- Le traitement par Elaprase doit être supervisé par un médecin ou un autre professionnel de la santé expérimenté dans la prise en charge des patients atteints de MPS II ou d'une autre maladie métabolique héréditaire.

- Elaprase est administré à une dose de 0,5 mg/kg de poids corporel chaque semaine par perfusion intraveineuse de 3 heures, durée pouvant être progressivement ramenée à 1 heure si aucune réaction associée à la perfusion n'est observée (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).

- Pour plus d'informations sur la préparation et l'administration du produit, voir rubrique instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

- Patients ayant une insuffisance rénale ou hépatique :

Il n'y a aucune expérience clinique chez le patient ayant une insuffisance rénale ou hépatique. Voir rubrique propriétés pharmacocinétiques.

- Sujet âgé :

Il n'y a aucune expérience clinique chez le sujet âgé de plus de 65 ans.

- Population pédiatrique :

La dose pour les enfants et adolescents est de 0,5 mg/kg de poids corporel par semaine.

Pour plus d'informations sur la préparation et l'administration du produit, voir rubrique instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Il n'y a aucune expérience clinique chez l'enfant de moins de 5 ans.
 

Solution incolore, transparente à légèrement opalescente.
 

Classe pharmacothérapeutique : PRODUITS A VISEE DIGESTIVE ET METABOLIQUE - enzymes, code ATC : A16AB09.

- Le syndrome de Hunter est une affection liée au chromosome X due à un déficit en iduronate-2-sulfatase (enzyme lysosomale). L'iduronate-2-sulfatase joue un rôle dans le catabolisme du dermatane sulfate et de l'héparane sulfate (glycosaminoglycanes - GAG) en clivant les portions sulfate liées à l'oligosaccharide. Du fait de l'absence ou du déficit de l'iduronate-2-sulfatase chez les patients atteints du syndrome de Hunter, les glycosaminoglycanes s'accumulent progressivement dans les cellules, conduisant à un engorgement cellulaire, une organomégalie, une destruction des tissus et un dysfonctionnement des fonctions organiques.

- L'idursulfase est une forme purifiée de l'enzyme lysosomale iduronate-2-sulfatase. Elle est produite à partir d'une lignée cellulaire humaine lui conférant un profil de glycosylation humain analogue à celui de l'enzyme produite naturellement. L'idursulfase est sécrétée sous la forme d'une glycoprotéine de 525 acides aminés contenant 8 sites de glycosylation N-liés occupés par des chaînes d'oligosaccharides de type complexe, hybride et riche en mannose. L'idursulfase a un poids moléculaire d'environ 76 kD.

- Le traitement par Elaprase par voie intraveineuse des patients atteints du syndrome de Hunter permet la capture de l'enzyme exogène dans les lysosomes cellulaires. Les résidus mannose-6-phosphate (M6P) des chaînes d'oligosaccharides permettent une liaison spécifique de l'enzyme aux récepteurs du M6P de la surface cellulaire, entraînant une internalisation cellulaire de l'enzyme, un ciblage vers les lysosomes intracellulaires et le catabolisme ultérieur des GAG accumulés.

- Un total de 108 patients de sexe masculin atteints du syndrome de Hunter et présentant un large spectre de symptômes ont été inclus dans deux études cliniques randomisées, contrôlées contre placebo. Cent-six (106) patients ont poursuivi le traitement au cours de deux études d'extension en ouvert.

- Au cours d'une étude clinique randomisée de 52 semaines, en double aveugle, contrôlée contre placebo, 96 patients âgés de 5 à 31 ans ont reçu soit 0,5 mg/kg d'Elaprase chaque semaine (n = 32) ou 0,5 mg/kg d'Elaprase tous les 15 jours (n = 32), soit le placebo (n = 32). L'étude incluait des patients en déficit d'activité enzymatique iduronate-2-sulfatase documenté, avec un pourcentage de CVF prédite < 80% et présentant un large spectre de degrés de sévérité de l'affection.

- Le critère primaire d'efficacité était un score polyvalent à deux composantes basé sur la somme des rangs des variations observées entre la baseline et la fin de l'étude dans la distance parcourue à pied pendant six minutes (test de marche de 6 minutes, également connu sous le nom de 6MWT) comme mesure de l'endurance et dans le pourcentage (%) de la capacité vitale forcée (CVF) prédite comme mesure de la fonction pulmonaire. Ce critère d'évaluation a montré une différence significative entre les patients sous placebo et les patients traités chaque semaine (p = 0,0049).

