- Le traitement par INCRELEX doit être supervisé par des médecins expérimentés dans le domaine du diagnostic et de la prise en charge des patients atteints de troubles de la croissance.

- La posologie doit être adaptée à chaque patient. La dose initiale recommandée est de 0,04 mg/kg de mécasermine par injection sous-cutanée biquotidienne. Si aucun événement indésirable significatif lié au traitement ne se produit pendant au moins une semaine, la dose peut alors être augmentée par tranches de 0,04 mg/kg jusqu'à la dose maximale de 0,12 mg/kg deux fois par jour. Des doses biquotidiennes supérieures à 0,12 mg/kg n'ont pas été évaluées chez l'enfant atteint d'IGFD primaire sévère.

- Si la dose recommandée n'est pas bien tolérée par le patient, un traitement à une posologie inférieure peut être envisagé. L'efficacité du traitement doit être évaluée par la vitesse de croissance. La posologie la plus faible ayant permis une augmentation significative de la croissance chez un patient est de 0,04 mg/kg deux fois par jour.

- INCRELEX doit être administré peu de temps avant ou après un repas ou une collation. En cas d'hypoglycémie survenant aux doses recommandées et en dépit d'une prise d'aliments adaptée, la dose devra être réduite. Si le patient est dans l'impossibilité de s'alimenter, quelle qu'en soit la raison, la prise d'INCRELEX doit être suspendue. En aucun cas la dose de mécasermine ne doit être augmentée pour compenser l'oubli d'une ou de plusieurs doses.

- Il convient d'alterner les sites d'injection à chaque administration.

- INCRELEX doit être injecté à l'aide d'aiguilles et de seringues stériles à usage unique. La contenance des seringues doit être assez faible pour permettre une précision suffisante lors du prélèvement de la dose prescrite dans le flacon.

- L'utilisation d'INCRELEX n'est pas recommandée chez l'enfant de moins de 2 ans en raison du manque de données concernant la tolérance et l'efficacité du produit (voir rubrique propriétés pharmacodynamiques).
 

Solution aqueuse, limpide et incolore.
 

Classe pharmacothérapeutique : SOMATROPINE ET AGONISTES, code ATC : H01AC03.

- Une autorisation de mise sur le marché "sous circonstances exceptionnelles" a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie qu'en raison de la rareté de cette maladie, il n'a pas été possible d'obtenir des informations complètes sur cette spécialité pharmaceutique. L'Agence européenne du médicament (EMEA) réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

- La mécasermine est une somatomédine C ou insulin-like growth factor-1 humain (rhIGF-1) produit par la technique de l'ADN recombinant. L'IGF-1 est constitué d'une chaîne de 70 acides aminés, avec trois liaisons disulfure intramoléculaires et un poids moléculaire de 7649 Da. La séquence des acides aminés de ce produit est identique à celle de l'IGF-1 humain endogène. La protéine rhIGF-1 est synthétisée par la bactérie E. coli préalablement modifiée par introduction du gène codant pour l'IGF-1 humain.

- L'IGF-1 est le principal médiateur hormonal de la croissance staturale. Dans des circonstances normales, l'hormone de croissance (GH) se fixe normalement sur son récepteur, au niveau du foie et des autres tissus, et stimule la synthèse/sécrétion de l'IGF-1. Dans les tissus cibles, le récepteur de type 1 de l'IGF-1, similaire au récepteur de l'insuline, est activé par l'IGF-1, ce qui déclenche la transmission de signaux intracellulaires stimulant de multiples processus à l'origine de la croissance staturale. Les effets métaboliques de l'IGF-1 consistent entre autres choses à stimuler l'absorption du glucose, des acides gras et des acides aminés permettant au métabolisme de soutenir la croissance tissulaire.

LES EFFETS SUIVANTS DE L'IGF-1 HUMAIN ENDOGENE ONT PU ETRE DEMONTRES :

- Croissance tissulaire :

. La croissance du squelette se produit au niveau des plaques épiphysaires, aux extrémités des os en cours de croissance. La croissance et le métabolisme des cellules de la plaque épiphysaire sont stimulés directement par la GH et l'IGF-1.

