CALBLOCK（Azelnidipine TABLETS）阿折地平片，カルブロック錠８ｍｇ／カルブロック錠１６ｍｇ
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作成又は改訂年月

**2014年3月改訂(第13版)

*2013年10月改訂

日本標準商品分類番号

872149

日本標準商品分類番号等

再審査結果公表年月（最新）
2012年12月

薬効分類名

持続性Ca拮抗剤

承認等

販売名
カルブロック錠８ｍｇ

販売名コード

2149043F1020

承認・許可番号

承認番号
21500AMZ00030
商標名
CALBLOCK TABLETS

薬価基準収載年月

2003年4月

販売開始年月

2003年5月

貯法・使用期限等

貯法

室温保存
「取扱い上の注意」参照

使用期限

包装に表示の使用期限内に使用すること。

基準名

**日本薬局方

アゼルニジピン錠

規制区分

処方箋医薬品※

※注意－医師等の処方箋により使用すること

組成

1錠中に次の成分を含有

有効成分

アゼルニジピン(日局)　8.0mg

添加物

D-マンニトール、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、炭酸水素ナトリウム、ポリソルベート80、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、ヒドロキシプロピルセルロース、タルク、ステアリン酸マグネシウム

性状

剤形

素錠(割線入)

色

淡黄白色

外形

直径(mm)

8.2

厚さ(mm)

2.6

重さ(mg)

160

識別コード

SANKYO
　 241

販売名
カルブロック錠１６ｍｇ

販売名コード

2149043F2026

承認・許可番号

承認番号
21500AMZ00031
商標名
CALBLOCK TABLETS

薬価基準収載年月

2003年4月

販売開始年月

2003年5月

貯法・使用期限等

貯法

室温保存
「取扱い上の注意」参照

使用期限

包装に表示の使用期限内に使用すること。

基準名

**日本薬局方

アゼルニジピン錠

規制区分

処方箋医薬品※

※注意－医師等の処方箋により使用すること

組成

1錠中に次の成分を含有

有効成分

アゼルニジピン(日局)　16.0mg

添加物

D-マンニトール、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、炭酸水素ナトリウム、ポリソルベート80、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、ヒドロキシプロピルセルロース、タルク、ステアリン酸マグネシウム

性状

剤形

素錠(割線入)

色

淡黄白色

外形

直径(mm)

9.2

厚さ(mm)

3.3

重さ(mg)

260

識別コード

SANKYO
　 242

禁忌

（次の患者には投与しないこと）

1.
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人(「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照)

2.
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

3.
*アゾール系抗真菌剤(イトラコナゾール、ミコナゾール等)、HIVプロテアーゼ阻害剤(リトナビル、サキナビル、インジナビル等)、コビシスタットを含有する製剤を投与中の患者(「相互作用」の項参照)

効能又は効果

効能又は効果／用法及び用量

高血圧症

通常、成人にはアゼルニジピンとして8～16mgを1日1回朝食後経口投与する。なお、1回8mgあるいは更に低用量から投与を開始し、症状により適宜増減するが、1日最大16mgまでとする。

使用上の注意

慎重投与
（次の患者には慎重に投与すること）

1.
重篤な肝・腎機能障害のある患者［本剤は肝臓で代謝される。また一般に重篤な腎機能障害のある患者では、降圧に伴い腎機能が低下する可能性がある。］

2.
高齢者(「高齢者への投与」の項参照)

重要な基本的注意

1.
カルシウム拮抗剤の投与を急に中止したとき、症状が悪化した症例が報告されているので、本剤の休薬を要する場合は徐々に減量し、観察を十分に行うこと。また、患者に医師の指示なしに服薬を中止しないように注意すること。

2.
本剤の投与により、まれに過度の血圧低下を起こすおそれがあるので、そのような場合には減量又は休薬するなど適切な処置を行うこと。

3.
降圧作用に基づくめまい等があらわれることがあるので、高所作業、自動車の運転等、危険を伴う機械を操作する際には注意させること。

相互作用

本剤は、主としてチトクロームP450 3A4(CYP3A4)で代謝される(「薬物動態」の項参照)。

併用禁忌

（併用しないこと）

1.

薬剤名等　
アゾール系抗真菌剤
　 イトラコナゾール(イトリゾール)、ミコナゾール(フロリード)等

臨床症状・措置方法
イトラコナゾールとの併用により本剤のAUCが2.8倍に上昇することが報告されている。

機序・危険因子
これらの薬剤がCYP3A4を阻害し、本剤のクリアランスが低下すると考えられる。

2.

