部份中文乐伐替尼处方资料（仅供参考）
英文名：lenvatinib mesilate
商品名：Kisplyx Kaps
中文名：乐伐替尼胶囊
生产商：卫材制药
药品介绍
近日，新型抗癌药Kisplyx（lenvatinib，乐伐替尼）在欧盟委员会（EC）批准，用于晚期或转移性肾细胞癌（RCC）的治疗。Kisplyx作为一种有望带来重要公共健康利益的新药，之前已斩获欧洲药品管理局（EMA）的加速审查资格
Lenvatinib是一种多靶点TKI，靶向作用于血管内皮生长因子(VEGF)受体VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3。乐伐替尼还抑制参与病理性血管生成、肿瘤生长和癌症进展的其他TKI，包括纤维母细胞生长因子受体(FGFR)1~4，血小板衍生生长因子受体α (PDGFRα)、KIT和RET。乐伐替尼口服给药后，血药浓度达峰时间(Tmax)通常在给药后1~4h。伴随食物给药不影响其吸收程度，但会减慢吸收速率，中位tmax从2h延迟至4h。
作用机理
Lenvatinib是一种受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，除了其他促血管生成和致癌途径外，还可以选择性抑制血管内皮生长因子（VEGF）受体VEGFR1，FEGFR1，VEGFR2（KDR）和VEGFR3（FLT4）的激酶活性。相关的RTK，包括成纤维细胞生长因子（FGF）受体FGFR1、2、3和4，血小板衍生生长因子（PDGF）受体PDGFRα，KIT和RET。 lenvatinib和依维莫司的组合显示出增加的抗血管生成和抗肿瘤活性，这通过减少的人内皮细胞增殖，体外管形成和VEGF信号转导来证明，并且在人肾细胞癌的小鼠异种移植模型中的肿瘤体积大于单独使用每种药物的情况。
尽管尚未直接与lenvatinib进行研究，但推测高血压的作用机制（MOA）是通过抑制血管内皮细胞中的VEGFR2介导的。同样，尽管没有直接研究，但蛋白尿的MOA被认为是由肾小球足细胞中VEGFR1和VEGFR2的下调介导的。
适应症
Kisplyx被指定与依维莫司合用，用于治疗一种先前以血管内皮生长因子（VEGF）为靶点的成年晚期肾细胞癌（RCC）成人患者。
用法与用量
lenvatinib的建议每日剂量为每天一次18mg（1个10mg胶囊和2个4mg胶囊），并与5mg依维莫司联合每天1次。lenvatinib和依维莫司的每日剂量应根据剂量/毒性管理计划进行调整。
如果患者错过剂量，并且不能在12小时内服用，则应跳过该剂量，而应在通常的给药时间服用下一个剂量。
只要有临床益处或直到出现不可接受的毒性，就应继续治疗。
在进行任何lenvatinib治疗中断或降低剂量之前，应开始针对恶心，呕吐和腹泻的最佳医疗管理（即治疗或治疗）；但是，应积极治疗胃肠道毒性，以减少发生肾功能不全或肾功能衰竭的风险。
剂量调整
处理不良反应可能需要中断，调整或终止联合治疗的剂量。轻度至中度的不良反应（例如1级或2级）通常不保证中断联合治疗，除非对患者进行最佳管理仍无法忍受。
严重（例如3级）或无法忍受的不良反应需要中断药物组合，直到反应提高至0-1级或基线。
对于被认为与lenvatinib有关的毒性，在解决/改善对0-1级或基线的不良反应后，应按照表2的建议以降低的lenvatinib剂量重新开始治疗。
对于被认为与依维莫司有关的毒性，应中断治疗，减少为隔日剂量或终止治疗。
对于被认为与lenvatinib和依维莫司均有关的毒性，应在减少依维莫司之前减少lenvatinib。
如果存在威胁生命的反应（例如4级），应中止治疗，但实验室异常被判定为不威胁生命的除外，在这种情况下应将其作为严重反应进行管理（例如3级）。
保质期
4年
特殊的储存注意事项
请勿在25°C以上的温度下存放。
存放在原始的泡罩中以防潮。
容器的性质和内容
含有10粒胶囊的聚酰胺/铝/PVC/铝水泡。每个纸箱包含30、60或90个硬胶囊。并非所有包装尺寸的产品都可以销售。
完整说明资料附件：
https://www.medicines.org.uk/emc/product/7380/smpc
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Kisplyx®
Eisai Pharma AG
Zusammensetzung
Wirkstoff: Lenvatinibum ut Lenvatinibi Mesilas.
