部份中文坦罗莫司 处方资料（仅供参考）
英文名：temsirolimus
商品名：Torisel
中文名：坦罗莫司冻干粉注射剂
生产商：辉瑞公司
药品介绍
近日，欧盟已批准西罗莫司脂化物Torisel（sirolimustemsirolimus）冻干粉注射剂上市．用于一线治疗至少有3项预后风险因子的预后不良的晚期肾细胞癌患者（RCC）的治疗。本品可阻止癌细胞的分裂。
作用机理
Temsirolimus是mTOR（雷帕霉素的哺乳动物靶标）的选择性抑制剂。特罗罗莫司与细胞内蛋白质（FKBP-12）结合，并且该蛋白质/西罗莫司复合物结合并抑制控制细胞分裂的mTOR活性。在体外，在不存在FKBP-12的情况下，高浓度（10-20μM）的西罗莫司可以结合并抑制mTOR。观察到细胞生长抑制的双相剂量反应。高浓度导致体外完全细胞生长抑制，而单独由FKBP-12 / temsirolimus复合物介导的抑制导致细胞增殖降低约50％。对mTOR活性的抑制导致在处理的肿瘤细胞中，纳摩尔浓度的G1生长延迟，微摩尔浓度的生长停滞，这是由于细胞周期调节蛋白（例如D型细胞周期蛋白，c-myc和鸟氨酸脱羧酶）翻译的选择性破坏所致。当mTOR活性被抑制时，它的磷酸化能力，从而控制了控制细胞分裂的蛋白翻译因子（4E-BP1和S6K，均在P13激酶/ AKT途径中的mTOR下游）的活性被阻断。
除调节细胞周期蛋白外，mTOR还可以调节缺氧诱导因子HIF-1和HIF-2 alpha的翻译。这些转录因子调节肿瘤适应低氧微环境并产生血管生成因子，血管内皮生长因子（VEGF）的能力。因此，替西罗莫司的抗肿瘤作用也可能部分源于其抑制肿瘤或肿瘤微环境中HIF和VEGF水平的能力，从而损害血管发育。
适应症
肾细胞癌
Torisel适用于一线治疗成年晚期肾细胞癌（RCC）的成人患者，这些患者至少具有六个预后危险因素中的三个。
套细胞淋巴瘤
Torisel适用于治疗复发和/或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）的成年患者。
用法与用量
在每次服用替罗罗莫司剂量约30分钟之前，应给患者静脉注射苯海拉明25mg至50mg（或类似的抗组胺药）。
继续使用Torisel进行治疗，直到患者不再从治疗中临床受益或出现不可接受的毒性为止。
肾细胞癌
对于晚期RCC，西罗莫司的推荐剂量为25mg，每周一次，每次30至60分钟，通过静脉输注给药。
对疑似不良反应的治疗可能需要暂时中断和/或减少西罗莫司治疗的剂量。如果怀疑的反应无法通过剂量延迟来控制，则西罗莫司可以减少5mg/周。
套细胞淋巴瘤
替西罗莫司的MCL推荐给药方案为175mg，每周30-60分钟，持续3周一次，然后每周一次75mg，30-60分钟。在大多数患者中，起始剂量175mg与不良事件的发生率高以及所需的剂量减少/延迟有关。目前尚不清楚最初的175mg剂量对疗效的影响。
根据下表中的指南，可疑不良反应的治疗可能需要暂时中断和/或减少西罗莫司治疗的剂量。如果通过剂量延迟和/或最佳药物治疗无法控制可疑反应，则应根据下面的剂量减少表减少西罗莫司的剂量。
剂量减少水平
剂量减少水平    起始剂量175毫克    持续剂量75毫克
   -1              75mg                50mg
   -2              50mg                25mg
a在MCL临床试验中，每位患者最多可减少两种剂量水平。
基于每周ANC和血小板计数的替西罗莫司剂量调整
      ANC           血小板        替西罗莫司的剂量
 ≥1.0x 109/升    ≥50x109/升     计划剂量的100％
  <1.0x109/升     <50 x109/升         Holda
a恢复到ANC≥1.0x109/l（1000细胞/mm3），血小板恢复到≥50x109/l（50000细胞/mm3）后，应根据上表将剂量调整至下一个较低的剂量水平。如果患者在新的剂量降低水平上不能维持ANC> 1.0x109/l和血小板>50x109/l，则一旦计数恢复，应再给予下一个较低的剂量。
缩写：ANC =绝对中性粒细胞计数。
特殊人群
老年
老年患者无需调整剂量。
肾功能不全
肾功能不全的患者不建议调整剂量。患有严重肾功能不全的患者应谨慎使用替莫罗莫司。
肝功能不全
肝功能不全的患者应谨慎使用替西罗莫司。
对于晚期-RCC和轻至中度肝功能不全的患者，建议不调整剂量。对于RCC和严重肝功能不全的患者，对于基线血小板≥100x109/l的患者，建议的剂量是在30-60分钟内每周一次静脉输注10mg。
对于MCL和轻度肝功能不全的患者，建议不调整剂量。具有MCL和中度或重度肝功能不全的患者不应使用替莫罗莫司。
小儿人口
小儿西罗莫司在RCC和MCL的适应症中没有相关用途。
由于基于现有数据的疗效问题，不应将替莫罗莫司用于儿童神经母细胞瘤，横纹肌肉瘤或高级别神经胶质瘤的治疗。
给药方法
Torisel仅用于静脉内使用。稀释后的溶液必须通过静脉输注给药。
首先必须用1.8 ml所提供的溶剂稀释该浓缩瓶，以使替西罗莫司的浓度达到10mg/ml。必须取出所需量的西罗莫司溶剂混合物（10mg/ml），然后迅速注入9mg/ml（0.9％）氯化钠溶液中进行注射。
有关给药前稀释和制备药物的说明。
禁忌症
对替西罗莫司，其代谢产物（包括西罗莫司），聚山梨酯80或所列的任何赋形剂过敏。
替西罗莫司用于中度或重度肝功能不全的MCL患者。
保质期
未打开的小瓶
3年。
首次将Torisel 30mg浓缩液与1.8ml提供的溶剂稀释后
在低于25°C的温度下储存并避光保存24小时。
用9mg/ml（0.9％）氯化钠溶液进一步稀释浓缩溶剂混合物后进样
在低于25°C的温度下储存并避光保存6个小时。
