部份中文卡博替尼处方资料（仅供参考）

商品名：CABOMETYX Filmtabletten

英文名：Cabozantinib

中文名：卡博替尼薄膜片

生产商：益普森制药

药品简介

2021年03月31日，欧盟委员会（EC）批准抗PD-1疗法Opdivo（nivolumab）纳武利尤单抗 联合靶向抗癌药Cabometyx（cabozantinib）卡博替尼，一线治疗晚期肾细胞癌（RCC）成人患者。

Cabometyx（cabozantinib）卡博替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，通过靶向抑制MET、VEGFR2 及RET信号通路而发挥抗肿瘤作用，能够杀死肿瘤细胞，减少转移并抑制血管生成。Cabometyx已被批准用于治疗晚期肾细胞癌（RCC）患者，以及既往接受过索拉非尼（sorafenib）治疗的肝细胞癌（HCC）患者。

肾癌是一种起源于肾实质的恶性肿瘤。在肾癌中，肾细胞癌（RCC）是最常见的癌症，约占所有肾癌的90%。RCC在男性中的发病率大约是女性的2倍，在北美和欧洲发病率最高。在全球范围内，被诊断为转移性或晚期肾癌的患者，5年生存率仅为12.1%。近年来，尽管已取得了一些治疗进展，但仍然需要额外的治疗方案来延长生存期。

作用机制

卡博扎替尼是一种抑制多种受体酪氨酸激酶（RTKs）的小分子，涉及癌症的插管生长和血管生成、病理性骨重塑、耐药性和转移进展。卡博扎替尼对多种激酶的抑制活性进行了评估，并被确定为MET（肝细胞生长因子受体蛋白）和VEGF（血管内皮生长因子）受体的抑制剂。此外，cabozantinib抑制其他酪氨酸酶，包括GAS6受体（AXL）、RET、ROS1、TYRO3、MER、干细胞因子受体（KIT）、TRKB、Fms样酪氨酸激酶-3（FLT3）和TIE-2。

适应症

肾细胞癌（RCC）

-作为中等或低风险成年患者的一线治疗，

-在先前接受血管内皮生长因子（VEGF）靶向治疗的成年人中。

CABOMETYX与纳武单抗联合用于成人晚期肾上腺细胞癌的一线治疗。

肝细胞癌(HCC)

CABOMETYX被指定为治疗先前接受索拉非尼治疗的患者的肝细胞癌（HCC）的单一疗法。

分化型甲状腺癌（DTC）

CABOMETYX被指定为治疗局部晚期或转移性分化型甲状腺癌（DTC）、难治性或不符合放射性碘（RAI）治疗条件的成年患者的单一疗法，这些患者在之前的全身治疗期间或之后已经进展。

神经内分泌肿瘤（NET）

CABOMETYX适用于治疗患有不可切除或转移性、分化良好的胰腺外（epNET）和胰腺（pNET）神经内分泌肿瘤的成年患者，这些患者在至少一次除生长抑素类似物以外的先前全身治疗后出现进展。

用法与用量

CABOMETYX治疗应由具有抗癌药物管理经验的医生开始。

剂量

CABOMETYX片剂和cabozantinib胶囊不具有生物等效性，不应交替使用。 

CABOMETYX作为单一疗法

对于RCC、HCC、DTC和NET，CABOMETYX的推荐剂量为60mg，每日一次。

治疗应持续到患者不再从治疗中临床获益或出现不可接受的毒性为止。

CABOMETYX联合纳武单抗治疗一线晚期肾细胞癌

CABOMETYX的推荐剂量为每天一次40mg，与纳武单抗溶液联合静脉注射，每2周240mg或每4周480mg，或与纳武抗体溶液联合皮下注射，每两周600mg或每4周1200mg。治疗应持续到疾病进展或可接受的毒性。纳武单抗应持续使用，直至疾病进展、毒性不可接受，或在没有疾病进展的患者中使用达24个月（纳武单抗的药动学见产品特征总结（SmPC））。

