投与量（mg）：750
投与：22日目（n＝3）
Cmax（ng/mL）：1440（25.5）
Tmax注3）（h）：1.93（0.00-6.00）
AUC0-24h（h・ng/mL）：22300,30500a）
T1/2（h）：-

幾何平均（幾何平均CV％）、注3）Tmaxは中央値（最小値-最大値）、n＝2は個別値

a）n＝2、b）n＝3、c）n＝5

＜日本人患者にセリチニブ300、450、600及び750mgを初回投与後（上図）及び反復経口投与開始後22日目（下図）の血漿中濃度推移（平均値 ± 標準偏差）＞
（本剤の承認された用法及び用量は【用法及び用量】の項参照）

(2) 食事の影響
健康被験者にセリチニブ750mgを軽食後に単回経口投与した場合（12例）、空腹時に比べCmax（45％）とAUC（54％）の増加がみられた。2）（外国人のデータ）

2. 分布
セリチニブのヒト血漿蛋白結合率及び血液/血漿濃度比は薬物濃度に依存せず、それぞれ約97％及び1.35であった。3）

3. 代謝
セリチニブの代謝に関与する主な代謝酵素はCYP3Aである（in vitro）。4）放射性標識したセリチニブ750mgを健康成人（6例）に単回経口投与したとき、血漿中の主な成分は未変化体で、放射能関連物質の82％を占めた。その他、11種類の代謝物が確認されたが、いずれも放射能関連物質の2.3％以下とわずかであった。5）（外国人のデータ）

4. 排泄
放射性標識したセリチニブ750mgを健康成人（6例）に単回経口投与後、15日目までに放射能の91％が糞中に排泄された（未変化体は投与した放射能の68％）。一方、放射能の腎排泄は1.3％とわずかで、セリチニブは主に肝臓から代謝や胆汁排泄により消失すると考えられる。5）（外国人のデータ）

5. 薬物相互作用

(1) ケトコナゾール（強力なCYP3A阻害剤、国内未発売の経口剤）
健康被験者（19例）にケトコナゾール反復投与時（200mg、1日2回投与）、セリチニブ450mgを単回併用投与したとき、セリチニブ未変化体のCmax及びAUCはそれぞれ1.2倍及び2.9倍増加した。6）（外国人のデータ）
（本剤の承認された用法及び用量は【用法及び用量】の項参照）

(2) リファンピシン（強力なCYP3A誘導剤）
健康被験者（17例）にリファンピシン反復投与時（600mg、1日1回投与）、セリチニブ750mgを単回併用投与したとき、セリチニブ未変化体のCmax及びAUCはそれぞれ44％及び70％減少した。7）（外国人のデータ）

(3)
In vitro試験でセリチニブは CYP2A6（IC50：5μmol/L）、CYP2C9（IC50：2μmol/L）、CYP3A（competitive inhibition IC50：0.2μmol/L,time-dependent inhibition Ki：1.47μmol/L,Kinact：0.0642min-1）、P-gp（IC50：4.5-8.6μmol/L）及びBCRP（IC50：7.5-8.9μmol/L）を阻害すること、並びに、P-gpの基質であることが示された。4,8）

臨床成績

1. 国際共同第II相試験（非盲検非対照試験）
白金系抗悪性腫瘍剤及びクリゾチニブによる治療歴を有するALK融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発非小細胞肺癌患者140例（うち日本人患者24例）に本剤750mgを1日1回連日投与した。主要評価項目である奏効率（RECIST ver.1.1基準に基づく治験責任医師判定によるCR又はPR）は37.1％（95％信頼区間：29.1％、45.7％）であった。なお、事前に設定された閾値奏効率は25％であった。9）
※：本剤の生存期間等に関する試験成績は得られていない。

薬効薬理

ALK遺伝子の転座/逆位により発現するALK融合タンパクでは、チロシンキナーゼ活性が異常に亢進する。ALK融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌では、ALK融合タンパクが腫瘍の増殖に関与する。

1. 抗腫瘍効果
セリチニブは、ALK融合タンパクを発現するヒト非小細胞肺癌由来NCI-H2228細胞株の増殖を阻害した。10）また、セリチニブは、NCI-H2228細胞株を皮下移植したマウス及びラット、並びにNCI-H2228細胞株由来のクリゾチニブ耐性腫瘍を皮下移植したマウスにおいて、腫瘍の増殖を抑制した。11,12,13）

2. 作用機序
セリチニブは、ALK融合タンパクのチロシンキナーゼ活性を阻害することにより、腫瘍の増殖を抑制する。14）

有効成分に関する理化学的知見

構造式
 
一般名
セリチニブ（Ceritinib）

化学名
5-Chloro-N 2-｛5-methyl-4-（piperidin-4-yl）-2-［（propan-2-yl）oxy］phenyl｝-N 4-［2-（propan-2-ylsulfonyl）phenyl］pyrimidine-2,4-diamine

分子式
C28H36ClN5O3S

分子量
558.14

性状
白色～淡黄色又は淡褐色の粉末である。メタノールにやや溶けにくく、エタノール、2-プロパノール及びアセトニトリルに溶けにくく、水に極めて溶けにくい。

承認条件

1.
医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。

2.
国内での治験症例が極めて限られていることから、製造販売後、一定数の症例に係るデータが集積されるまでの間は、全症例を対象に使用成績調査を実施することにより、本剤使用患者の背景情報を把握するとともに、本剤の安全性及び有効性に関するデータを早期に収集し、本剤の適正使用に必要な措置を講じること。

3.
本剤の投与が、肺癌の診断、化学療法に精通し、本剤のリスク等についても十分に管理できる医師・医療機関・管理薬剤師のいる薬局のもとでのみ行われるよう、製造販売にあたって必要な措置を講じること。

包装

ジカディアカプセル150mg　14カプセル（PTP）

主要文献及び文献請求先

主要文献

1)
社内資料：ALK融合遺伝子を有する固形癌患者を対象とした国内第I相臨床試験（X1101試験） 〔20160236〕

2)
社内資料：食事の影響 〔20160237〕

3)
社内資料：血漿蛋白結合率と血球移行性 〔20160238〕

4)
社内資料：代謝酵素 〔20160239〕

5)
社内資料：吸収、分布、代謝、排泄 〔20160240〕