薬剤名等　
*HIVプロテアーゼ阻害剤
　 リトナビル(ノービア)、サキナビル(インビラーゼ)、インジナビル(クリキシバン)等
コビシスタットを含有する製剤
　 スタリビルド

臨床症状・措置方法
併用により本剤の作用が増強されるおそれがある。

機序・危険因子
これらの薬剤がCYP3A4を阻害し、本剤のクリアランスが低下すると考えられる。

併用注意

（併用に注意すること）

1. 薬剤名等　
他の降圧剤

臨床症状・措置方法
過度の降圧が起こるおそれがある。必要があれば他の降圧剤あるいは本剤を減量すること。

機序・危険因子
作用メカニズムの異なる降圧剤の併用により薬理作用が増強される。

2. 薬剤名等　
ジゴキシン

臨床症状・措置方法
併用によりジゴキシンのCmaxが1.5倍、AUCが1.3倍に上昇することが報告されている。必要があればジゴキシンを減量すること。

機序・危険因子
ジゴキシンの腎排泄(尿細管分泌)及び腎外からの排泄を阻害するためと考えられる。

3. 薬剤名等　
シメチジン
イマチニブメシル酸塩
デラビルジンメシル酸塩
マクロライド系抗生物質
　 エリスロマイシン、クラリスロマイシン等

臨床症状・措置方法
併用により本剤の作用が増強されるおそれがある。必要があれば本剤を減量あるいはこれらの薬剤の投与を中止すること。

機序・危険因子
これらの薬剤がCYP3A4を阻害し、本剤のクリアランスが低下すると考えられる。

4. 薬剤名等　
シンバスタチン

臨床症状・措置方法
併用によりシンバスタチンのAUCが2.0倍に上昇することが報告されている。必要があれば本剤又はシンバスタチンの投与を中止すること。

機序・危険因子
これらの薬剤がCYP3A4を競合的に阻害することにより、相互のクリアランスが低下すると考えられる。
腎機能障害のある患者は特に注意すること。

5. 薬剤名等　
シクロスポリン

臨床症状・措置方法
併用により本剤又はこれらの薬剤の作用が増強されるおそれがある。必要があれば本剤又はこれらの薬剤を減量すること。

機序・危険因子
これらの薬剤がCYP3A4を競合的に阻害することにより、相互のクリアランスが低下すると考えられる。
腎機能障害のある患者は特に注意すること。

6. 薬剤名等　
ベンゾジアゼピン系薬剤
　 ジアゼパム、ミダゾラム、トリアゾラム等
経口黄体・卵胞ホルモン
　 経口避妊薬等

臨床症状・措置方法
併用により本剤又はこれらの薬剤の作用が増強されるおそれがある。必要があれば本剤又はこれらの薬剤を減量すること。

機序・危険因子
これらの薬剤がCYP3A4を競合的に阻害することにより、相互のクリアランスが低下すると考えられる。

7. 薬剤名等　
タンドスピロンクエン酸塩

臨床症状・措置方法
併用により本剤の作用が増強されるおそれがある。必要があれば本剤を減量あるいはタンドスピロンクエン酸塩の投与を中止すること。

機序・危険因子
セロトニン受容体を介した中枢性の血圧降下作用が降圧作用を増強する。

8. 薬剤名等　
リファンピシン
フェニトイン
フェノバルビタール

臨床症状・措置方法
併用により本剤の作用が減弱されるおそれがある。

機序・危険因子
これらの薬剤の代謝酵素誘導作用により、本剤のクリアランスが上昇すると考えられる。

9. 薬剤名等　
グレープフルーツジュース

臨床症状・措置方法
本剤の血中濃度が上昇することが報告されている。降圧作用が増強されるおそれがあることから、本剤の服用中はグレープフルーツジュースを飲用しないよう注意すること。

機序・危険因子
グレープフルーツジュースに含まれる成分がCYP3A4による本剤の代謝を阻害し、クリアランスを低下させるためと考えられる。

副作用

副作用等発現状況の概要

承認時までの調査1,103例中副作用(自他覚症状及び臨床検査値異常)の報告されたものは159例(14.4%)であった。なお、65歳以上の高齢者での副作用は383例中48例(12.5%)であった。［承認時］
使用成績調査5,169例中副作用(臨床検査値異常を含む)の報告されたものは182例(3.5%)であった。［再審査終了時］