- Des analyses supplémentaires du bénéfice clinique ont été menées sur chacune des composantes du critère principal d'évaluation polyvalent, sur les variations absolues en CVF, sur les variations des taux urinaires en GAG, sur les volumes du foie et de la rate, sur la mesure du volume expiratoire forcé sur 1 seconde (FEV1) et sur les variations de la masse ventriculaire gauche (MVG).

Critère d'évaluation. 52 semaines de traitement 0,5 mg/kg par semaine : Pondération marginale (marge observée) Moyenne (erreur-type) : Idursulfase / Placebo // Différence moyenne entre les sujets sous traitement et les sujets sous placebo (erreur-type) // Valeur p (par rapport au Placebo).

- Polyvalent (6MWT et CVF en %) : 74,5 (4,5) / 55,5 (4,5) // 19,0 (6,5) // 0,0049.

- 6MWT (m) : 43,3 (9,6) / 8,2 (9,6) // 35,1 (13,7) // 0,0131.

- CVF prédite (%) : 4,2 (1,6) / -0,04 (1,6) // 4,3 (2,3) // 0,0650.

- CVF Volume absolu (cc) : 230,0 (40,0) / 50,0 (40,0) // 190,0 (60,0) // 0,0011.

- Concentrations urinaires en GAG (µg GAG/mg de créatinine) : -223,3 (20,7) / 52,23 (20,7) // -275,5 (30,1) // < 0,0001.

- Variation du volume hépatique (%) : -25,7 (1,5) / -0,5 (1,6) // -25,2 (2,2) //< 0,0001.

- Variation du volume de la rate (%) : -25,5 (3,3) / 7,7 (3,4) // -33,2 (4,8) // < 0,0001.

- Un total de 11 patients sur les 31 patients (36%) appartenant au groupe sous traitement hebdomadaire contre 5 patients sur les 31 patients (16%) appartenant au groupe sous placebo ont montré une augmentation du FEV1 d'au moins 200 cc avant ou au terme de l'étude. Ce résultat indique une amélioration dose-dépendante de l'obstruction des voies respiratoires. Les patients appartenant au groupe sous traitement hebdomadaire ont montré une amélioration moyenne cliniquement significative de 15% du FEV1 au terme de l'étude.

- Les concentrations urinaires en GAG ont été normalisées en dessous de la limite supérieure à la normale (définie comme étant tant de 126,6 µg de GAG/mg de créatinine) chez 50% des patients recevant le traitement de manière hebdomadaire.

- Sur les 25 patients présentant un foie anormalement volumineux à la baseline dans le groupe sous traitement hebdomadaire, 80% d'entre eux (20 patients) ont montré une réduction de leur volume hépatique jusqu'à des valeurs normales au terme de l'étude.

- Sur les 9 patients inclus dans le groupe sous traitement hebdomadaire et présentant une rate anormalement volumineuse à la baseline, 3 ont montré une normalisation du volume de leur rate au terme de l'étude.

- Approximativement la moitié des patients appartenant au groupe sous traitement hebdomadaire (15 sur 32 ; 47%) souffrait d'une hypertrophie ventriculaire gauche à la baseline (définie lorsque l'indice de MVG > 103 g/m²). Six (6) d'entre eux (40%) ont montré une normalisation du MVG au terme de l'étude.

- Il n'existe aucune donnée clinique montrant un bénéfice en terme de manifestations neurologiques de la maladie.

- Une autorisation de mise sur le marché "sous circonstances exceptionnelles" a été délivrée à ce médicament. Cela signifie qu'à cause de la rareté de cette maladie il n'a pas été possible d'obtenir des informations complètes sur cette spécialité pharmaceutique.

L'Agence européenne du médicament (EMEA) réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être fournie, et si nécessaire ce RCP sera mis à jour.
 

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
 

- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

- Population pédiatrique : il n'y a aucune expérience clinique chez l'enfant de moins de 5 ans.

- Elaprase n'est pas indiqué chez la femme en âge de procréer.
 

