ヘルニコア椎間板注用1.25単位（商品名：HERNICORE 1.25units for Intradiscal inj.） - Japan[日本药品]

TOP

ヘルニコア椎間板注用1.25単位（商品名：HERNICORE 1.25units for Intradiscal inj.）

2018-07-07 07:55:45 来源: 作者: 【大中小】浏览:1115次评论:0条

HERNICORE 1.25units for Intradiscal inj（Condoliase）ヘルニコア椎間板注用1.25単位

----------------------------------------

作成又は改訂年月

2018年3月作成（第1版）

日本標準商品分類番号

873999

日本標準商品分類番号等

国際誕生年月2018年3月

薬効分類名

腰椎椎間板ヘルニア治療剤

承認等

販売名ヘルニコア椎間板注用1.25単位

販売名コード

3999447D1020

承認・許可番号

承認番号23000AMX00457000

商標名

HERNICORE 1.25units for Intradiscal inj.

薬価基準収載年月

2018年5月

販売開始年月

2018年8月

貯法・使用期限等

貯法

遮光、2～8℃保存

使用期限

外箱及びバイアルに記載

注意

「取扱い上の注意」の項参照

規制区分

処方箋医薬品

注意－医師等の処方箋により使用すること

組成

本剤は、白色の塊又は粉末を用時溶解して用いる凍結乾燥製剤である。なお、本剤を日局「生理食塩液」1.2 mLに溶解した時の1.0 mL中（溶解液中の塩化ナトリウムを除く）の組成・性状を以下に示す。

有効成分

コンドリアーゼ　1.25単位

添加物

精製白糖5 mg、マクロゴール4000 10 mg、リン酸水素ナトリウム水和物、リン酸二水素ナトリウム

性状

無色澄明な液

6.5～7.5

浸透圧比

1.0～1.2（生理食塩液に対する比）

一般的名称

注射用コンドリアーゼ

禁忌

（次の患者には投与しないこと）

1. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

2. 急性の両下肢麻痺や膀胱直腸障害を呈する馬尾障害のある患者［緊急手術が必要とされるため、本剤の投与は適さない。］

3. 骨軟骨異形成症による症状又は脊柱の弯曲がある患者［症状の悪化や腰椎不安定性が強まるおそれがある。］

効能又は効果

保存療法で十分な改善が得られない後縦靱帯下脱出型の腰椎椎間板ヘルニア

効能又は効果に関連する使用上の注意

1. 画像上ヘルニアによる神経根の圧迫が明確であり、腰椎椎間板ヘルニアの症状が画像所見から説明可能な患者にのみ使用すること。

2. 本剤は異種タンパクであり、再投与によりアナフィラキシー等の副作用が発現する可能性が高くなるため、本剤の投与前に十分な問診を行い、本剤の投与経験がない患者にのみ投与を行うこと。

3. 変形性脊椎症、脊椎すべり症、脊柱管狭窄症等の腰椎椎間板ヘルニア以外の腰椎疾患を合併する患者、骨粗鬆症、関節リウマチ等の合併により椎体に症状が認められる患者の場合は、本剤投与により腰椎不安定性が強く認められるおそれがある。これらの患者において、合併症が原因で症状が認められる場合は、本剤の有効性が得られない可能性があるため、本剤のリスクを考慮し、症状の原因を精査した上で、本剤による治療を優先すべきか慎重に判断すること。投与を行った場合には、患者の状態を慎重に観察すること。

4. 20歳未満の患者に対する有効性及び安全性は確立されていない。また、成長期の患者では、成長板が閉鎖していないため、本剤投与による成長板の限局性欠損により、腰椎不安定性を誘発するおそれ、本剤投与による軟骨層の骨化により、軟骨細胞の増殖が抑制され、椎体の伸長が阻害されるおそれがあるため、投与の可否を慎重に判断するとともに、投与を行った場合には、患者の状態を慎重に観察すること。［9.その他の注意(1)参照。］

用法及び用量

通常、成人にはコンドリアーゼとして1.25単位を症状の原因である高位の椎間板内に単回投与する。

用法及び用量に関連する使用上の注意

複数高位への同時投与の経験はなく、有効性及び安全性は確立されていない。本剤投与によりアナフィラキシー、腰椎不安定性等が発現するおそれがあり、複数高位への同時投与によりリスクが高まるおそれがあることから、複数高位への同時投与は行わないこと。［2.重要な基本的注意(3)及び(4)の項参照。］