重大な副作用

1. 肝機能障害、黄疸
頻度不明注1) 
AST(GOT)、ALT(GPT)、γ-GTPの上昇等の肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

2. 房室ブロック、洞停止、徐脈
頻度不明注1) 
房室ブロック、洞停止、徐脈があらわれることがあるので、めまい、ふらつき等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

注1)自発報告において認められている副作用のため頻度不明。

その他の副作用

1. 過敏症注2)
0.1～1%未満 
発疹

2. 過敏症注2)
0.1%未満 
そう痒

3. 過敏症注2)
頻度不明注1) 
血管浮腫

4. 精神神経系
0.1～1%未満 
頭痛・頭重感、ふらつき、めまい、立ちくらみ

5. 精神神経系
0.1%未満 
眠気

6. 消化器
0.1～1%未満 
胃部不快感、悪心

7. 消化器
0.1%未満 
便秘、腹痛、下痢

8. 消化器
頻度不明注1) 
歯肉肥厚、口内炎

9. 循環器
0.1～1%未満 
動悸、ほてり、顔面潮紅

10. 血液　
0.1%未満 
好酸球増多

11. 肝臓　
0.1～1%未満 
ALT(GPT)上昇、AST(GOT)上昇、LDH上昇、γ-GTP上昇、肝機能異常、ALP上昇

12. 肝臓　
0.1%未満 
総ビリルビン上昇

13. 泌尿器
0.1～1%未満 
BUN上昇

14. 泌尿器
0.1%未満 
クレアチニン上昇、尿硝子円柱増加、頻尿

15. その他
0.1～1%未満 
尿酸上昇、総コレステロール上昇、CK(CPK)上昇、カリウム上昇、倦怠感、異常感(浮遊感、気分不良等)

16. その他
0.1%未満 
カリウム低下、浮腫、しびれ

17. その他
頻度不明注1) 
乳び腹水注3)

上記の副作用があらわれることがあるので、異常が認められた場合には必要に応じ投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

注1)自発報告において認められている副作用のため頻度不明。

注2)投与を中止すること。また、類薬では光線過敏症が報告されている。

注3)低アルブミン血症の患者で起こりやすい。

高齢者への投与

高齢者に使用する場合は、8mgあるいは更に低用量から投与を開始し、経過を十分に観察しながら慎重に投与することが望ましい。［一般に高齢者では、過度の降圧は好ましくないとされている(脳梗塞が起こるおそれがある)。］

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

1.
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと。［動物実験(ラット)で妊娠前～初期の投与において着床前及び着床後胚死亡率の増加、出生児の体重低下、妊娠期間及び分娩時間の延長が認められている。また、妊娠末期の投与において妊娠期間及び分娩時間の延長が認められている。］

2.
授乳中の婦人への投与は避けることが望ましいが、やむを得ず投与する場合は授乳を中止させること。［動物実験(ラット)で乳汁中へ移行することが報告されている。］

小児等への投与

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない(使用経験がない)。

適用上の注意

薬剤交付時：

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。(PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。)

その他の注意

1.
因果関係は明らかではないが、本剤による治療中に心筋梗塞、心不全や不整脈(心房細動等)がみられたとの報告がある。

2.
CAPD(持続的外来腹膜透析)施行中の患者の透析排液が白濁することが報告されているので、腹膜炎等との鑑別に留意すること。

薬物動態

1. 吸収

(1)
健康な成人男子6例にカルブロック錠8mgを1日1回7日間連続経口投与したところ、最高血漿中濃度に到達する時間は2～3時間であり、半減期は19～23時間であった。投与後24時間の血漿中濃度は、投与2日目からほぼ一定の値を示し、速やかに定常状態に達した1)。空腹時投与のCmax及びAUC0-∞は食後投与と比較してそれぞれ38%及び69%であった2)。

薬物動態の表1参照

(2)
軽症・中等症本態性高血圧症患者6例にカルブロック錠8mgを朝食後単回経口投与したところ、最高血漿中濃度に達する時間は3.7時間、Cmaxは9.4ng/mL、半減期(一相性)は6.1時間、AUC0-24は66.5ng・hr/mLであった。血漿中濃度は健康な成人と同様のレベルと考えられた3)。

2. イトラコナゾールとの相互作用4)
健康な成人男子8例(20～29歳)にカルブロック錠8mg及びイトラコナゾール50mgを併用投与したところ、血漿中アゼルニジピンのCmax及びAUCは単独投与に比較してそれぞれ1.6倍(0.8～3.1倍)、2.8倍(1.7～5.4倍)に増加した。