- Les patients traités par idursulfase sont susceptibles de développer des réactions associées à la perfusion (voir rubrique effets indésirables). Au cours des études cliniques, les réactions associées à la perfusion les plus fréquemment observées comprenaient : réactions cutanées (éruption, prurit, urticaire), pyrexie, céphalées, hypertension et bouffées vasomotrices. Les réactions associées à la perfusion ont été traitées ou améliorées grâce à une vitesse de perfusion plus lente, l'arrêt de la perfusion ou l'administration de médicaments tels que des antihistaminiques, des antipyrétiques, des corticostéroïdes à faible dose (prednisone et méthylprednisolone) ou des bêta-agonistes en nébulisation. Au cours des études cliniques, aucun patient n'a dû interrompre le traitement à cause d'une réaction associée à la perfusion.

- Une attention particulière doit être accordée lors de l'administration de la perfusion à des patients atteints d'affections des voies respiratoires sous-jacentes sévères. Ces patients devront être étroitement surveillés et perfusés dans un cadre clinique approprié. Une attention particulière doit être portée à la prise en charge et au traitement de ce type de patients en limitant ou en surveillant étroitement l'administration d'antihistaminiques et autres substances pharmaceutiques sédatives. La mise en place d'une pression positive des voies aériennes pourra être nécessaire dans certains cas.

- Envisager de reporter la perfusion chez les patients présentant une détresse respiratoire fébrile aiguë.

Les patients sous oxygénothérapie doivent avoir facilement accès à ce traitement lors de la perfusion dans l'éventualité d'une réaction associée à la perfusion.

- Les patients présentant des anticorps IgM ou IgG ont plus de risques de développer des réactions à la perfusion et autres réactions indésirables, néanmoins, l'apparition d'anticorps IgE n'a pas été observée.

- Comme avec tout produit protéinique intraveineux, des réactions anaphylactoïdes susceptibles d'engager le pronostic vital ont été observées chez certains patients traités par Elaprase. Des signes et symptômes tardifs de réactions anaphylactoïdes liées à la perfusion ont été observés jusqu'à 24 heures suite à la réaction initiale. En cas de réaction anaphylactoïde, il est impératif d'interrompre la perfusion immédiatement et d'instaurer un traitement médical approprié avec surveillance du patient. Les normes médicales actuelles relatives au traitement d'urgence devront être respectées. Les patients présentant des réactions anaphylactoïdes sévères ou réfractaires sont susceptibles de nécessiter d'une surveillance clinique prolongée. Les patients ayant souffert de réactions anaphylactoïdes doivent être traités avec précaution lors de la réadministration d'Elaprase.

- Patients ayant une insuffisance rénale ou hépatique : il n'y a aucune expérience clinique chez le patient ayant une insuffisance rénale ou hépatique.

- Sujet âgé : il n'y a aucune expérience clinique chez le sujet âgé de plus de 65 ans.
 

- Aucune étude d'interaction médicamenteuse formelle n'a été réalisée avec Elaprase.

- Compte tenu de son métabolisme dans les lysosomes cellulaires, il est improbable que l'idursulfase présente une interaction médiée par le cytochrome P450.
 

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination : chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%).
 

Il n'y a aucune expérience de surdosage avec Elaprase.
 

Grossesse :

Elaprase n'est pas indiqué chez la femme en âge de procréer. Aucune étude animale sur la reproduction femelle n'a été menée. Aucun effet sur la fertilité masculine n'a été observé au cours des études animales menées sur la reproduction du rat mâle.

Allaitement :

L'excrétion de l'idursulfase dans le lait n'a pas été étudiée.
 

- Les effets indésirables rapportés chez 32 patients traités par 0,5 mg/kg d'Elaprase par semaine au cours de l'étude de Phase II/III contrôlée contre placebo de 52 semaines étaient presque tous de sévérité légère à modérée. Les plus fréquents étaient des réactions associées à la perfusion : 202 ont été rapportées chez 22 des 32 patients suite à l'administration du produit sur un total de 1580 perfusions. Dans le groupe sous placebo, 128 réactions associées à la perfusion ont été rapportées chez 21 des 32 patients suite à l'administration du produit sur un total de 1612 perfusions. Sachant que plusieurs réactions associées à la perfusion peuvent survenir au cours d'une perfusion unique, les chiffres mentionnés ci-dessus sont susceptibles de surestimer la véritable incidence des réactions associées à la perfusion. Les réactions associées à la perfusion ayant eu lieu dans le groupe sous placebo étaient de nature et de sévérité similaires à celles observées dans le groupe traité. Les réactions associées à la perfusion les plus fréquentes comprenaient : réactions cutanées (éruption, prurit, urticaire), pyrexie, céphalées et hypertension. La fréquence de ces réactions associées à la perfusion a diminué au cours du temps avec la poursuite du traitement.