. Croissance organique : le traitement par rhIGF-1 de rats présentant un déficit en IGF-1 aboutit à une croissance du corps dans son ensemble et des organes.

. Croissance cellulaire : les récepteurs de l'IGF-1 sont présents dans la plupart des types de cellules et de tissus. L'IGF-1 est doté d'une action mitogène ayant pour effet de multiplier les cellules de l'organisme.

- Métabolisme des glucides :

. L'IGF-1 inhibe la production de glucose hépatique, stimule l'utilisation périphérique du glucose et peut abaisser la glycémie et provoquer une hypoglycémie.

. L'IGF-1 a des effets inhibiteurs sur la sécrétion d'insuline.

- Métabolisme osseux/minéral :

L'IGF-1 circulant joue un rôle important dans le processus d'acquisition et d'entretien de la masse osseuse. L'IGF-1 accroît la densité osseuse.

EFFICACITE CLINIQUE :

- Cinq essais cliniques (4 ouverts et 1 en double aveugle, contrôlé par placebo) ont été menés avec INCRELEX. Des doses sous-cutanées de mécasermine, généralement comprises entre 60 et 120 ìg/kg en prises biquotidiennes (2 x/j), ont été administrées à 76 enfants atteints d'IGFD primaire sévère. Les critères de recrutement des patients dans les études étaient une taille extrêmement réduite, une croissance lente, un faible taux d'IGF-1 sérique et une sécrétion de GH normale. Les caractéristiques initiales des patients évalués lors des analyses d'efficacité primaire et secondaire pour l'ensemble des essais étaient les suivantes (moyenne +/- écart-type) : âge chronologique (années) : 6,8 +/- 3,8 ; taille (cm) : 85,0 +/- 15,3 ; score en écart-type (SDS) de la taille : -6,7 +/- 1,8 ; vitesse de croissance (cm/an) : 2,8 +/- 1,8 ; SDS de la vitesse de croissance : -3,3 +/- 1,7 ; IGF-1 (ng/ml) : 21,9 +/- 24,8 ; SDS de l'IGF-1 : -4,4 +/- 2,0 ; âge osseux (années) : 3,9 +/- 2,8. Soixante-deux patients ont suivi le traitement pendant au moins un an. Parmi eux, 53 (85%) présentaient un phénotype semblable à celui du syndrome de Laron ; 7 (11%) présentaient une délétion du gène de la GH et 1 (2%) présentait des anticorps neutralisants dirigés contre la GH. Trente-huit (61%) des patients étaient de sexe masculin ; 49 (79%) étaient d'origine caucasienne. Cinquante-six (90%) des patients étaient prépubères en début d'étude.

- Les résultats annuels en terme de vitesse de croissance, SDS de la vitesse de croissance et SDS de la taille sont présentés dans le tableau 2. Des données concernant la vitesse de croissance avant le traitement étaient disponibles pour 59 patients. Les vitesses de croissance sur une année de traitement donnée ont été comparées, à l'aide de tests t pour échantillons appariés, aux vitesses de croissance avant le traitement chez ces mêmes patients ayant suivi le traitement au cours de cette année.

TABLEAU 2 : Résultats annuels de la taille par année de traitement par INCRELEX.

Avant traitement / Année 1 / Année 2 / Année 3 / Année 4 / Année 5 / Année 6 / Année 7 / Année 8.

- Vitesse de croissance (cm/an) :

. n : 59 / 59 / 54 / 48 / 39 / 21 / 20 / 16 / 14.

. Moyenne (DS) :

2,8 (1,8) / 8,0 (2,2) / 5,8 (1,4) / 5,5 (1,9) / 4,7 (1,4) / 4,7 (1,6) / 4,8 (1,5) / 4,6 (1,5) / 4,5 (1,2).

. Moyenne (DS) de la différence par rapport à avant le traitement :

- / +5,2 (2,6) / +3,0 (2,3) / +2,6 (2,3) / +1,6 (2,1) / +1,5 (1,8) / +1,5 (1,7) / +1,0 (2,1) / +0,9 (2,4).