薬物動態の表2参照

3. ジゴキシンとの相互作用
健康な成人男子16例(22～41歳)にカルブロック錠8mg及びジゴキシン0.25mgを併用投与したところ、血漿中ジゴキシンのCmax及びAUCは単独投与に比較してそれぞれ1.5倍(0.8～3.1倍)、1.3倍(0.6～2.3倍)に増加した。

薬物動態の表3参照

4. HMG-CoA還元酵素阻害剤との相互作用5)
健康な成人男子8例(22～34歳)にカルブロック錠8mg及びシンバスタチン10mgを併用投与したところ、単独投与に比較して血漿中アゼルニジピン濃度はほとんど変化しなかったが、血漿中シンバスタチン濃度はCmax及びAUCがそれぞれ1.9倍(1.4～3.5倍)、2.0倍(1.6～3.3倍)に増加した。

薬物動態の表4参照

なお、カルブロック錠8mgとアトルバスタチン10mg又はプラバスタチン10mgの併用投与では、血漿中アゼルニジピン濃度にほとんど変化はなく、血漿中アトルバスタチン濃度はCmax及びAUCがそれぞれ1.0倍(0.4～2.0倍)、1.0倍(0.5～1.4倍)、血漿中プラバスタチン濃度は同じく0.9倍(0.4～1.9倍)、1.0倍(0.3～2.3倍)であった。

5. グレープフルーツジュースとの相互作用6)
健康な成人男子8例(23～40歳)にカルブロック錠8mgをグレープフルーツジュースとともに単回経口投与したところ、水で服用した場合に比較してCmax及びAUCはそれぞれ2.5倍(1.6～3.2倍)、3.3倍(2.3～4.3倍)に増加した。

薬物動態の表5参照

6. 血漿蛋白結合率7)
本剤のin vitro の血漿蛋白結合率は90～91%で、主にリポ蛋白に非特異的に結合する。

7. 代謝
主な代謝部位は小腸及び肝臓であり、CYP3A4によりジヒドロピリジン環が酸化される8)。

8. 排泄9)
外国人のデータでは、健康な成人男子4例に14C-アゼルニジピン4mgを単回経口投与したところ、投与後7日までの尿及び糞中への総投与放射能排泄率は、尿中が26%、糞中が63%であった。

9. 肝機能障害患者の薬物動態10)
外国人のデータでは、軽度・中等度の肝機能障害患者及び健康人各8例にカルブロック錠8mgを単回経口投与したところ、ほぼ同様の血漿中濃度推移を示した。

薬物動態の表6参照

10. 腎機能低下高血圧症患者の薬物動態11)
腎機能低下を伴う高血圧症患者6例(血清クレアチニン1.5～5.3mg/dL)にカルブロック錠8mgを1日1回朝食後7日間連続経口投与したところ、投与1日目及び投与7日目の最高血漿中濃度は8.6ng/mL及び17.1ng/mL、AUC0-24は67.3ng・hr/mL及び154.5ng・hr/mLと、7日目で有意に大きな値を示したが、投与24時間後の血漿中濃度は6日目以降ほぼ一定の値を示し定常状態に達した。

薬物動態の表7参照

11. 高齢者の薬物動態12)
高齢高血圧症患者(65～84歳)5例にカルブロック錠8mgを1日1回朝食後7日間連続経口投与したところ、投与1日目及び投与7日目の最高血漿中濃度到達時間はそれぞれ4.4時間及び3.2時間、半減期はそれぞれ6.4時間及び8.6時間、AUC0-24はそれぞれ107.0ng・hr/mL及び242.8ng・hr/mLであり、最高血漿中濃度、半減期及びAUC0-24は7日目に有意に大きな値を示したが、投与24時間後の血漿中濃度は7日目までにほぼ一定の値を示し定常状態に達した。

薬物動態の表8参照

薬物動態の表1　カルブロック錠8mgを1日1回7日間連続経口投与(食後投与)した場合の血漿中未変化体濃度
 

薬物動態の表2

薬物動態の表6

薬物動態の表7

n＝5〔 ＃1)n=4〕、mean±SE、＃2)：p＜0.05(paired t-test)

臨床成績

1. 二重盲検比較試験13)
軽症・中等症本態性高血圧症患者208例に本剤8～16mgを二重盲検比較法により1日1回12週間連続経口投与した時の降圧率は72.6%(判定不能を除く場合83.4%)であった。