使用上の注意

慎重投与

（次の患者には慎重に投与すること）

1. アレルギー素因のある患者［過敏症の発現が増すおそれがある。］

2. 腰椎不安定性が疑われる患者［腰椎不安定性が増すおそれがある。］

重要な基本的注意

1. 本剤の投与は、腰椎椎間板ヘルニアの診断及び治療に十分な知識・経験を持つ医師のもとで行うこと。また、椎間板穿刺に熟達した医師が投与すること。

2. 本剤の投与に際しては、ショック、アナフィラキシー等の発現のおそれがあるので、救急処置のとれる準備をしておくこと。投与終了後も十分な観察を行い、症状が発現した場合には直ちに適切な処置を行うこと。

3. 本剤投与により椎間板が変性し、生体力学的バランスの異常をきたし腰椎不安定性が発現するおそれがある。本剤投与後は、腰椎不安定性に伴う症状の発現の有無を十分に観察するとともに、腰椎が安定化するまでの期間は、過度な運動や腰に過度の負担がかかる動作（重量物を持ち上げる等）を避け、コルセット等の装具療法の併用を検討すること。

4. 本剤投与後にアナフィラキシーや腰椎不安定性が発現する可能性があること、並びにその徴候や症状について患者に十分に説明し、異常が認められた場合には、速やかに担当医師に連絡するよう、患者を指導すること。

5. 全身麻酔下での投与は、穿刺針の神経根への接触に伴う放散痛等を感知できず神経を損傷する可能性や、アナフィラキシー等が発生した場合に発見が遅れるおそれがあるので推奨されない。

副作用

副作用等発現状況の概要

国内第II/III相試験及び第III相試験において、本剤が投与された229例中122例（53.3％）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められた。主な副作用は、腰痛51例（22.3％）、下肢痛11例（4.8％）、発疹等6例（2.6％）、発熱4例（1.7％）、頭痛3例（1.3％）であった。主な臨床検査値異常は、Modic分類の椎体輝度変化a)54例（23.6％）、椎間板高の30％以上の低下b)33例（14.4％）、好中球数減少6例（2.6％）、5°以上の椎間後方開大b)5例（2.2％）であった1,2)。（承認時）

a）MR画像異常

b）X線画像異常

重大な副作用

ショック、アナフィラキシー（頻度不明）※ 本剤は異種タンパクであり、ショック、アナフィラキシーがあらわれるおそれがあるので、投与終了後も観察を十分に行い、異常が認められた場合は、直ちに適切な処置を行うこと。

※頻度不明：本剤で認められていない副作用については頻度不明とした。

その他の副作用

1. 筋・骨格系 5％以上腰痛

2. 筋・骨格系 1～5％未満下肢痛

3. 筋・骨格系 1％未満下肢違和感、頚部痛、筋骨格痛

4. 過敏症 1％未満発疹、蕁麻疹、薬疹、中毒性皮疹、そう痒症

5. その他 1～5％未満発熱、頭痛

6. その他 1％未満リンパ節炎、感覚鈍麻、感覚障害

7. 臨床検査 5％以上 Modic分類の椎体輝度変化a)、椎間板高の30％以上の低下b)

8. 臨床検査 1～5％未満好中球数減少、5°以上の椎間後方開大b)

9. 臨床検査 1％未満トリグリセリド増加、C-反応性蛋白増加、白血球数減少、ALT（GPT）増加、AST（GOT）増加、ビリルビン増加、血小板数減少、健側の一過性のラセーグ陽性

上記の副作用があらわれることがあるので、このような場合には適切な処置を行うこと。

a）MR画像異常

b）X線画像異常

高齢者への投与

1. 高齢者では、一般的に加齢による椎間板の変性により髄核中のプロテオグリカン含量が低下していることが知られている。そのため、本剤の治療効果が得られない可能性があることから、投与の可否を慎重に判断すること。

2. 高齢者に対する安全性は確立されていない。［70歳以上の患者に対する使用経験がない。一般に高齢者では軟骨終板が菲薄化しており、椎体の変性が発現する可能性が高まる。9.その他の注意(2)の項参照。］

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

1. 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないことが望ましい。［妊娠中の投与に関する安全性は確立されていない。また、本剤投与の際にはX線照射を伴う。］

2. 授乳中の婦人には本剤投与中は授乳を避けさせること。［［125I］で標識した本剤を用いた動物実験（ラット）で、放射能の乳汁中への移行が報告されている。］

小児等への投与

小児等に対する安全性は確立していない。［効能・効果に関連する使用上の注意(4)の項参照。］

過量投与

国内第I/II相試験においてコンドリアーゼ10単位（本剤の8倍量）を単回投与した6例中2例に腰椎の異常可動を伴う椎間後方開大（腰椎不安定性）の副作用が認められた3)。腰椎不安定性に伴う症状の発現の有無を十分に観察するとともに、腰椎が安定化するまでの期間は、過度な運動や腰に過度の負担がかかる動作（重量物を持ち上げる等）を避け、コルセット等の装具療法の併用を検討すること。

