近日，美国食品药品监督管理局（FDA）已加速度批准Avmapki Fakzynja Co-pack（avutometinib capsules;defactinib tablets）用于治疗既往接受过全身治疗的KRAS-突变复发性低级别浆液性卵巢癌症（LGSOC）成年患者。 Avmapki(Avutometinib VS-6766)是一种RAF/MEK抑制剂，它能够诱导MEK与ARAF、BRAF和CRAF形成非活性复合物，可能通过最大程度地抑制RAS信号通路产生更全面和持久的抗肿瘤反应。与其他MEK抑制剂不同，avutometinib既能阻止MEK激酶活性，也能阻止RAF磷酸化MEK。这种独特的机制使avutometinib能够阻止MEK信号，而不触发补偿性的MEK激活。 Fakzynja(Defactinib VS-6063)是PTK2抑制剂（也称为FAK (粘着斑激酶、Pyk2和MELK），由辉瑞公司开发并授权给Verastem Oncology作为实体瘤的潜在治疗方法。Avutometinib和Defactinib的组合旨在更全面地阻断驱动RAS/MAPK通路依赖性肿瘤生长和耐药的信号传导。 在每个4周周期的前3周，推荐的avutometinib剂量为3.2mg（四粒0.8mg胶囊），每周口服两次（第1天和第4天），直至疾病进展或出现不可接受的毒性。推荐的defactinib剂量为200mg（一片），在每个4周周期的前3周每天口服两次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。 低级别浆液性卵巢癌（Low-grade serous ovarian cancer，LGSOC）是一种卵巢癌亚型，主要影响45-55岁的女性，这类癌症对化疗的应答率较低。此外，该疾病通常在癌症已扩散至身体其他部位后被发现，此时治疗难度更大。LGSOC的30%病例中存在KRAS的突变。LGSOC的中位生存期约十年。大多数患者报告 LGSOC 对其身心健康、生育能力和长期生活质量均产生负面影响。目前，LGSOC的标准治疗包括激素疗法和化疗。 批准日期：2025年05月08日 公司：Verastem, Inc Avmapki Fakzynja Co-pack（阿武替尼胶囊[avutometinib]；德福替尼片剂[defactinib]）口服，共包装 美国首次批准：2025年 作用机制 阿武替尼 Avutometinib是一种MEK1抑制剂。Avutometinib诱导无活性RAF/MEK复合物的形成，并阻止RAF对MEK1/2的磷酸化。RAF和MEK蛋白是RAS/RAF/MEK/ERK（MAPK）通路的调节因子。Avutometinib抑制携带KRAS突变的肿瘤细胞系的MEK1/2和ERK1/2磷酸化和增殖。用阿武替尼治疗癌症细胞增加了磷酸化局灶粘附激酶（FAK）的水平。 德福替尼 Defactinib是FAK和富含脯氨酸的酪氨酸激酶-2（Pyk2）的抑制剂，这是FAK家族非受体酪氨酸激酶的两个成员。Defactinib在体外和小鼠异种移植物模型中抑制癌细胞中FAK的自磷酸化。Avutometinib联合defactinib增强体外细胞增殖抑制和抗肿瘤作用包括LGSOC在内的小鼠肿瘤模型中的活性。 适应症 Avmapki Fakzynja Co-pack是阿武替尼和达法替尼的组合，每种激酶抑制剂都适用于治疗之前接受过全身治疗的KRAS突变复发性低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）成年患者。 该适应症根据肿瘤反应率和反应持续时间在加速批准下获得批准。该适应症的持续批准可能取决于对以下内容的验证和描述验证性试验中的临床益处。 剂量与用法 •在每个4周周期的前3周，每周口服两次AVMAPKI 3.2mg（第1天和第4天）。 •在每个4周周期的前3周，每天口服两次FAKZYNJA 200mg。 剂型和强度 •AVMAPKI胶囊：0.8毫克阿武替尼 •FAKZYNJA片： 200毫克德福替尼 禁忌症 没有。 警告和注意事项 •眼部毒性：发生眼部毒性，包括视力受损和玻璃体视网膜疾病。在基线、第2周期之前、之后每三个周期以及临床指示时进行全面的眼科评估。对于眼部毒性，应暂停服用AVMAPKI FAKZYNJA COPACK，直至在相同或减少剂量的情况下有所改善。对于任何4级毒性，应永久停用AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK。 •严重皮肤毒性：发生皮肤毒性，包括光敏性和严重皮肤不良反应（SCAR）。坚持服用合并用药。监测皮肤毒性，根据严重程度、耐受性和持续时间中断、减少或永久停用AVMAPKI FAKZYNJA CO PACK。 •肝毒性：在每个周期前、前4个周期的第15天以及临床指示时监测肝功能检查。根据异常的严重性和持续性，暂停、减少或停止AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK。 •横纹肌溶解症：在每个周期开始前、前四个周期的第15天以及临床指示时监测肌酸磷酸激酶。如果CPK增加，评估患者横纹肌溶解症或其他原因。根据不良反应的严重程度和持续时间，暂停、减少或永久停用AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK。 •胚胎-胎儿毒性：AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK可对胎儿造成伤害。告知患者胎儿的潜在风险，并使用有效的避孕措施。 不良反应 最常见（≥25%）的不良反应，包括实验室异常，包括肌酸磷酸激酶升高、恶心、疲劳、天冬氨酸转氨酶升高、皮疹、腹泻、肌肉骨骼疼痛、水肿、血红蛋白降低、丙氨酸转氨酶升高、呕吐、血胆红素升高、，甘油三酯升高、淋巴细胞计数降低、腹痛、消化不良、痤疮样皮炎、玻璃体视网膜疾病、碱性磷酸酶升高、口腔炎、瘙痒、视力障碍，血小板计数减少、便秘、皮肤干燥、呼吸困难、咳嗽、尿路感染和中性粒细胞计数减少。 如需报告疑似不良反应，请致电1-833-633-8786联系Verastem，或致电1-800-FDA-1088联系美国食品药品监督管理局，或www.fda.gov/medwatch。 药物相互作用 •强效和中度CYP3A4抑制剂：避免与AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK同时使用。 •强效和中度CYP3A4诱导剂：避免与AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK同时使用。 •华法林：避免同时使用AVMAPKI FAKZYNJA COPACK和华法林，并使用华法林的替代品。 •胃酸减少剂：避免AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK与质子泵抑制剂（PPIs）或H2受体拮抗剂同时使用。如果不能避免使用酸还原剂，请在局部作用抗酸剂给药前2小时或给药后2小时服用FAKZYNJA。 在特定人群中使用 哺乳期：建议不要母乳喂养。 不孕：可能损害男性和女性的生育能力。 包装供应/储存和处理 AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK装在纸箱中供应，纸箱中包含： AVMAPKI胶囊；装在一个24粒装的瓶子里，带有防儿童开启的盖子 NDC 71779-623-01 (NDC 71779-660-02) FAKZYNJA片剂；装在42片装的瓶子里，带有儿童防护盖 (NDC 71779-630-01) •AVMAPKI（avutomitinib）0.8mg胶囊为白色胶囊，盖子上印有“6766”字样，主体上用黑色墨水印有“0.8mg”字样，装在一个装有24粒胶囊的瓶子里。瓶子里装有干燥剂，不应丢弃。 •FAKZYNJA（defactinib）200mg片剂为白色至灰白色、椭圆形，片剂一侧刻有“VS2”，装在装有42片片剂的瓶中。 将AVMAPKI胶囊和FAKZYNJA片剂冷藏在2℃C至8C（36°F至46°F）在他们的原始瓶子。 请参阅随附Avmapki Fakzynja Co-pack的完整处方信息： https://www.verastem.com/pdf/avmapki-fakzynja-co-pack-full-prescribing-information.pdf
