部份中文沙妥昔单抗重组处方资料（仅供参考）
商品名：Sarclisa Infusionslösungs
英文名：Isatuximab
中文名：沙妥昔单抗注射溶液
生产商：赛诺菲-安万特
药品简介
近日，欧盟委员会（EC）批准Sarclisa（isatuximab，伊沙妥昔单抗）联合卡非佐米和地塞米松（Kd）用于至少接受过一次治疗的复发性多发性骨髓瘤（MM）成年患者的治疗。这标志着在不到12个月的时间里，欧盟第二次批准Sarclisa与标准护理方案相结合使用。
作用机制
Isatuximab是一种IgG1衍生的单克隆抗体，可与CD38受体的特定细胞外表位结合。CD38是一种跨膜糖蛋白，在多发性骨髓瘤细胞上高度表达。
在体外，伊萨妥昔单抗通过IgG Fc依赖性机制起作用，包括：抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)和补体依赖性细胞毒性(CDC)。此外，isatuximab还可以通过Fc非依赖性机制诱导细胞凋亡来触发肿瘤细胞死亡。
在体外，伊萨妥昔单抗阻断CD38的酶活性，CD38催化环状ADP-核糖 (cADPR)（一种钙动员剂）的合成和水解。Isatuximab抑制多发性骨髓瘤细胞中细胞外烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的cADPR 产生。
在体外，isatuximab可以在没有CD38阳性靶肿瘤细胞的情况下激活NK细胞。
在体内，在接受伊沙妥昔单抗单药治疗的患者的外周血中观察到总CD16+和CD56+NK细胞、CD19+B细胞、CD4+T细胞和TREG（CD3+、CD4+、CD25+、CD127-）的绝对计数减少。
在多发性骨髓瘤患者中，SARCLISA 单一疗法诱导T细胞受体库的克隆扩增，表明存在适应性免疫反应。
与单独使用伊萨妥昔单抗相比，伊妥昔单抗和泊马度胺的体外组合通过效应细胞(ADCC)和直接杀伤肿瘤细胞增强了表达CD38的多发性骨髓瘤细胞的细胞裂解。在小鼠中使用人多发性骨髓瘤异种移植模型进行的体内动物实验表明，与单独使用isatuximab或pomalidomide的活性相比，isatuximab和pomalidomide的组合可增强抗肿瘤活性。
适应症
SARCLISA表示：
- 与泊马度胺和地塞米松联合，用于治疗已接受至少两种先前疗法（包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂）并且在最后一次疗法中已证明疾病进展的复发性和难治性多发性骨髓瘤成年患者。
- 与卡非佐米和地塞米松联合，用于治疗已接受过至少一种既往治疗的成年多发性骨髓瘤患者。
用法与用量
术前用药
SARCLISA输注前应使用以下药物预先用药，以降低输注反应的风险和严重程度：
• 地塞米松40mg口服或静脉注射（或75岁以上患者口服或静脉注射20mg）：与伊妥昔单抗和泊马度胺联合给药时。
地塞米松20mg（在艾妥昔单抗和/或卡非佐米输注日静脉注射，其他日子口服）：与艾妥昔单抗和卡非佐米联合给药时。
• 对乙酰氨基酚650毫克至1000毫克口服（或等效物）。
• 苯海拉明25毫克至50毫克静脉或口服（或等效药物 [例如，西替利嗪、异丙嗪、右旋氯苯那敏]）。至少前4次输注首选静脉途径。
上述地塞米松的推荐剂量（口服或静脉内）对应于输注前仅给药一次的总剂量，作为术前用药和骨干治疗的一部分，在伊妥昔单抗和泊马度胺之前以及在伊妥昔单抗和卡非佐米给药之前。
推荐的术前用药应在开始 SARCLISA输注前15-60分钟给药。在前4次给予SARCLISA时未出现输液反应的患者可能需要重新考虑随后的术前用药。
中性粒细胞减少症的管理
应考虑使用集落刺激因子（例如 G-CSF）来降低中性粒细胞减少症的风险。如果出现4级中性粒细胞减少症，应推迟SARCLISA给药，直到中性粒细胞计数改善至至少1.0x109/L。
剂量
SARCLISA的推荐剂量为10mg/kg 体重，与泊马度胺和地塞米松(Isa-Pd)联合或与卡非佐米和地塞米松 (Isa-Kd)联合静脉输注给药，根据表1中的时间表：
SARCLISA给药方案与泊马度胺和地塞米松联合或与卡非佐米和地塞米松联合
周期          给药时间表
周期1         第1、8、15和22天（每周）
周期2及以后   第1、15天（每2周）
每个治疗周期包括28天的时间段。重复治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
对于与SARCLISA 一起给药的其他医药产品，请相应的当前产品特性摘要。
必须认真遵守管理时间表。如果错过了SARCLISA的计划剂量，尽快给药并相应调整治疗方案，保持治疗间隔。
剂量调整
不建议减少SARCLISA的剂量。
如果患者出现输液反应，则应进行给药调整。
对于使用SARCLISA给药的其他药品，应考虑各自当前的产品特性摘要。
特殊人群
老年
根据群体药代动力学分析，不建议老年患者调整剂量。
肾功能不全患者