適用上の注意

1. 調製時

(1) 本剤を個装箱に入れた状態（遮光）で室温に戻す。

(2) 日局「生理食塩液」1.2 mLをゆっくりとバイアル内に注入する。溶解にあたっては、泡立ちや激しい攪拌を避ける。

(3) バイアルの溶解液をルアーロック付きディスポーザブルシリンジで抜き取る。

(4) 溶解後は速やかに使用すること。

(5) バイアルに破損や亀裂等の不良が認められる場合やバイアル内が陰圧に保たれていない場合は、使用しないこと。

(6) ガラスに有効成分が吸着するおそれがあるため、ガラス製のシリンジは使用せず、ルアーロック付のディスポーザブルシリンジを使用すること。

2. 投与方法 X線透視装置を用い、厳重な無菌操作のもと腰椎椎間板ヘルニアに罹患した椎間板内の中心に本剤1.0 mLをゆっくり投与すること。

3. 投与時

(1) 原則として正中からの経硬膜穿刺による投与は行わず、後外側経路にて投与すること。［正中穿刺により神経損傷や硬膜損傷を生じる可能性がある。］

(2) 造影剤等他の薬剤を腰椎椎間板内で併用しないこと。［椎間板内で混合した際の安定性、安全性及び有効性のデータがない。また、造影剤等の使用により神経症状（横断性脊髄炎、対麻痺、脳出血）等の合併症が危惧される。］

(3) 本剤投与時に抵抗を感じた場合は、投与を中止すること。

4. 投与後残液は、使用せず廃棄すること。

その他の注意

1. カニクイザルにコンドリアーゼを0.25～10単位/disc（臨床投与量の12～494倍）で単回椎間板内投与した場合、投与後26週に軟骨終板及び成長板の骨化並びに軟骨終板の菲薄化がみられ、いずれも回復性は確認されていない。

2. ウサギ（ヒトやカニクイザルよりも軟骨終板が薄い）にコンドリアーゼを4単位/disc（臨床投与量の1056倍）で単回椎間板内投与した場合、投与後2年に軟骨終板を挟んで髄核に接する椎体に骨細胞壊死がみられ、回復性は確認されていない。

薬物動態

1. 血漿中濃度腰椎椎間板ヘルニア患者にコンドリアーゼ0.5単位から10単位を単回椎間板内投与した場合、血漿中コンドリアーゼ濃度（酵素活性）はすべての症例でいずれの時点においても定量下限（100μ単位/mL）未満であった4)。

2. 非臨床試験における薬物動態及び薬物代謝（参考）

吸収イヌに50単位/discの用量で125I標識コンドリアーゼを単回椎間板内投与した場合、血漿中コンドリアーゼ濃度は定量下限（ELISA：0.36 m単位/mL、酵素活性：20 m単位/mL）未満であった5)。

分布イヌに50単位/discの用量で125I標識コンドリアーゼを単回椎間板内投与した場合、遊離した125Iに起因すると思われる甲状腺への放射能分布が観察されたほかは、主要組織（腎臓、肝臓、肺、投与部位周辺筋組織及び脾臓）への放射能分布はほとんど認められなかった。イヌ及びカニクイザルに2単位/discの用量でコンドリアーゼを単回椎間板内投与した場合、投与されたコンドリアーゼは投与部位に投与後30日まで残存した5)。

代謝イヌに50単位/discの用量で125I標識コンドリアーゼを単回椎間板内投与した場合、投与後14日までの椎間板組織抽出物における主な放射能は未変化体のコンドリアーゼであった5)。

排泄イヌに50単位/discの用量で125I標識コンドリアーゼを単回椎間板内投与した場合、投与後14日までに投与放射能の38.4％が尿中、4.0％が糞中へと排泄された5)。なお、コンドリアーゼはタンパク質であり、最終的には、小さなペプチド及びアミノ酸へ分解されると考えられる。

臨床成績

臨床効果

腰椎椎間板ヘルニア患者を対象としたプラセボ対照二重盲検群間比較試験（国内第III相試験）における有効性の主要な成績は表のとおりであった2)。

臨床成績の表

主要評価項目投与群症例数a) 投与後13週における変化量b)：

調整済平均値±標準誤差投与後13週における変化量b)：

プラセボとの差

［95％信頼区間］投与後13週における変化量b)：

p値

下肢痛c)