. Valeur de p pour la différence par rapport à avant le traitement(1) :

- / < 0,0001 / < 0,0001 / < 0,0001 / < 0,0001 / 0,0015 / 0,0009 / 0,0897 / 0,2135.

- SDS de la vitesse de croissance :

. n : 59 / 59 / 53 / 47 / 38 / 19 / 18 / 15 / 12.

. Moyenne (DS) :

-3,3 (1,7) / 1,9 (2,9) / -0,2 (1,6) / -0,3 (2,0) / -0,7 (1,9) / -0,6 (2,1) / -0,4 (1,4) / -0,4 (1,9) / -0,3 (1,8).

. Moyenne (DS) de la différence par rapport à avant le traitement :

- / +5,1 (3,1) / +3,2 (2,2) / +3,1 (2,4) / +2,5 (2,1) / +2,5 (2,2) / +2,7 (1,7) / +2,5 (2,1) / +2,8 (2,7).

. Valeur de p pour la différence par rapport à avant le traitement(1) :

- / < 0,0001 / < 0,0001 / < 0,0001 / < 0,0001 / 0,0001 / < 0,0001 / 0,0003 / 0,0041.

- SDS de la taille :

. n : 62 / 62 / 57 / 51 / 41 / 22 / 20 / 16 / 14.

. Moyenne (DS) :

-6,7 (1,8) / -5,9 (1,7) / -5,6 (1,8) / -5,3 (1,8) / -5,3 (1,8) / -5,5 (1,8) / -5,4 (1,8) / -5,2 (2,0) / -5,2 (1,9).

. Moyenne (DS) de la différence par rapport à avant le traitement :

- / +0,8 (0,5) / +1,1 (0,8) / +1,4 (1,0) / +1,4 (1,1) / +1,4 (1,3) / +1,4 (1,2) / +1,4 (1,1) / +1,6 (1,1).

. Valeur de p pour la différence par rapport à avant le traitement(1) :

- / < 0,0001 / < 0,0001 / < 0,0001 / < 0,0001 / < 0,0001 / < 0,0001 / 0,0001 / < 0,0001.

DS = écart-type ; SDS = score d'écart-type.

(1)p calculé par la méthode tests t pour échantillons appariés en comparant les résultats obtenus à la taille mesurée avant le traitement.

- Quarante-sept sujets ont été inclus dans une analyse des effets d'INCRELEX sur la progression de l'âge osseux. La moyenne (+/- DS) de la progression de l'âge chronologique était de 5,1 +/- 3,0 années et celle de la progression de l'âge osseux de 5,8 +/- 2,9 années.

- L'efficacité du produit est fonction de la dose. Chez les sujets ayant reçu des doses de 100 à 120 µg/kg 2 x/j, la vitesse de croissance moyenne de la première année a été approximativement de 8,7 cm/an.
 

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Cependant, l'hypoglycémie peut altérer l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
 

CONTRE-INDIQUE :

- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

- Administration par voie intraveineuse.

- Néoplasie active ou suspectée. Le traitement doit être interrompu si des signes de néoplasie apparaissent.

- L'alcool benzylique ne doit être administré ni aux prématurés ni aux nouveau-nés.

DECONSEILLE :

- INCRELEX ne doit pas être utilisé pour favoriser la croissance des patients dont les épiphyses sont soudées.

- L'utilisation d'INCRELEX n'est pas recommandée chez l'enfant de moins de 2 ans en raison du manque de données concernant la tolérance et l'efficacité du produit (voir rubrique propriétés pharmacodynamiques).

- Grossesse : avant tout traitement par INCRELEX chez une femme en âge de procréer, il est recommandé d'effectuer un test de grossesse pour s'assurer que la patiente n'est pas enceinte et de lui fournir les informations nécessaires pour une contraception adaptée. Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de la mécasermine chez la femme enceinte. Les études animales ne sont pas concluantes pour ce qui est des effets délétères sur la gestation. Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. INCRELEX ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue.