2. 一般試験14,15)
二重盲検比較試験を含め軽症・中等症本態性高血圧症患者を対象とした試験において、本剤8～16mgを投与された756例の降圧率は73.7%であった(判定不能を含む)。また、各種高血圧症患者を対象とした臨床試験成績は次の通りである。

臨床成績の表1参照

3. 長期投与試験16,17)
軽症・中等症本態性高血圧症患者を対象に、1日1回52週間本剤を単独又はカルシウム拮抗剤以外の降圧剤を併用投与した結果、安定した降圧効果が得られた。

臨床成績の表2参照

臨床成績の表1
 

(1) 降圧作用18)
高血圧モデル動物(高血圧自然発症ラット、DOCA食塩高血圧ラット、腎性高血圧ラット、腎周囲炎性腎性高血圧犬)への0.1ないし1～3mg/kgの単回経口投与により血圧は用量依存的に下降し、その作用は緩徐に発現しかつ持続的であり、類薬に比べて心拍数にほとんど影響を及ぼさなかった。
また、高血圧自然発症ラット又は腎性高血圧犬への反復経口投与においても安定した降圧作用を示した。

(2) 作用機序19)
本剤は、L型Caチャネル拮抗作用に基づき、血管を拡張させることにより降圧作用を発現する。ブタ心臓ミクロソームを用いた受容体結合実験において、3H-ニトレンジピンの特異的結合に対する50%阻害濃度(IC50値)及び阻害定数(Ki値)はそれぞれ3.1nM、2.1nMであった。

有効成分に関する理化学的知見

1. 一般名
アゼルニジピン(Azelnidipine)

2. 化学名
3-[1(-Diphenylmethyl)azetidin-3-yl]5-(1-methylethyl)(4RS )-2-amino-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4 -dihydropyridine-3,5-dicarboxylate

3. 分子式
C33H34N4O6

4. 分子量
582.65

5. 構造式

6. 性状
淡黄色～黄色の結晶性の粉末又は塊を含む粉末である。
エタノール(99.5)又は酢酸(100)に溶けやすく、水にほとんど溶けない。エタノール(99.5)溶液(1→100)は旋光性を示さない。結晶多形が認められる。

7. 分配係数
アゼルニジピンの分配係数(HPLC法)

pH  9  10 
分配係数(log P)  4.43  4.42 

取扱い上の注意

本剤は光により着色するので開封後も遮光して保存すること。

包装

カルブロック錠8mg
　　　(PTP)100錠　500錠
(日本薬局方アゼルニジピン錠)

カルブロック錠16mg
　　　(PTP)100錠　140錠(14錠×10)　500錠　700錠(14錠×50)
(日本薬局方アゼルニジピン錠)

主要文献及び文献請求先

主要文献

1)
中島光好ほか：臨床医薬 2000；16(2)：191-205

2)
中島光好ほか：臨床医薬 2000；16(2)：179-190

3)
社内資料：本態性高血圧症患者における薬物動態

4)
社内資料：イトラコナゾール併用投与時の薬物動態

5)
社内資料：シンバスタチン併用投与時の薬物動態

6)
Hirashima H, et al.：臨床薬理 2006；37(3)：127-133

7)
社内資料：アゼルニジピンの血漿蛋白結合率

8)
社内資料：チトクロームP450分子種

9)
社内資料：アゼルニジピンの排泄

10)
社内資料：肝機能障害患者における薬物動態

11)
小口寿夫ほか：臨床医薬 1999；15(5)：765-777

12)
桑島　巌ほか：臨床医薬 2000；16(3)：375-387

13)
吉永　馨ほか：臨床医薬 2000；16(5)：671-739

14)
荻原俊男ほか：臨床医薬 1999；15(6)：985-1004

15)
猿田享男ほか：臨床医薬 1999；15(6)：1005-1031

16)
吉永　馨ほか：臨床医薬 1999；15(6)：943-983

17)
平井愛山ほか：臨床医薬 1999；15(9)：1505-1545

18)
社内資料：アゼルニジピンの降圧作用

19)
社内資料：アゼルニジピンの作用機序
文献請求先・製品情報お問い合わせ先

主要文献に記載の社内資料につきましても下記にご請求ください。

第一三共株式会社　製品情報センター

〒103-8426　東京都中央区日本橋本町3-5-1

TEL：0120-189-132

製造販売業者等の氏名又は名称及び住所

製造販売元
第一三共株式会社

東京都中央区日本橋本町3-5-1

技術提携
宇部興産株式会社