特殊的储存注意事项
存放在冰箱中（2°C–8°C）
不要冻结。
将小瓶放在外部纸箱中，以避光。
有关药品稀释后的储存条件。
容器的性质和内容
集中
透明的玻璃小瓶（1型），带丁基橡胶塞和一个带1.2毫升浓缩物的铝密封的塑料翻盖
溶剂
透明的玻璃小瓶（1型），带丁基橡胶塞和一个带2.2毫升溶剂的铝密封的塑料翻盖
包装：1小瓶浓缩液和1小瓶溶剂
完整说明书资料附件：
https://www.medicines.org.uk/EMC/medicine/21260/SPC/TORISEL+25+mg+ml
+concentrate+and+diluent+for+solution+for+infusion/
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TORISEL EV 1FL 30MG+1FL 1,8ML
Carcinoma a cellule renali Torisel è indicato nel trattamento di prima linea di pazienti adulti con carcinoma avanzato a cellule renali (RCC) che presentino almeno tre dei sei fattori di rischio prognostici (vedere paragrafo).
Linfoma a cellule mantellari Torisel è indicato nel trattamento di pazienti adulti con linfoma a cellule mantellari refrattario e/o recidivante (MCL)(vedere paragrafo).
Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:
Uso concomitante di temsirolimus con sunitinib La combinazione di temsirolimus con sunitinib è risultata in una tossicità legata alla dose. Le tossicità legate alla dose (rash eritematoso maculopapulare di Grado 3/4, gotta/cellulite richiedente ospedalizzazione) sono state osservate in 2 pazienti su 3 trattati nella prima coorte di uno studio di Fase 1 a dosi di temsirolimus di 15 mg per via endovenosa alla settimana e sunitinib 25mg per via orale al giorno(Giorni 1-28 seguiti da 2 settimane di riposo)(vedere paragrafo).
Uso concomitante di inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina(ACE inibitori)e/o calcioantagonisti Una maggiore incidenza di edema angioneurotico (incluse reazioni ritardate che si verificano 2mesi dopo l’inizio della terapia) è stata osservata in pazienti che hanno assunto temsirolimus o altri inibitori di mTOR in combinazione con un ACE inibitore (ad es.ramipril)e/o un calcio-antagonista(ad es. amlodipina)(vedere paragrafi).
Agenti che inducono il metabolismo del CYP3A La co-somministrazione di temsirolimus con rifampicina, un potente induttore del CYP3A4/5, non ha avuto alcun effetto significativo sulla concentrazione massima (Cmax) né sull’area sotto la curva concentrazione vs.
tempo (AUC)del temsirolimus dopo somministrazione endovenosa, ma ha diminuito la Cmax del sirolimus del 65% e la sua AUC del 56%, in confronto al trattamento con il solo temsirolimus.
Pertanto, il trattamento concomitante con agenti che hanno un potenziale di induzione del CYP3A4/5 deve essere evitato (es. carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina e Hypericum perforatum) (vedere paragrafo).