- Allaitement : l'allaitement sous INCRELEX n'est pas recommandé.
 

- Tout déficit thyréotrope ou toute carence nutritionnelle doivent être traités avant le début du traitement par INCRELEX.

- INCRELEX ne constitue pas un substitut au traitement par hormone de croissance (GH).

- INCRELEX ne doit pas être utilisé pour favoriser la croissance des patients dont les épiphyses sont soudées.

- INCRELEX doit être administré peu de temps avant ou après un repas ou une collation, car il peut avoir des effets hypoglycémiants identiques à ceux de l'insuline. Les jeunes enfants, les enfants ayant des antécédents d'hypoglycémie et ceux n'ayant pas une alimentation régulière doivent faire l'objet d'une attention particulière. Les patients doivent éviter les activités à haut risque dans les 2 à 3 heures suivant l'administration, en particulier en début de traitement par INCRELEX, et jusqu'à ce qu'une dose bien tolérée ait pu être définie. Si un patient atteint d'hypoglycémie sévère est inconscient ou incapable d'ingérer normalement des aliments pour toute autre raison, une injection de glucagon pourra être nécessaire. Les sujets présentant des antécédents d'hypoglycémie sévère doivent conserver du glucagon à disposition. Lors de la prescription initiale, les médecins doivent apprendre aux parents à reconnaître les signes et symptômes de l'hypoglycémie, et à la traiter, y compris par injection de glucagon.

- Il pourra être nécessaire de réduire les doses d'insuline et/ou des autres traitements hypoglycémiants chez les sujets diabétiques traités par INCRELEX.

- Il est recommandé de pratiquer une échographie cardiaque chez tous les patients avant de commencer le traitement par INCRELEX. Une échocardiographie devra également être réalisée lors de l'arrêt du traitement. Des échocardiographies devront être effectuées régulièrement pour surveiller l'état du patient si une échographie fait apparaître des résultats anormaux ou si des symptômes cardiovasculaires sont observés.

- Des cas d'hypertrophie des tissus lymphoïdes (amygdales, par ex.) associée à des complications de type ronflements, apnée du sommeil et épanchement chronique de l'oreille moyenne ont été signalés lors de l'utilisation d'INCRELEX. Les patients doivent être examinés régulièrement et lors de l'apparition de symptômes cliniques afin d'écarter les complications de ce type ou d'entreprendre le traitement requis.

- Des cas d'hypertension intracrânienne (HI) avec oedème papillaire, troubles de la vision, céphalées, nausées et/ou vomissements ont été signalés chez des patients traités par INCRELEX, comme lors des traitement par GH. Les signes et symptômes associés à l'HI ont régressé après arrêt du traitement. Il est recommandé de réaliser un examen du fond de l'oeil en début de traitement par INCRELEX, puis régulièrement pendant le traitement et en cas d'apparition de symptômes cliniques.

- Une épiphysiolyse fémorale supérieure et l'aggravation d'une scoliose peuvent se produire lors d'une croissance rapide. Ces affections, ainsi que les autres symptômes et signes connus pour être associés au traitement par l'hormone de croissance en général, doivent faire l'objet d'une surveillance attentive pendant le traitement par INCRELEX. Tout patient commençant à boiter ou se plaignant de douleurs à la hanche ou au genou doit être examiné.

- Comme lors de toute administration de protéines exogènes, des réactions allergiques locales ou systémiques peuvent survenir. Les patients et leurs parents doivent être informés de la possibilité de telles réactions et de la nécessité, en cas de réactions allergiques, d'interrompre le traitement et de consulter rapidement un médecin.

- Si après une année de traitement, le patient n'est pas répondeur, le traitement devra être réévalué.

- Chez les sujets présentant des réactions allergiques à l'IGF-1 injecté, des concentrations sanguines en IGF-1 anormalement élevées après injection ou une absence de réponse (croissance), il est possible qu'une réponse anticorps contre l'IGF-1 injecté ait été générée. Dans ce cas, procéder à la détection des anticorps conformément aux instructions.