根据群体药代动力学分析和临床安全性，不建议对轻度至重度肾功能损害的患者进行剂量调整。
肝功能损害患者
根据群体药代动力学分析，不建议对轻度肝功能损害患者进行剂量调整。中度和重度肝功能损害患者的数据有限，但没有证据表明这些患者需要调整剂量。
儿科人群
SARCLISA在18岁以下儿童中的安全性和有效性尚未确定。没有可用数据。
给药方法
SARCLISA用于静脉注射。有关给药前稀释药物的说明。
输液速度
稀释后，SARCLISA输液应以下表2中所示的输注速率静脉内给药。只有在没有输液反应的情况下才应考虑逐渐增加输液速度。
SARCLISA给药的输注率
           稀释体积   初始费率   无输液反应   费率增量   最大速率
第一次输液  250毫    25毫升/小时   60分钟    每30分钟25  150毫升/小时
                                              毫升/小时
第二次输液  250毫    50毫升/小时   30分钟    50毫升/小时 200毫升/小时
                                             持续30分钟，
                                             然后增加100
                                              毫升/小时 
后续输液    250毫    200毫升/小时  ——         ——     200毫升/小时
如果患者出现输液反应，应进行给药调整。
• 对于需要干预的患者（2级，中度输液反应），应考虑暂时中断输液，并可以使用其他有症状的药物。在症状改善至≤1级（轻度）后，根据需要，在密切监测和支持性护理下，可以以初始输注速率的一半恢复SARCLISA输注。如果症状在30分钟后没有复发，可以将输液速度增加到初始速度，然后逐渐增加，如表2所示。
• 如果中断SARCLISA输注后症状没有迅速消退或未改善至≤1级，尽管使用了适当的药物，症状仍持续存在或恶化，或者需要住院治疗或危及生命，则应永久停止SARCLISA治疗，并应进行额外的支持治疗根据需要进行管理。
禁忌症
对列出的活性物质或其任何赋形剂过敏。
保质期
未开封的小瓶
3年
稀释后
已证明SARCLISA输液的化学和物理使用稳定性在2°C-8°C下可保持48小时，随后在室温(15°C-25°C)下可保持8小时（包括输液时间）。
从微生物的角度来看，该产品应立即使用。如果不立即使用，使用前的使用中储存时间和条件是用户的责任，并且在2°C至8°C下通常不会超过24小时，除非在受控和经过验证的无菌条件下进行稀释。储存在输液袋中不需要避光。
储存的特别注意事项
储存在冰箱(2°C-8°C)中。
不要冻结。
存放在原包装中以避光。
有关药品稀释后的储存条件。
容器的性质和内容
5毫升浓缩液，在6毫升I型无色透明玻璃小瓶中含有100毫克伊司妥昔单抗，用ETFE（乙烯和四氟乙烯的共聚物）涂层溴化丁基橡胶塞封闭。小瓶用带有灰色翻转按钮的铝制密封件卷曲。已确定填充体积以确保去除5mL（即5.4mL）。一瓶或三瓶的包装尺寸。
25毫升浓缩液，在30毫升I型无色透明玻璃小瓶中含有500毫克伊司妥昔单抗，用ETFE（乙烯和四氟乙烯的共聚物）涂层溴化丁基橡胶塞封闭。小瓶用带有蓝色翻转按钮的铝制密封件卷曲。已确定填充体积以确保去除 25mL（即 26mL）。
完整说明资料附件：
https://www.medicines.org.uk/emc/product/11535/smpc
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Sarclisa®20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
WIRKSTOFF
Isatuximab
HERSTELLER
Sanofi Genzyme
MARKTEINFÜHRUNG (D)
02/2021
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Indikationen
Sarclisa ist in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason zugelassen zur Behandlung des rezidivierten und refraktären Multiplen Myeloms bei Erwachsenen. Voraussetzung ist, dass die Patienten mit mindestens zwei Therapien, inklusive Lenalidomid und einem Proteasom-Inhibitor, vorbehandelt sind und unter der letzten Therapie eine Krankheitsprogression zeigten.