治疗修改

疑似药物不良反应的管理可能需要暂时中断治疗和/或减少用药（见表1）。当单药治疗需要减少剂量时，建议每天减少到40mg，然后每天减少到20mg。

当CABOMETYX与纳武单抗联合给药时，建议将剂量减至每天一次20mg CABOMETY，然后减至每隔一天20mg（有关纳武单抗的推荐治疗方案，请参阅thenivolumab SmPC）。

建议中断剂量以管理CTCAE 3级或更高级别的毒性或可耐受的2级毒性。对于持续存在可能变得严重或无法忍受的事件，建议减少剂量。

如果患者漏服了一剂，如果漏服的剂量在下一剂前不到12小时，则不应服用。

CABOMETYX不良反应的推荐剂量调整

不良反应及严重程度                    治疗修改

可耐受且易于管理的1级和2级不良反应    通常不需要调整剂量。

                                      按照指示添加支持性护理。

无法忍受且无法通过减少剂量或支持性    中断治疗，直至不良反应缓   

护理进行管理的2级不良反应             解至≤1级。

                                      按照指示添加支持性护理。

                                      考虑以减少的剂量重新开始。

3级不良反应（临床无关的实验室异常除   中断治疗，直至不良反应缓

外）                                  解至≤1级。

                                      按照指示添加支持性护理

                                      以减少的剂量重新开始。

4级不良反应（临床无关的实验室异常除   中断治疗。

外）                                  提供适当的医疗护理。

 

                                      如果不良反应降至≤1级，则

                                      以减少的剂量重新开始。

                                      如果不良反应没有解决，则永

                                      久停止治疗

CABOMETYXin联合纳武单抗治疗的RCC患者肝酶升高

ALT或AST>3倍ULN但≤10倍ULN，无并发总  中断CABOMETYX和纳武单抗治疗，

胆红素≥2倍ULN                        直至这些不良反应降至≤1级

                                      如果怀疑有免疫介导的反应，可

                                      以考虑皮质类固醇治疗（参见纳

                                      武单抗SmPC）。

                                      可以考虑在恢复后用单一药物重新

                                      启动或连续用两种药物重新启动。

                                      如果使用纳武单抗重新启动，请参

                                      阅tonivolumab SmPC。

ALT或AST>10倍ULN或>3倍ULN，同时总胆   永久停用CABOMETYX和nivolumab。

红素≥2倍ULN                          如果怀疑有免疫介导的反应，可以

                                      考虑皮质类固醇治疗（参见纳武单

                                      抗SmPC）。

注：毒性等级符合美国癌症研究所不良事件通用术语标准4.0版（NCI-CTCAE v4）

伴随治疗药物

应谨慎使用CYP3A4强抑制剂的伴随药物，应避免长期使用CYP3A4-强诱导剂的伴随药物。

应考虑选择一种没有或几乎没有诱导或抑制CYP3A4潜力的替代伴用药物。

特殊人群

老年患者

不建议对老年患者（≥65岁）使用cabozantinib进行特定的剂量调整。

种族

无需根据种族调整剂量。

肾损害

卡博扎替尼应谨慎用于轻度或中度肾功能损害的患者。

卡博扎替尼不建议用于严重肾功能损害患者，因为该人群的安全性和有效性尚未确定。

肝功能不全

轻度肝损伤患者无需调整剂量。由于中度肝损伤患者（Child-Pugh B）的数据有限，因此没有剂量建议

可以提供。建议密切监测这些患者的整体安全性。严重肝损伤患者（Child-Pugh C）没有临床经验，不建议在这些患者中使用索卡赞替尼。

心脏损伤

心脏损伤患者的数据有限。无法给出具体的剂量建议。

儿科人群

cabozantinib在18岁以下儿童和青少年中的安全性和有效性尚未确定。目前可用的数据在第4.8、5.1和5.2节中进行了描述，但无法对posology提出建议。