- INCRELEX contient 9 mg/ml d'alcool benzylique, utilisé comme conservateur.

- L'alcool benzylique peut provoquer des réactions toxiques et anaphylactoïdes chez les nourrissons et les enfants de 3 ans ou moins.

- Grossesse : avant tout traitement par INCRELEX chez une femme en âge de procréer, il est recommandé d'effectuer un test de grossesse pour s'assurer que la patiente n'est pas enceinte et de lui fournir les informations nécessaires pour une contraception adaptée.
 

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.
 

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
 

- Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.

- Le surdosage aigu peut provoquer une hypoglycémie. Le surdosage à long terme peut engendrer des signes et symptômes d'acromégalie ou de gigantisme.

- Le traitement du surdosage aigu de la mécasermine doit s'attacher à corriger les effets hypoglycémiants, par ingestion d'aliments ou par administration de glucose par voie orale et en cas de perte de connaissance, si nécessaire, par administration de glucose par voie intraveineuse ou de glucagon par voie parentérale.
 

Grossesse :

Avant tout traitement par INCRELEX chez une femme en âge de procréer, il est recommandé d'effectuer un test de grossesse pour s'assurer que la patiente n'est pas enceinte et de lui fournir les informations nécessaires pour une contraception adaptée.

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de la mécasermine chez la femme enceinte.

Les études animales ne sont pas concluantes pour ce qui est des effets délétères sur la gestation (voir rubrique données de sécurité précliniques). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu.

INCRELEX ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue.

Allaitement :

L'allaitement sous INCRELEX n'est pas recommandé.
 

- Les données globales de tolérance du médicament recueillies lors des essais cliniques portent sur 76 sujets atteints d'IGFD primaire sévère et traités pendant une durée moyenne de 4,4 années, soit une valeur de 321 patients-année.

- L'hypoglycémie constitue l'effet indésirable le plus fréquemment signalé. Trente-six patients (47%) ont présenté un ou plusieurs épisodes d'hypoglycémie, dont 4 des convulsions hypoglycémiques à une ou plusieurs reprises. Parmi ces 36 patients, 12 (33%) avaient des antécédents d'hypoglycémie antérieurs au traitement. La fréquence des hypoglycémies était maximale au cours du premier mois de traitement, et supérieure chez le jeune enfant. L'ingestion d'un repas ou d'une collation peu de temps avant ou après l'administration d'INCRELEX a généralement suffit à éviter les hypoglycémies symptomatiques.

- Une hypertrophie au site d'injection s'est produite chez 24 sujets (32%). Cette réaction était généralement associée à une alternance insuffisante des sites d'injection. Lorsque le site d'injection était changé régulièrement, ce phénomène disparaissait.

- Une hypertrophie amygdalienne a été notée chez 12 patients (16%), en particulier pendant la 1ère ou la 2ème année de traitement, la croissance des amygdales étant moindre les années suivantes.

- Des ronflements, commençant généralement au cours de la première année de traitement, ont été signalés chez 17 patients (22%).

- Une hypo-acousie a été signalée chez 15 patients (20%).

- Une hypertension intracrânienne est survenue chez trois patients (4%). Chez deux patients, cet effet s'est résorbé sans interruption du traitement par INCRELEX. Chez le troisième patient, le traitement a été suspendu puis repris à plus faible dose sans réapparition des symptômes. Quatorze patients (18%) ont eu des céphalées jugées en rapport avec le médicament étudié.

- Comme avec tout traitement à base de protéine, certains patients peuvent développer des anticorps à l'encontre d'INCRELEX. Des anticorps anti-IGF-1 ont ainsi été observés chez 11 des 23 enfants atteints d'IGFD primaire sévère chez qui ils ont été dosés au cours de la première année de traitement.

Aucune conséquence clinique de ces anticorps n'a toutefois été notée (ni réaction allergique, ni ralentissement de la croissance, par ex.).

- Le tableau 1 présente les effets indésirables très fréquents (> = 1/10) et fréquents (> = 1/100 et < 1/10) survenus lors des essais cliniques et pour lesquels un lien de causalité avec INCRELEX peut être raisonnablement envisagé. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

TABLEAU 1 : Effets indésirables observés lors des essais cliniques.