Wirkmechanismus
Isatuximab richtet sich wie Daratumumab (Darzalex®) gegen ein spezifisches extrazelluläres Epitop von CD38, das auf der Zelloberfläche von Myelomzellen stark exprimiert wird. Durch die Bindung werden mehrere immun-vermittelte Mechanismen aktiviert, einschließlich einer komplementabhängigen Zytotoxizität, einer antikörperabhängigen zellulären Zytotoxizität und einer antikörperabhängigen zellulären Phagozytose. Zusätzlich zu diesen drei Immuneffektor-Mechanismen scheint Isatuximab auch in der Lage zu sein, eine direkte Apoptose zu induzieren. Zudem verändert Isatuximab die enzymatische Funktion von CD38 über eine Hemmung der Cyclase- und Hydrolaseaktivität. Veränderte Spiegel von Nicotinamidadenindinukleotid und zyklischer Adenosindiphosphatribose – alles wichtige Regulatoren für das Wachstum, Überleben und Homöostase von Zellen – in der Tumorumgebung könnten zur Wirksamkeit beitragen. Darüber hinaus kann Isatuximab in Abwesenheit von CD38-positiven Tumor-Zielzellen NK-Zellen aktivieren.
Anwendungsweise und -hinweise
Isatuximab wird intravenös verabreicht – in den ersten vier Wochen einmal wöchentlich, danach alle zwei Wochen, bis die Erkrankung fortschreitet oder die Nebenwirkungen zu stark werden. Die empfohlene Dosis beträgt 10 mg/kg Körpergewicht. Vor der Infusion sollten die Patienten eine Prämedikation – bestehend aus Dexamethason, Paracetamol, H2-Antagonisten oder Protonenpumpenhemmern sowie Diphenhydramin oder einem Äquivalent – zur Verringerung des Risikos infusionsbedingter Reaktionen erhalten. Die für Dexamethason empfohlene Dosis von 40 mg entspricht der Gesamtdosis, die als Teil der Prämedikation und Bestandteil des Behandlungsregimes anzuwenden ist.
Unter Isatuximab wurden in den Studien Neutropenien vom Grad 3 bis 4 beobachtet. Daher sollte während der Behandlung das komplette Blutbild regelmäßig kontrolliert werden. Patienten mit Neutropenie sind auf Anzeichen von Infektionen zu überwachen. Eine Verringerung der Dosis von Isatuximab wird nicht empfohlen. Zur Risikominimierung kann erwogen werden, eine Dosis aufzuschieben und koloniestimulierende Faktoren anzuwenden.