Agenti che inibiscono il metabolismo del CYP3A La co-somministrazione di temsirolimus 5 mg con ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, non ha avuto alcun effetto significativo sulla Cmax né sulla AUC del temsirolimus; tuttavia, l’AUC relativa al sirolimus è aumentata di un fattore pari a e la AUC totale (temsirolimus+sirolimus) è aumentata di un fattore pari a in confronto al trattamento con il solo temsirolimus.
L’effetto sulle concentrazioni libere di sirolimus non è stato determinato, ma si ritiene sia maggiore dell’effetto sulle concentrazioni nel sangue intero, a causa del legame di saturazione con gli eritrociti.
L’effetto può anche essere più pronunciato alla dose di 25mg. Pertanto, sostanze che sono potenti inibitori dell’attività del CYP3A4(es. nelfinavir, ritonavir, itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo, nefazodone) aumentano la concentrazione ematica del sirolimus. Deve essere evitato il trattamento concomitante di temsirolimus con questi agenti (vedere paragrafo).
Il trattamento concomitante con agenti con un moderato potenziale di inibizione del CYP3A4 (es. diltiazem, verapamil, claritromicina, eritromicina, aprepitant, amiodarone) deve essere somministrato solo con cautela nei pazienti che ricevono 25mg e deve essere evitato nei pazienti che ricevono dosi di temsirolimus maggiori di 25mg.
Interazioni con medicinali metabolizzati dal CYP2D6 o dal CYP3A4/5 La concentrazione di desipramina, un substrato del CYP2D6, non è stata modificata se somministrata in concomitanza con 25mg di temsirolimus in 23soggetti sani. Sono stati valutati gli effetti dell’inibizione del CYP2D6 su 36 pazienti affetti da MCL, compresi 4 metabolizzatori deboli, dopo somministrazione di temsirolimus a dosi singole di 175mg e 75mg.
L’analisi della farmacocinetica di popolazione basata su un campionamento sparso non ha evidenziato effetti di interazione clinicamente significativi sull’AUC e sulla Cmax del substrato del CYP2D6 desipramina. Non sono attesi effetti clinicamente significativi quando il temsirolimus è somministrato in concomitanza con agenti metabolizzati dal CYP2D6.
L’effetto di una dose di temsirolimus da 175 o 75mg sui substrati CYP3A4/5 non è stato studiato.
Tuttavia, gli studi in vitro effettuati su microsomi di fegato umano seguiti da un modello farmacocinetico su base fisiologica indicano che le concentrazioni nel sangue raggiunte dopo una dose di temsirolimus da 175 mg determinano, con molta probabilità, una correlata inibizione del CYP3A4/5 (vedere paragrafo).
Pertanto, si consiglia cautela in caso di somministrazione concomitante di una dose di temsirolimus da 175mg con medicinali che sono metabolizzati preva lentemente attraverso il CYP3A4/5 e che hanno un ristretto indice terapeutico.
Interazioni con medicinali che sono substrati per la glicoproteina-P In uno studio in vitro, temsirolimus ha inibito il trasporto dei substrati della glicoproteina-P (P-gp)con un valore IC50 pari a 2mcM.
L’effetto dell’inibizione della P-gp in vivo non è stato studiato in uno studio clinico di interazione farmacologica; tuttavia recenti dati preliminari provenienti da uno studio di Fase 1 sull’associazione di lenalidomide (alla dose di 25mg)e temsirolimus(alla dose di 20 mg)sembrano confermare i risultati in vitro e suggerire un aumentato rischio di eventi avversi.
Pertanto, quando temsirolimus è co-somministrato con medicinali che sono substrati della glicoproteina-P (Pgp) (ad es. digossina, vincristina, colchicina, dabigatran, lenalidomide e paclitaxel)si deve monitorare attentamente l’insorgenza di eventi avversi correlati alla co-somministrazione di tali medicinali.
Agenti anfifilici Temsirolimus è stato associato a fosfolipidosi nei ratti.
La fosfolipidosi non è stata osservata nei topi e nelle scimmie trattate con temsirolimus, né è stata documentata nei pazienti trattati con temsirolimus. Sebbene la fosfolipidosi non è risultata costituire un rischio per i pazienti cui è stato somministrato temsirolimus, è possibile che la somministrazione combinata di temsirolimus con altri agenti anfifilici come l’amiodarone o le statine possa determinare un aumentato rischio di tossicità polmonare anfifilica.
Scheda tecnica (RCP) Composizione:
Ogni flaconcino di concentrato per soluzione per infusione contiene 30mg di temsirolimus. Dopo la prima diluizione del concentrato con 1,8ml di solvente, la concentrazione di temsirolimus è pari a 10mg/ml (vedere paragrafo).
Eccipiente con effetti noti Un flaconcino di concentrato contiene 474mg di etanolo anidro. 1,8ml del solvente fornito contiene 358mg di etanolo anidro. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo.