部份中文贝伐单抗处方资料（仅供参考）
英文名：bevacizumab
商品名：Zirabev
中文名：贝伐单抗注射液
生产商：辉瑞制药
药品简介
2019年04月28日，欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）已推荐批准Zirabev（bevacizumab，贝伐单抗，研发代码：PF-06439535），该药是罗氏品牌药安维汀（Avastin，通用名：bevacizumab，贝伐单抗）的生物仿制药，用于治疗转移性结直肠癌、转移性乳腺癌、不可切除性晚期转移性或复发性非小细胞肺癌（NSCLC）、晚期和/或转移性肾细胞癌、持续性复发性或转移性宫颈癌。
作用机制
贝伐单抗产品结合VEGF并阻止VEGF与其内皮细胞表面上的受体（Flt-1和KDR）的相互作用。VEGF与其受体的相互作用导致血管生成的体外模型中的内皮细胞增殖和新血管形成。给予贝伐单抗产品裸鼠（无胸腺）小鼠的结肠癌异种移植模型导致微血管生长减少和转移性疾病进展的抑制。
适应症和用法
ZIRABEV是一种血管内皮生长因子抑制剂，适用于治疗：
转移性结直肠癌，与基于静脉氟尿嘧啶的化疗联合用于一线或二线治疗。
转移性结肠直肠癌，与基于氟嘧啶核苷或氟嘧啶-奥沙利铂的化学疗法的二线治疗相结合，用于在含有一线贝伐单抗产品的方案上取得进展的患者。
使用限制：ZIRABEV不适用于结肠癌的辅助治疗。
无法切除，局部晚期，复发或转移性非鳞状非小细胞肺癌，与卡铂和紫杉醇联合用于一线治疗。
成人复发性胶质母细胞瘤。
转移性肾细胞癌与干扰素α联合应用。
持续性，复发性或转移性宫颈癌，与紫杉醇和顺铂或紫杉醇和托泊替康组合。
剂量和给药
大手术后不要给ZIRABEV治疗28天，直到手术伤完全愈合。
转移性结直肠癌
用推注-IFL每2周5mg/kg
用FOLFOX4每2周10mg/kg
每2周5mg/kg或每3周7.5mg/kg
氟嘧啶-伊立替康-或氟嘧啶-奥沙利铂为基础的化疗在一线贝伐单抗产品包括方案进展后一线非鳞状非小细胞肺癌。
卡铂和紫杉醇复发性胶质母细胞瘤每3周15mg/kg。
每2周10mg/kg
转移性肾细胞癌
干扰素α持续，复发或转移性宫颈癌，每2周10mg/kg。
紫杉醇和顺铂或紫杉醇和托泊替康每3周15mg/kg给药作为静脉输注。
剂量形式和强度
注射：单剂量小瓶中100mg/4mL（25mg/mL）或400mg/16mL（25mg/mL）。
禁忌症
没有
警告和注意事项
胃肠穿孔和瘘管：停止胃肠穿孔，气管食管瘘，4级瘘或涉及任何器官的瘘管形成。
手术和伤口愈合并发症：在需要医学干预或坏死性筋膜炎的伤口愈合并发症的患者中停止。选择性手术前至少保留28天。手术后至少28天内不要给予ZIRABEV，直到伤口完全愈合。
出血：发生严重或致命的出血。不要对最近的咯血进行治疗。停止3-4级出血。
动脉血栓栓塞事件（ATE）：严重ATE停止。
静脉血栓栓塞事件（VTE）：4级VTE停用。
高血压：监测血压和治疗高血压。如果不进行医学控制，则不予处理;恢复一旦控制。停止高血压危象或高血压脑病。
后部可逆性脑病综合征（PRES）：停止。
肾损伤和蛋白尿：监测尿蛋白。停止
肾病综合征。扣留至小于2克的尿液中的蛋白质。
输注相关反应：降低输液相关反应的速度。
停止严重的输液相关反应并进行医学治疗。
胚胎 - 胎儿毒性：可能导致胎儿伤害。建议女性对胎儿有潜在的风险并需要使用有效的避孕措施。
卵巢功能衰竭：告知女性潜在的风险。
充血性心力衰竭（CHF）：在患有CHF的患者中停用ZIRABEV。
不良反应
最常见的不良反应发生率（发生率> 10％）是鼻ep，头痛，高血压，鼻炎，蛋白尿，味觉改变，皮肤干燥，直肠出血，流泪病，背痛和剥脱性皮炎。
用于特定人群
哺乳期：建议不要母乳喂养。
注：生物仿制药意味着生物产品基于数据证明其与FDA批准的生物产品（称为参考产品）非常相似，并且生物仿制药产品和参考产品之间没有临床上有意义的差异。已经证明ZIRABEV的生物相似性用于使用条件（例如，适应症，给药方案），强度，剂型和给药途径。
Zirabev®(bevacizumab for injection)
Pfizer AG
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Bevacizumabum(gentechnologisch hergestellt unter Verwendung von CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen).
Hilfsstoffe
Acidum succinicum, saccharum, dinatrii edetas (EDTA), polysorbatum 80, natrii hydroxidum, aqua ad iniectabilia.
Der Gesamtnatriumgehalt pro Durchstechflasche zu 100 mg/4 ml beträgt 2.3 mg bzw. 9.2 mg Natrium pro Durchstechflasche zu 400 mg/16 ml.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
Zur intravenösen Infusion.
Durchstechflasche zu 100 mg Bevacizumab pro 4 ml Konzentrat, entsprechend 25 mg/ml. Klare bis leicht opaleszierende, farblose bis hellbraune Flüssigkeit.
Durchstechflasche zu 400 mg Bevacizumab pro 16 ml Konzentrat, entsprechend 25 mg/ml. Klare bis leicht opaleszierende, farblose bis hellbraune Flüssigkeit.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Metastasiertes Kolon- oder Rektumkarzinom
Zirabev (Bevacizumab) ist zur Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Karzinom des Kolons oder Rektums in Kombination mit folgenden Chemotherapien indiziert:
5-Fluorouracil/Folinsäure
5-Fluorouracil/Folinsäure/Irinotecan
Capecitabine/Oxaliplatin (XELOX)
Zirabev ist als Zweitlinientherapie in Kombination mit einem Irinotecan- oder Oxaliplatin-haltigen Chemotherapieschema bei Patienten mit metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom mit vorheriger Oxaliplatin- oder Irinotecan-basierter Chemotherapie mit oder ohne Zirabev indiziert.
Metastasiertes Mammakarzinom
Zirabev (Bevacizumab) ist in Kombination mit Paclitaxel zur Erstlinientherapie von Patienten mit HER2-negativem, metastasiertem Mammakarzinom indiziert.
Fortgeschrittenes, metastasiertes oder rezidivierendes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)
Erstlinientherapie in Kombination mit einer Cisplatin- und Gemcitabin-haltigen Chemotherapie bei nicht-resezierbarem, fortgeschrittenem, metastasiertem oder rezidivierendem, nicht-plattenepithelartigem, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC).
Fortgeschrittenes und/oder metastasierendes Nierenzellkarzinom
Zirabev in Kombination mit Interferon alfa-2a ist zur Erstlinientherapie von nephrektomierten Patienten mit fortgeschrittenem und/oder metastasierendem Nierenzellkarzinom indiziert.
Glioblastom (WHO Grad IV)
Zirabev ist als Monotherapie zur Behandlung von Patienten mit rezidivierendem Glioblastom (WHO Grad IV) nach Vortherapie mit Temozolomid indiziert.
Ovarialkarzinom
Nicht-vorbehandelte Patienten
Zirabev ist in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel für die Therapie nicht vorbehandelter Patienten mit Ovarialkarzinom (FIGO Stadium III und IV), bei welchen der Tumor nicht vollständig reseziert werden konnte und welche von einer im Anschluss an die Chemotherapie durchzuführenden weiteren Operation (Second look mit interval debulking) nicht potenziell profitieren, indiziert.
Rezidivierende, platin-sensitive Patienten
Zirabev in Kombination mit Carboplatin und Gemcitabin oder in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel ist zur Behandlung von Patienten mit rezidivierendem, platin-sensitivem epithelialem Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primärem Peritonealkarzinom indiziert (mit einem platinfreien Intervall von mindestens 6 Monaten).
Rezidivierende, platin-resistente Patienten
Zirabev ist indiziert in Kombination mit Topotecan oder pegyliertem liposomalem Doxorubicin zur Behandlung von Patienten mit rezidivierendem, platin-resistentem epithelialem Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primärem Peritonealkarzinom, die mit bis zu zwei vorgängigen Chemotherapieregimen behandelt wurden, und nicht vorbehandelt wurden mit Bevacizumab oder anderen VEGF-Inhibitoren.
Zervixkarzinom
Zirabev ist in Kombination mit Chemotherapie (siehe «Eigenschaften/Wirkungen; Zervixkarzinom») für die Behandlung von Patienten mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Zervixkarzinom indiziert.
Dosierung/Anwendung
Die Initialdosis Zirabev sollte über 90 Minuten als intravenöse Infusion verabreicht werden. Wenn die erste Infusion gut vertragen wird, kann die zweite Infusion über 60 Minuten infundiert werden. Wenn die über 60 Minuten verabreichte Infusion gut vertragen wird, ist bei allen weiteren Infusionen eine Infusionsdauer von 30 Minuten ausreichend.
Nicht als intravenöse Schnellinfusion oder Bolus verabreichen.
Infusionen mit Zirabev dürfen nicht mit Glukoselösungen verabreicht oder gemischt werden.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Übliche Dosierung
Metastasiertes Kolon- oder Rektumkarzinom
Die empfohlene Dosis Zirabev verabreicht als intravenöse Infusion ist wie folgt:
Erstlinientherapie: 5 mg/kg Körpergewicht einmal alle zwei Wochen oder 7.5 mg/kg Körpergewicht einmal alle drei Wochen.
Zweitlinientherapie: 5 mg/kg oder 10 mg/kg Körpergewicht einmal alle zwei Wochen oder 7.5 mg/kg oder 15 mg/kg Körpergewicht einmal alle drei Wochen.
Es wird empfohlen, die Behandlung mit Zirabev bis zur Progression der Krankheit fortzuführen.
Metastasiertes Mammakarzinom
Die empfohlene Dosis Zirabev beträgt 10 mg/kg Körpergewicht, einmal alle 2 Wochen oder 15 mg/kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen als intravenöse Infusion verabreicht. Es wird empfohlen, die Behandlung mit Zirabev bis zur Progression der malignen Krankheit fortzuführen.
Fortgeschrittenes, metastasiertes oder rezidivierendes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)
Zirabev wird zusätzlich zu einer Cisplatin- und Gemcitabin-haltigen Chemotherapie für eine Dauer von bis zu 6 Behandlungszyklen verabreicht. Anschliessend wird Zirabev als Monotherapie bis zur Krankheitsprogression fortgeführt.
Die empfohlene Dosierung von Zirabev in Kombination mit einer Cisplatin- und Gemcitabin-haltigen Chemotherapie beträgt 7.5 mg/kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen als intravenöse Infusion.
Fortgeschrittenes und/oder metastasierendes Nierenzellkarzinom
Die empfohlene Dosis Zirabev beträgt 10 mg/kg Körpergewicht einmal alle zwei Wochen als intravenöse Infusion.
Es wird empfohlen, die Behandlung mit Zirabev bis zur Progression der Krankheit fortzuführen. Die Dosis von 5 mg/kg Körpergewicht wurde nicht untersucht.
Glioblastom (WHO Grad IV)
Die empfohlene Dosis Zirabev beträgt 10 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen als intravenöse Infusion. Es wird empfohlen, die Behandlung mit Zirabev bis zur Progression der Krankheit fortzuführen. Die Dosierung von 15 mg/kg alle 3 Wochen ist nicht durch die vorgelegten Daten belegt.
Ovarialkarzinom
Nicht vorbehandelte Patienten:
Zirabev wird in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel über eine Dauer von bis zu 6 Behandlungszyklen verabreicht. Anschliessend wird Zirabev über eine Dauer von 15 Monaten oder bis zur Progression der Krankheit, falls diese eher eintritt, verabreicht. Die empfohlene Dosis Zirabev beträgt 7.5 mg/kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen als intravenöse Infusion.
Rezidivierende, platin-sensitive Patienten:
Zirabev wird in Kombination mit Carboplatin und Gemcitabin über eine Dauer von 6-10 Behandlungszyklen oder in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel über eine Dauer von 6-8 Behandlungszyklen verabreicht. Anschliessend wird Zirabev bis zur Progression der Krankheit verabreicht. Die empfohlene Dosis Zirabev beträgt 15 mg/kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen als intravenöse Infusion.
Rezidivierende, platin-resistente Patienten:
In Kombination mit Topotecan (wöchentlich verabreicht) oder pegyliertem liposomalem Doxorubicin beträgt die empfohlene Dosis Zirabev 10 mg/kg Körpergewicht einmal alle 2 Wochen als intravenöse Infusion. In Kombination mit Topotecan, verabreicht an den Tagen 1–5, beträgt die empfohlene Dosis Zirabev 15 mg/kg Körpergewicht alle 3 Wochen als intravenöse Infusion.
Zervixkarzinom
Zirabev wird in Kombination mit Paclitaxel und Cisplatin oder Paclitaxel und Topotecan verabreicht.
Die empfohlene Dosis von Zirabev beträgt 15 mg/kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen als intravenöse Infusion.
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
Eine Dosisreduktion von Zirabev wegen unerwünschter Wirkungen wird nicht empfohlen. Gegebenenfalls sollte Zirabev entweder ganz oder vorübergehend abgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Sicherheit und Wirksamkeit von Bevacizumab wurden bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht untersucht.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Sicherheit und Wirksamkeit von Bevacizumab wurden bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht.
Ältere Patienten
Bei Patienten der Altersgruppe≥65 ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Kinder und Jugendliche
Zirabev ist für Patienten unter 18 Jahren nicht zugelassen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bevacizumab wurden bei dieser Patientengruppe nicht erwiesen (siehe Ende Rubriken «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
Es sind Berichte zu beachten, nach denen bei Patienten unter 18 Jahren Fälle von nicht-mandibulärer Osteonekrose aufgetreten sind. Zu beachten sind auch die Befunde zur Dysplasie der Epiphysenfuge in Tierversuchen(siehe «Präklinische Daten»).
Präklinische Daten
Toxizität bei wiederholter Verabreichung
Epiphysenentwicklung
In bis zu 26-wöchigen Untersuchungen bei Makaken kam es unter Bevacizumab bei Tieren in der aktiven Wachstumsphase mit offenen Wachstumszonen zu einer Dysplasie der Epiphysenfuge. Dieser Effekt trat bei Expositionen auf, die – gemessen an den durchschnittlichen Serumkonzentrationen – etwas unter der beim Menschen zu erwartenden klinischen Exposition liegen.
Wundheilung
Bei Kaninchen wurde nach drei bis fünf Dosen Bevacizumab im Dosisbereich von 0.5-10 mg/kg eine dosisabhängige, reversible Verzögerung der Wundheilung beobachtet.
Da bei Kaninchen bereits bei Dosierungen unterhalb der empfohlenen klinischen Dosis Auswirkungen auf die Wundheilung beobachtet wurden, ist davon auszugehen, dass Bevacizumab auch beim Menschen die Wundheilung negativ beeinflussen könnte.
Bei Makaken waren die Wirkungen von Bevacizumab auf die Heilung einer linearen Schnittwunde sehr unterschiedlich und es war keine Dosis-Wirkungs-Beziehung erkennbar.
Albumin
Bei männlichen Makaken führte Bevacizumab, das 26 Wochen lang in Dosierungen von zweimal wöchentlich 10 mg/kg oder einmal wöchentlich 50 mg/kg verabreicht wurde, zu einer statistisch signifikanten Abnahme von Albumin und des Albumin/Globulin-Quotienten sowie zu einer Zunahme von Globulin. Diese Wirkungen waren nach Absetzen der Substanz reversibel. Da die Werte im Normbereich dieser Parameter blieben, wurden diese Veränderungen nicht als klinisch signifikant angesehen.
Mutagenität
Es wurden keine Studien zur Beurteilung des mutagenen Potenzials von Bevacizumab durchgeführt.