Hilfsstoffe: Excipiens pro capsula.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Kapseln zu 4 mg bzw. 10 mg Lenvatinib (als Mesilat).
Kisplyx 4 mg: gelblich-rote Kapsel beschriftet mit «Є» und «LENV 4 mg».
Kisplyx 10 mg: gelblich-rote/gelbe Kapsel beschriftet mit «Є» und «LENV 10 mg».
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Kisplyx ist indiziert in Kombination mit Everolimus zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC) nach einer vorhergehenden, gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) gerichteten Behandlung.
Dosierung/Anwendung
Die Behandlung mit Kisplyx sollte von einem qualifizierten Arzt, der Erfahrung in der Tumorbehandlung besitzt, initiiert und überwacht werden.
Empfohlene Dosierung
Die empfohlene Dosis für Kisplyx beträgt einmal täglich 18 mg (eine Kapsel zu 10 mg plus zwei Kapseln zu 4 mg) kombiniert mit 5 mg Everolimus. Die Tagesdosis von Kisplyx und allenfalls von Everolimus ist nach Bedarf entsprechend der Verträglichkeit anzupassen.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: L01XE29
Wirkungsmechanismus
Lenvatinib ist ein Rezeptor-Tyrosinkinase(RTK)-Inhibitor, der selektiv die Kinaseaktivitäten der Rezeptoren VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) und VEGFR3 (FLT4) des Endothelwachstumsfaktors (VEGF) sowie andere, mit dem proangiogenen und onkogenen Signalweg in Zusammenhang stehende RTK, wie beispielsweise die Rezeptoren FGFR1, 2, 3 und 4 des Fibroblasten-Wachstumsfaktors (FGF) und die Rezeptoren PDGFRα, KIT und RET des Plättchen-Wachstumsfaktors (PDGF), hemmt. Die Kombination aus Lenvatinib und Everolimus zeigte eine stärkere Antiangiogenese und antitumorale Wirkung als jeder Wirkstoff allein, nachgewiesen durch eine Abnahme der Proliferation humaner Endothelzellen, der Gefässbildung und durch einen abgeschwächten VEGF-Signalweg in vitro sowie ein geringeres Tumorvolumen in Maus-Xenograft-Modellen für das humane Nierenzellkarzinom.
Pharmakodynamik
Elektrophysiologie des Herzens
Eine Einzeldosis von 32 mg Lenvatinib hat keine Verlängerung der QT-/QTc-Zeit bewirkt. Dies ist das Ergebnis einer umfassenden QT-Studie mit gesunden Probanden. QT/QTc Intervall-Verlängerungen wurden häufiger bei Patienten unter Lenvatinib als unter Placebo beobachtet.
Klinische Wirksamkeit
Zur Bestimmung der Verträglichkeit und Wirksamkeit von Lenvatinib, verabreicht alleine oder in Kombination mit Everolimus, wurde eine multizentrische randomisierte, unverblindete Studie an Patienten mit inoperablem fortgeschrittenen oder metastasierendem RCC durchgeführt. Die Studie bestand aus einem Dosisfindungsteil der Phase Ib sowie einem Phase-II-Teil. In die Phase Ib Studie erhielten 11 Patienten die Kombinationstherapie aus 18 mg lenvatinib und 5 mg Erverolismus. In die Phase-II-Studie wurden 153 Patienten mit einem inoperablen, fortgeschrittenen oder metastasierendem Nierenzellkarzinom (RCC) eingeschlossen, die zuvor eine gezielte VEGF-Therapie erhalten hatten. Bei den Patienten mussten u.a. folgende Kriterien erfüllt sein: histologisch bestätigtes, überwiegend klarzelliges Nierenzellkarzinom, radiographischer Nachweis der Krankheitsprogression gemäss RECIST 1.1-Kriterien (Response eva luation Criteria In Solid Tumors Version 1.1), eine vorangegangene gezielte VEGF-Therapie sowie einen ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)-Performance Status (PS) von 0 oder 1.