- Les effets indésirables du produit sont recensés dans le tableau ci-dessous, et présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence. La fréquence est définie selon le classement suivant : très fréquent (> 1/10) ou fréquent (> 1/100, < 1/10). La survenue d'un événement chez un seul patient a été considérée comme un événement fréquent étant donné le nombre de patients traités. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés selon un ordre décroissant de gravité.

- Les effets indésirables du produit ont été définis en tant qu'événements liés au traitement avec causalité soupçonnée et ont exclu les événements non graves qui ont été rapportés seulement une fois chez un seul patient. Les événements liés au traitement montrant une incidence excessive d'au moins 9% par rapport au placebo ont également été considérés comme des effets indésirables du traitement.

Classe de système d'organe : Effet indésirable du traitement (Terme préféré).

- Affections du système nerveux :

. Très fréquent : céphalées.

. Fréquent : état vertigineux, tremblements.

- Affections oculaires :

Fréquent : augmentation du larmoiement.

- Affections cardiaques :

Fréquent : arythmie*, cyanose.

- Affections vasculaires :

. Très fréquent : hypertension.

. Fréquent : hypotension, bouffées vasomotrices.

- Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Fréquent : bronchospasme, embolie pulmonaire*, toux, respiration sifflante, tachypnée, dyspnée.

- Affections gastro-intestinales :

. Très fréquent : dyspepsie.

. Fréquent : douleurs abdominales, nausées, diarrhée, oedème lingual.

- Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

. Très fréquent : urticaire, éruption cutanée, prurit.

. Fréquent : oedème de la face, érythème, eczéma.

- Affections musculosquelettiques et systémiques :

. Très fréquent : douleurs thoraciques.

. Fréquent : arthralgie.

- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

. Très fréquent : pyrexie, oedème au point d'injection.

. Fréquent : oedème périphérique.

*consulter les effets indésirables graves ci-dessous.

AU COURS DES DIFFERENTES ETUDES, DES EFFETS INDESIRABLES GRAVES ont été rapportés chez un total de 5 patients ayant reçu 0,5 mg/kg par semaine ou tous les 15 jours. Quatre patients ont souffert d'un épisode hypoxique au cours d'une ou plusieurs perfusions, nécessitant une oxygénothérapie chez 3 patients atteints de bronchopneumopathie obstructive sous-jacente sévère (2 avec trachéotomie préexistante). L'épisode le plus sévère, associé à une crise de courte durée, est survenu chez un patient ayant reçu sa perfusion au cours d'une poussée de détresse respiratoire fébrile. Chez le quatrième patient, atteint d'une affection sous-jacente moins sévère, une résolution spontanée a été observée peu de temps après l'arrêt de la perfusion. Ces événements ne se sont pas reproduits au cours des perfusions suivantes grâce à la mise en place d'une vitesse de perfusion plus lente et d'un prétraitement avant la perfusion (en général, stéroïdes à faible dose, antihistaminiques et bêta-agonistes en nébulisation). Chez le cinquième patient, atteint d'une cardiopathie préexistante, on a diagnostiqué des extrasystoles ventriculaires et une embolie pulmonaire au cours de l'étude.

- Des réactions anaphylactoïdes associées à Elaprase ont été rapportées après sa mise sur le marché. Pour plus d'informations, voir la rubrique mises en garde et précautions d'emploi.

- Parmi toutes les études, 53/108 patients (49%) ont développé des anticorps IgG anti-idursulfase à un certain moment. Six des patients positifs en IgG ont également été testés positifs en anticorps IgM et 1 patient a été testé positif en anticorps IgA. Aucun patient n'a développé d'anticorps IgE au cours des études. Le taux global des anticorps neutralisants était de 11/108 patients (10%). Au cours de l'étude de 52 semaines, un pic de séropositivité a été observé aux Semaines 18 à 27, lequel a par la suite diminué progressivement jusqu'au terme de l'étude.

- En général, les patients testés positifs en anticorps IgG étaient plus susceptibles de souffrir d'un événement associé à la perfusion que les patients testés négatifs. Néanmoins, les taux globaux d'événements indésirables associés à la perfusion ont décliné au cours du temps, quel que soit le statut en anticorps. La réduction de l'excrétion urinaire des GAG était quelque peu inférieure chez les patients présentant des anticorps anti-idursulfase circulants.