Karzinogenität
Es wurden keine Studien zur Beurteilung des karzinogenen Potenzials von Bevacizumab durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Es wurden keine spezifischen tierexperimentellen Studien zur Untersuchung der Auswirkungen von Bevacizumab auf die Fertilität durchgeführt. In Toxizitätsstudien bei Makaken wurden nach wiederholter Verabreichung während bis zu 26 Wochen keine unerwünschten Wirkungen auf die männlichen Reproduktionsorgane festgestellt. Da aber keine tierexperimentellen Fertilitätsstudien vorliegen kann eine Beeinflussung der Fertilität beim Mann durch Bevacizumab nicht ganz ausgeschlossen werden.
Bei Makaken, die 13 oder 26 Wochen lang mit Bevacizumab behandelt wurden, kam es zu einer Hemmung der Ovarialfunktion, charakterisiert durch eine Abnahme des Ovarial- und/oder Uterusgewichts und der Zahl der Corpora lutea, einer Abnahme der Endometriumproliferation und einer Hemmung der Follikelreifung. Die Dosierungen, bei denen dieser Effekt auftrat, lagen ≥ dem 2fachen der beim Menschen zu erwartenden Exposition, gemessen an den bei weiblichen Affen bestimmten durchschnittlichen Serumkonzentrationen. Bei Kaninchen führte die Verabreichung von 50 mg/kg Bevacizumab zu einer signifikanten Abnahme des Ovarialgewichts und der Zahl der Corpora lutea. Diese Veränderungen bei Affen und Kaninchen waren nach Absetzen der Behandlung reversibel. Die Hemmung der Angiogenese nach Verabreichung von Bevacizumab hat wahrscheinlich negative Auswirkungen auf die weibliche Fertilität.
Bevacizumab hat sich beim Kaninchen in Dosen, die unterhalb denjenigen maternale Toxizität verursachend lagen, als embryotoxisch und teratogen erwiesen. Effekte (Abnahme des Körpergewichts von Mutter und Fötus, Zunahme fötaler Resorptionen und erhöhte Inzidenz skelettaler Missbildungen bei den Föten) wurden bei allen geprüften Dosierungen im Bereich von 10–100 mg/kg (entsprechend dem 1-12-Fachen der empfohlenen Humandosis) beobachtet. Missbildungen bei Föten (z.B. in Form von Deformationen der Extremitäten), die im Postmarketing-Umfeld nach Exposition vor der Konzeption oder im ersten Trimenon beobachtet wurden, sind im Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen» aufgeführt.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Zirabev und Infusionsbeuteln oder -systemen aus Polyvinylchlorid oder Polyolefinen festgestellt. Wird Bevacizumab mit Glucoselösungen (5%) verdünnt, stellt man ein konzentrationsabhängiges Degradationsprofil fest. Zirabev darf daher nicht mit Glucoselösungen, sondern nur mit NaCl-Lösungen (0.9%) verdünnt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Die chemische und physikalische Stabilität nach Verdünnung mit NaCl-Lösung (0.9%) beträgt 48 Stunden bei 2-30 °C. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die zubereitete Lösung sofort verwendet werden, es sei denn, die Zubereitung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2-8 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Durchstechflasche im Karton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Nicht einfrieren. Nicht schütteln!
Hinweise für die Handhabung
Die Lösung mit Zirabev darf nur von medizinischem Fachpersonal unter aseptischen Bedingungen zubereitet werden. Die notwendige Menge Zirabev aufziehen und auf das erforderliche Administrationsvolumen mit einer 0.9% Natriumchloridlösung verdünnen. Die Konzentration der endgültigen Bevacizumablösung sollte in einem Bereich von 1.4-16.5 mg/ml gehalten werden.
Nicht verbrauchte Substanz in der Durchstechflasche entsorgen, da das Präparat keine Konservierungsmittel enthält. Arzneimittel zur parenteralen Verabreichung sollten vor der Verwendung auf partikuläre Verunreinigungen und Verfärbung geprüft werden.
Da Zirabev kein antimikrobielles Konservierungsmittel enthält, muss sorgfältig auf Sterilität der zubereiteten Lösung geachtet werden.
Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittelreste nach den geltenden lokalen Vorschriften zu entsorgen.
Zulassungsnummer
67501 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
Pfizer AG, Zürich.
Stand der Information
April 2020.