Die Patienten wurden randomisiert und im Verhältnis 1:1:1 einem von 3 Behandlungsarmen zugewiesen: 18 mg Lenvatinib plus 5 mg Everolimus, 24 mg Lenvatinib oder 10 mg Everolimus. Die Patienten wurden entsprechend der Hämoglobinkonzentration stratifiziert (≤13 g/dl vs. >13 g/dl für Männer und ≤11,5 g/dl vs. >11,5 g/dl für Frauen) und nach dem Serumkalzium korrigiert (≥10 mg/dl vs. <10 mg/dl). Die mediane durchschnittliche Tagesdosis im Kombinationsarm betrug 13.6 mg Lenvatinib (75.4% der geplanten Dosis von 18 mg) und 4.7 mg Everolimus (93.7% der geplanten Dosis von 5 mg).
Primärer Wirksamkeitsparameter, basierend auf dem vom Prüfarzt beurteilten Tumoransprechen, war das progressionsfreie Überleben (PFS) im Lenvatinib+Everolimus-Arm vs. Everolimus-Arm und im Lenvatinib-Arm vs. Everolimus-Arm. Weitere Wirksamkeitsparameter waren unter anderem das Gesamtüberleben (OS) sowie die vom Prüfarzt beurteilte objektive Ansprechrate (ORR).
Von den 153 randomisierten Patienten waren 73% männlich, das mediane Alter lag bei 61 Jahren, 37% waren älter als 65 Jahre, 7% waren älter als 75 Jahre und 97% waren Kaukasier. Metastasen lagen bei 95% der Patienten vor und 5% hatten eine inoperable fortgeschrittene Erkrankung. Alle Patienten wiesen bei Studienbeginn einen ECOG PS von 0 (55%) oder 1 (45%) mit ähnlicher Verteilung in allen 3 Behandlungsarmen auf. Der MSKCC Score (Memorial Sloan Kettering Cancer Center Score) m Kombinationsarm war bei 24% der Patienten günstig, bei 37% intermediär und bei 39% ungünstig; im Everolimus-Arm betrug der Anteil Patienten 24%, 38% bzw. 38%.
Die Tumorbeurteilung erfolgte gemäss RECIST 1.1. Im Vergleich zum Everolimus-Arm zeigte der Lenvatinib+Everolimus-Arm eine statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserung des PFS. Das Gesamtüberleben war länger im Lenvatinib+Everolimus-Arm (Median 25 Monate) im Vergleich zum Everolimus Arm (Median 15 Monate); dieser Trend bestand unverändert bis zum Stichtag für die OS-Analysen.
Die Wirkung der Kombination auf PFS und ORR wurde ausserdem durch einen retrospektiven, unabhängigen, verblindeten Review der radiologischen Scans bestätigt. Die Verbesserung des PFS im Lenvatinib+Everolimus-Arm (Median 12.8 versus 5.6 Monate) war statistisch signifikant und klinisch relevant (Hazard Ratio [HR] = 0,45, [95% CI: 0,26; 0,79], p = 0,003) im Vergleich zum Everolimus-Arm. Die Ergebnisse für die ORR stimmten mit 35,5% im Lenvatinib+Everolimus-Arm mit denen der Prüfarztbeurteilung überein, wobei ein Patient eine komplette und 17 eine partielle Remission zeigten; im Everolimus-Arm zeigte kein Patient ein objektives Ansprechen auf die Behandlung.