Classe de systèmes d'organes : Effet indésirable.

- Investigations :

Fréquent : Souffle cardiaque, tympanométrie anormale, anomalie de l'échographie cardiaque, augmentation de l'alanine aminotransférase*, augmentation de l'aspartate aminotransférase*, prise de poids.

- Affections cardiaques :

Fréquent : Cardiomégalie, hypertrophie ventriculaire, hypertrophie auriculaire*, tachycardie, tachycardie paroxystique*, insuffisance mitrale*, insuffisance tricuspidienne*.

- Affections congénitales, familiales et génétiques :

Fréquent : Malformation congénitale de la mâchoire, naevus pigmentaire*.

- Affections hématologiques et du système lymphatique :

. Très fréquent : Hypertrophie du thymus.

. Fréquent : Lymphadénopathie*.

- Affections du système nerveux :

. Très fréquent : Céphalées.

. Fréquent : Convulsions, convulsion hyperthermique*, hypertension intracrânienne bénigne, perte de connaissance*, syndrome d'apnée du sommeil, sensations vertigineuses, tremblement*, syndrome des jambes sans repos*.

- Affections oculaires :

Fréquent : Oedème papillaire, baisse de l'acuité visuelle*, myopie*.

- Affections de l'oreille et du labyrinthe :

. Très fréquent : Hypo-acousie.

. Fréquent : Otorrhée, troubles auriculaires*, troubles de l'oreille moyenne*, affection du tympan*, douleur auriculaire, congestion auriculaire*, épanchement de l'oreille moyenne.

- Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

. Très fréquent : Hypertrophie amygdalienne, ronflements.

. Fréquent : Hypertrophie des végétations adénoïdes, hypertrophie des cornets nasaux*, dyspnée*, affection de la muqueuse nasale*, trouble obstructif des voies aériennes*, respiration anormale*, congestion nasale, respiration orale.

- Affections gastro-intestinales :

Fréquent : Vomissement, nausée*, douleur abdominale*, douleur abdominale haute*, distension abdominale*, dysphagie*.

- Affections des reins et des voies urinaires :

Fréquent : Calcul rénal*, hydronéphrose*, colique néphrétique*.

- Affections de la peau et des tissus sous-cutanés :

Fréquent : Hypertrophie cutanée, acrochordons*, texture capillaire anormale*.

- Affections musculosquelettiques et systémiques :

Fréquent : Arthralgie, douleur des extrémités, myalgie, scoliose*, déformation rachidienne*, affection des tissus mous*, crampes musculaires*, douleur du flanc*, raideur musculosquelettique*.

- Troubles du métabolisme et de la nutrition :

. Très fréquent : Hypoglycémie.

. Fréquent : Convulsion hypoglycémique, hyperglycémie, hyperlipidémie*, obésité*.

- Infections et infestations :

Fréquent : Infection fébrile*, infection des voies respiratoires supérieures*, otite moyenne, otite moyenne séreuse, otite moyenne séreuse chronique*, otite externe*, pharyngite*, amygdalite, infection de l'oreille, candidose buccale*.

- Actes médicaux et chirurgicaux :

Fréquent : Adéno-amygdalectomie*, adénoïdectomie, pose d'aérateur transtympanique.

- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

. Très fréquent : Hypertrophie du site d'injection.

. Fréquent : Hyperplasie de la membrane muqueuse, hypertrophie, douleur au site d'injection, hématome au site d'injection, fibrose au site d'injection*, réaction au site d'injection*, gonflement au site d'injection*, induration au site d'injection*, modification de la pigmentation au site d'injection*, oedème muqueux*, asthénie*, léthargie*, gêne thoracique*.

- Affections des organes de reproduction et des seins :

Fréquent : Gynécomastie, kyste ovarien*.

- Affections psychiatriques :

Fréquent : Dépression*, terreurs nocturnes, nervosité, troubles du comportement*, désorientation*.

*réaction survenue chez un seul sujet (1%).