Des Weiteren traten unter dem Antikörper verstärkt Infektionen, überwiegend Pneumonien, Infektionen der oberen Atemwege und Bronchitis, auf. Die Patienten sind daher engmaschig auf Anzeichen von Infektionen zu überwachen, eine geeignete Standardtherapie ist einzuleiten. Eine antibiotische, antimykotische und antivirale Prophylaxe kann während der Behandlung erwogen werden.
Da das CD38-Protein auf der Oberfläche von Erythrozyten exprimiert wird, kann Isatuximab potenziell falsch positive Reaktionen bei indirekten Antiglobulin-Tests (indirekter Coombs-Test), Antikörper-Detektions-Tests, Panels zur Antikörper-Identifikation sowie Anti-Human-Globulin(AHG)-Kreuzproben hervorrufen. Zudem kann der Antikörper durch Serum-Protein-Elektrophorese (SPE) und Immunfixations-Assays (IFE), die zur Überwachung des M-Proteins angewendet werden, detektiert werden und könnte die Genauigkeit beeinflussen.
Wichtige Wechselwirkungen
Da das CD38-Protein auf der Oberfläche von Erythrozyten exprimiert wird, kann Isatuximab potenziell falsch positive Reaktionen bei indirekten Antiglobulin-Tests (indirekter Coombs-Test), Antikörper-Detektions-Tests, Panels zur Antikörper-Identifikation sowie Anti-Human-Globulin(AHG)-Kreuzproben hervorrufen. Zudem kann der Antikörper durch Serum-Protein-Elektrophorese (SPE) und Immunfixations-Assays (IFE), die zur Überwachung des M-Proteins angewendet werden, detektiert werden und könnte die Genauigkeit beeinflussen.
Nebenwirkungen
In Studien zu Isatuximab zählten Neutropenie, infusionsbedingte Reaktionen, Pneumonie, Infektionen der oberen Atemwege, Diarrhö und Bronchitis zu den häufigsten Nebenwirkungen.
Kontraindikationen und Vorsichtsmaßnahmen
Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.
Studien
Die Zulassung von Sarclisa basiert auf der randomisierten offenen Phase-III-Studie ICARIA-MM (NCT 02990338) an 307 Patienten mit einem rezidivierten und refraktären Multiplen Myelom. Sie hatten mindestens zwei Therapien einschließlich eines Proteasom-Inhibitors und Lenalidomid erhalten und zeigten unter der letzten Therapie oder bis zu 60 Tage danach eine Krankheitsprogression. Die Probanden erhielten entweder Isatuximab in Kombination mit dem Immunmodulator Pomalidomid plus Dexamethason oder das Pomalidomid-Dexamethason-Regime allein. Als primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben definiert.
Das Risiko für eine Krankheitsprogression oder den Tod wurde in der Isatuximab-Gruppe um 40,4 Prozent verringert. Patienten in der Isatuximab-Gruppe lebten im Durchschnitt 11,53 Monate ohne Verschlechterung der Erkrankung, in der Kontrollgruppe 6,47 Monate. Auch die Gesamtansprechrate wurde durch die Kombinationstherapie signifikant gesteigert – von 35,3 Prozent im Kontrollarm auf 60,4 Prozent.
Hintergrundinfos
Das Multiple Myelom ist eine bösartige Tumorerkrankung aus der Gruppe der Non-Hodgkin-Lymphome. Es entsteht durch die Entartung einer einzigen Plasmazelle, deren Klone sich dann im Knochenmark ausbreiten. Mit jährlich mehr als 138.000 Neuerkrankungen weltweit ist es das zweithäufigste hämatologische Malignom. Trotz der zur Verfügung stehenden Behandlungsmöglichkeiten ist es weiterhin unheilbar.
Besonderheiten
Sarclisa ist bei 2–8°C (Kühlschrank) zu lagern. Es darf nicht einfrieren. Das Arzneimittel ist außerdem in der Originalverpackung zu lagern, um es vor Licht zu schützen.
Sarclisa ist verschreibungspflichtig.