Pharmakokinetik
Absorption
Lenvatinib wird nach oraler Einnahme rasch resorbiert (tmax 1 bis 4 Stunden). Nahrungsmittel beeinflussen das Ausmass der Resorption nicht, verlangsamen jedoch die Resorption. Bei Einnahme zu den Mahlzeiten verzögern sich bei gesunden Probanden die Spitzenkonzentrationen im Plasma um 2 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht bestimmt. Massenbilanz-Untersuchungen geben Hinweise darauf, dass diese 85% beträgt.
Bei Patienten mit soliden Tumoren, die eine oder mehrere Dosen Lenvatinib einmal täglich erhielten, stieg die Exposition gegenüber Lenvatinib (Cmax und AUC) im Bereich von 3.2 bis 32 mg einmal täglich direkt proportional zur verabreichten Dosis an. Lenvatinib weist im Steady State nur eine minimale Akkumulation auf.
Distribution
Das mediane Verteilungsvolumen im Steady State ist 43.2 L bis 121 L. Die Proteinbindung von Lenvatinib beträgt 98% bis 99% (Albumin, saures α1-Glykoprotein und γ‑Globulin). Das Verhältnis der Blut-Plasma-Konzentration von Lenvatinib beträgt 0.6.
Metabolismus
Lenvatinib wird weitgehend verstoffwechselt. Als Hauptstoffwechselwege beim Menschen wurden die Oxidation durch die Aldehydoxidase, die Demethylierung über CYP3A4, die Glutathion-Konjugation mit Elimination der O-Arylgruppe (funktionelle Chlorphenlygruppe) und Kombinationen dieser Wege mit anschliessender weiterer Biotransformation identifiziert (z.B. Glukuronidierung, Hydrolyse der funktionellen Glutathiongruppe, Abbau der funktionellen Cysteingruppe und intramolekulare Umstellung der Cysteinylglycin- und Cystein-Konjugate mit anschliessender Dimerisierung).
Elimination
Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 28 Stunden. Die Ausscheidung über die Fäces beträgt etwa zwei Drittel und ein Viertel werden mit dem Urin ausgeschieden. Der M2-Metabolit war der Hauptanalyt der Exkrete (ca. 5% der Dosis), gefolgt von Lenvatinib (ca. 2.5%).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter (Child Pugh A), mässiger (Child Pugh B) bzw. schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh C) betrug die Exposition gegenüber Lenvatinib 119%, 107% bzw. 180% des Normalwerts.
Nierenfunktionsstörung
Die Schätzwerte für die AUC0-inf,ungebunden betrugen für Patienten mit leichter (CrCL 60-89 mL/min), mittelschwerer (CrCL 30-59 mL/min) bzw. schwerer Niereninsuffizienz (CrCL <30 mL/min) 54%, 129% bzw. 184% im Vergleich zu gesunden Probanden. Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wurden nicht untersucht.
Alter, Geschlecht, Gewicht, ethnische Herkunft
Alter, Geschlecht, Gewicht und ethnische Herkunft hatten keine signifikanten Auswirkungen auf die Ausscheidung.
Präklinische Daten
In den Toxizitätsstudien mit mehrfacher Gabe (bis zu 39 Wochen) hat Lenvatinib toxikologische Veränderungen in verschiedenen Organen und Geweben im Zusammenhang mit den erwarteten pharmakologischen Wirkungen hervorgerufen. Hierzu zählten Glomerulopathie, testikuläre Atrophie, ovarielle Follikelatresie, Inzisorendysplasie (nur bei Ratten), gastrointestinale Veränderungen, Knochenveränderungen, Veränderungen der Nebennieren (in Ratten und Hunden) und arterielle Veränderungen (arterielle fibrinoide Nekrose, Mediadegeneration oder Blutung) bei Ratten, Hunden und Langschwanzmakaken. Erhöhte Transaminase-Spiegel mit Anzeichen auf eine Hepatotoxizität wurden ebenfalls in Ratten, Hunden und Affen beobachtet. Am Ende einer vierwöchigen Erholungszeit wurde bei allen untersuchten Tierarten eine Reversibilität der toxikologischen Veränderungen festgestellt.
