反復経口投与）を併用した。その結果、テオフィリンのAUC0-t及びCmaxは、単独投与時と比較してそれぞれ1.26倍（90%信頼区間：1.19～1.33）、1.15倍（90%信頼区間：1.10～1.20）であり、AUC0-tの90%信頼区間の上限値が基準値1.25を上回った。エファビレンツ、レパグリニド、ジクロフェナクナトリウム及びタダラフィルのCmax及びAUC0-tについては、本剤併用の有無による影響は認められなかった。

表1　日本人健康成人に単回投与したときの薬物動態パラメータ

投与量 Cmax(ng/mL) tmaxa)(h) AUC0-∞(ng・h/mL) t1/2(h)

1mg(n=6) 58.8±13.2 1.50

1.00～3.00 601.6±170.3 19.77±13.82

3mg(n=6) 217±24 1.50

1.00～3.00 2239.7±269.5 17.32±6.74

6mg(n=6) 376±54 1.50

1.00～2.00 4038.5±1154.7 14.76±2.74

12mg(n=6) 867±109 2.00

1.00～3.00 8855.8±991.2 12.98±4.91

20mg(n=6) 1400±240 2.00

1.00～3.00 15307.4±4442.1 18.89±8.95

平均値±標準偏差

a):中央値、最小値～最大値

表2　日本人二次性副甲状腺機能亢進症患者に単回投与したときの薬物動態パラメータ

投与量透析の種類 Cmax(ng/mL) tmaxa)(h) AUC0-∞(ng・h/mL) t1/2(h)

1mg(n=29) 血液透析 61.9±21.6 4.00

1.95～11.88 1288.5±954.9 20.86±13.07

4mg(n=28) 血液透析 210±98 4.08

2.02～12.07 5267.8±5818.7 22.42±16.89

12mg(n=26) 血液透析 706±208 4.00

0.88～11.92 14680.4±8473.0 22.52±12.24

1mg(n=9) 腹膜透析 104±49 4.03

0.93～24.07 2040.5±938.5b) 33.58±11.62b)

平均値±標準偏差

a):中央値、最小値～最大値

b):n=7

表3　日本人健康成人に1日1回反復投与したときの薬物動態パラメータ

投与量 Day Cmax(ng/mL) tmaxa)(h) AUC0-24(ng・h/mL) t1/2(h)

6mg(n=6) 1 393±118 4.00

3.00～4.00 3447.1±721.3 ‐

6mg(n=6) 8 394±97 4.00

2.00～4.00 3860.6±643.3 18.50±3.76

12mg(n=5) 1 898±182 4.00

2.00～4.00 8517.8±2599.6 ‐

12mg(n=5) 8 1050±250 3.00

2.00～8.00 10836.3±4690.7 16.30±5.24

平均値±標準偏差

a):中央値、最小値～最大値

臨床成績

1. 第III相比較試験（血液透析）13) 血液透析施行中の日本人二次性副甲状腺機能亢進症患者を対象に、本剤は1～8mg（開始用量：1mg；ただしintact PTH濃度500pg/mL以上の場合は2mg）、実対照薬（シナカルセト塩酸塩）は12.5～100mg（開始用量：25mg）の間で用量を調整し、1日1回30週間経口投与した。その結果、投与開始28～30週のintact PTH濃度平均値が60pg/mL以上240pg/mL以下の目標を達成した被験者割合は、本剤では72.7%（184/253例）、シナカルセト塩酸塩では76.7%（204/266例）であった。達成した被験者割合の差（本剤-シナカルセト塩酸塩）（差の両側95%信頼区間）は、-4.0%（-11.4～3.5%）（非劣性マージン：-15%）であり、本剤のシナカルセト塩酸塩に対する非劣性が示された。

2. 長期投与試験 (血液透析)14) 血液透析施行中の日本人二次性副甲状腺機能亢進症患者137例を対象に、本剤を1mgより開始後（ただし、intact PTH濃度500pg/mL以上かつ血清補正カルシウム濃度9.0mg/dL以上の場合は2mgより開始）、1～12mgの間で用量を調整し、1日1回52週間経口投与した。投与開始後52週では、intact PTH濃度が60pg/mL以上240pg/mL以下の目標を達成した被験者割合は72.3%であった。

3. 一般臨床試験 (腹膜透析)15) 腹膜透析施行中の日本人二次性副甲状腺機能亢進症患者39例を対象に、本剤を1mgより開始後（ただし、intact PTH濃度500pg/mL以上かつ血清補正カルシウム濃度9.0mg/dL以上の場合は2mgより開始）、1～12mgの間で用量を調整し、1日1回52週間経口投与した。投与開始後30～32週のintact PTH濃度平均値が60pg/mL以上240pg/mL以下の目標を達成した被験者割合は71.8%であった。

薬効薬理

1. 作用機序16～20) 本剤は、副甲状腺細胞表面のカルシウム受容体を介して作用を発現する。カルシウム受容体はPTH分泌に加え、PTH生合成を制御している。本剤は、カルシウム受容体に作動し、主としてPTH分泌を抑制することで、血中PTH濃度を低下させる。

2. 作用・効果18～20) 本剤は、正常ラット及びマウス並びに部分腎摘ラットへの単回及び反復経口投与により血中PTH及びカルシウム濃度を低下させた。

有効成分に関する理化学的知見

一般名：エボカルセト　Evocalcet

化学名：2-{4-[(3S)-3-{[(1R)-1-(Naphthalen-1-yl)ethyl]amino}pyrrolidin-1-yl]phenyl}acetic acid

分子式：C24H26N2O2

分子量：374.48

化学構造式：

性状：白色の粉末である。N,N-ジメチルホルムアミドにやや溶けやすく、アセトニトリル及びエタノール（99.5）に極めて溶けにくく、水にほとんど溶けない。

融点：約177℃（分解）

分配係数：logP＝1.00