Genotoxizität
Lenvatinib zeigte keine Genotoxizität. Lenvatinib war in vitro in einem bakteriellen Mutagenitätstest (Ames-Test) nicht mutagen. Lenvatinib war nicht klastogen im in vitro Mauslymphomtest und im in vivo Mikronukleus-Test in Ratten (bei Dosen bis zu 2000 mg/kg).
Karzinogenität
Für Lenvatinib wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt.
Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
Es wurden für Lenvatinib keine speziellen Tierstudien zur Beurteilung der Auswirkung auf die Fertilität durchgeführt. Es wurden jedoch bei Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe bei Tieren Veränderungen von Hoden und Ovarien bei einer Exposition vom 11 bis 15-fachen (Ratten) oder 0.6 bis 7-fachen (Affen) der zu erwartenden klinischen Exposition (auf der Basis der AUC) bei der maximal empfohlenen menschlichen Dosis festgestellt. Diese Befunde waren am Ende einer 4-wöchigen Erholungsphase in allen Tierspezies reversibel.
Die tägliche orale Gabe von Lenvatinibdosen über 0.3 mg/kg (ungefähr die 0.14-fache empfohlene Patientendosis bezogen auf die Körperoberfläche) führte bei Ratten während der Organbildung der Föten dosisabhängig zu einer Reduktion des medianen fötalen Körpergewichts, zu einer Verzögerung der Ossifikation und zu einer dosisabhängigen Zunahme von externen, viszeralen und skelettalen Missbildungen beim Fötus. Bei Dosen von 1.0 mg/kg/Tag (ungefähr die 0.5-fache empfohlene Patientendosis bezogen auf die Körperoberfläche) kam es zu über 80% pränatalen Verlusten.
Die tägliche orale Gabe von Lenvatinibdosen über 0.03 mg/kg (ungefähr das 0.03-fache von 24 mg bei Patienten bezogen auf die Körperoberfläche) führte bei Kaninchen während der fötalen Organbildung zu äusseren und inneren Missbildungen. Bei einer Dosis von 0.03 mg/kg kam es zu vermehrten Aborten. Bei Dosen von 0.5 mg/kg/Tag (ungefähr das 0.5-fache von 24 mg bei Patienten bezogen auf die Körperoberfläche) kam es bei ungefähr einem Drittel der Kaninchen zu Aborten.
Nach Verabreichung von radioaktiv-markiertem Lenvatinib an laktierende Ratten war die Lenvatinib-bezogene Radioaktivität ungefähr 2-mal höher in der Milch im Vergleich zum mütterlichen Plasma.
Juvenile tierexperimentelle Toxizitätsstudien
Bei juvenilen Ratten, die nach dem 21. postnatalen Tag (entspricht ungefähr einem kindlichen Alter von 2 Jahren) über 8 Wochen Lenvatinib erhielten, kam es zu Wachstumsverzögerungen, zu einer verzögerten körperlichen Entwicklung und zur Immaturität der sekundären Fortpflanzungsorgane bei Tagesdosen über 2 mg/kg (entspricht dem 1.2- bis 5-fachen der klinischen Exposition bezogen auf die AUC der empfohlenen Patientendosis). Die verringerte Länge des Femur und der Tibia persistierten über 4 Wochen. Im Allgemeinen war das toxikologische Profil von Lenvatinib bei juvenilen und adulten Ratten vergleichbar, jedoch traten Toxizitäten wie Zahnverletzungen bei allen Dosisstufen und Mortalitäten bei Tagesdosen von 10 mg/kg bei juvenilen Tieren zu einem früheren Zeitpunkt der Behandlung auf.
Sonstige Hinweise
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30 °C lagern. Das Arzneimittel ist ausserhalb der Reichweite von Kindern im Originalblister aufzubewahren.
Hinweise für die Handhabung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den örtlich geltenden Bestimmungen fachgerecht zu entsorgen.
Die Kapsel nicht öffnen. Pflegekräfte sollten den wiederholten Kontakt mit dem Kapselinhalt meiden.
Zulassungsnummer
66085 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
Eisai Pharma AG, Zürich.
Stand der Information
Oktober 2019.