给药方法

CABOMETYX用于口服。药片应整片吞服，不得压碎。应指导患者在服用CABOMETYX前至少2小时至服用后1小时内不要进食。

禁忌症

对活性物质或列出的任何赋形剂过敏。

保质期

4年

储存特别注意事项

这种药品不需要任何特殊的储存条件。

容器的性质和内容物

HDPE瓶，聚丙烯防儿童开启，三个硅胶干燥剂罐和聚酯线圈。每瓶含有30片薄膜包衣片剂。

上市许可持证商

Ipsen Pharma 

请参阅随附CABOMETYX的完整处方信息：

https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/cabometyx-epar-product-information_en.pdf

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CABOMETYX® 20 mg, 40 mg, 60 mg Filmtabletten

Ipsen Pharma Schweiz GmbH

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Cabozantinib als Cabozantinib-L-malat.

Hilfsstoffe

Tabletteninhalt (20 mg / 40 mg / 60 mg):

Lactose (15,54 mg / 31,07 mg / 46,61 mg), mikrokristalline Cellulose, Hyprolose, Croscarmellose-Natrium (entspricht 0,9 mg / 1,8 mg / 2,7 mg Natrium), hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat.

Filmüberzug (20 mg / 40 mg / 60 mg):

Hypromellose, Titandioxid (E171), Glycerintriacetat, Eisenoxid (E172).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtablette mit 20 mg, 40 mg und 60 mg Cabozantinib.

CABOMETYX 20 mg Filmtabletten

Die Tabletten sind gelb, rund, ohne Bruchkerbe und tragen die Prägung «XL» auf der einen und «20» auf der anderen Seite der Tablette.

CABOMETYX 40 mg Filmtabletten

Die Tabletten sind gelb, dreieckig, ohne Bruchkerbe und tragen die Prägung «XL» auf der einen und «40» auf der anderen Seite der Tablette.

CABOMETYX 60 mg Filmtabletten

Die Tabletten sind gelb, oval, ohne Bruchkerbe und tragen die Prägung «XL» auf der einen und «60» auf der anderen Seite der Tablette.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Nierenzellkarzinom (renal cell carcinoma, RCC)

CABOMETYX ist als Monotherapie indiziert für die Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms bei Erwachsenen nach vorangegangener zielgerichteter Therapie gegen VEGF (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor, vascular endothelial growth factor).

CABOMETYX ist in Kombination mit Nivolumab für die Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierenden) Nierenzellkarzinoms bei Erwachsenen mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil indiziert (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Leberzellkarzinom (hepatocellular carcinoma, HCC)

CABOMETYX ist indiziert als Monotherapie für die Behandlung des Leberzellkarzinoms (HCC) bei Erwachsenen, die zuvor mit Sorafenib behandelt wurden (weitere Hinweise zur untersuchten Studienpopulation siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Differenziertes Schilddrüsenkarzinom (differentiated thyroid carcinoma, DTC)

CABOMETYX ist als Monotherapie für die Behandlung von Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem differenzierten Schilddrüsenkarzinom (DTC) indiziert, die refraktär gegenüber Radiojod (RAI) sind oder dafür nicht in Frage kommen und bei denen während oder nach einer vorherigen gegen VEGF gerichteten Therapie eine Progression aufgetreten ist (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Neuroendokrine Tumoren (NET)

CABOMETYX ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenen, nicht resezierbaren oder metastasierten, gut differenzierten extrapankreatischen (epNET) und pankreatischen (pNET) neuroendokrinen Tumoren, die nach mindestens einer vorangegangenen systemischen Therapie, die nicht einem Somatostatin Analogon entspricht, progredient sind.

Dosierung/Anwendung

Therapieeinleitung

Die Behandlung mit CABOMETYX sollte durch einen Arzt eingeleitet werden, der in der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs erfahren ist.

Art der Einnahme

CABOMETYX ist zum Einnehmen. Die Tabletten sollen im Ganzen geschluckt und nicht zerdrückt werden. Die Patienten müssen angeleitet werden, CABOMETYX oral auf leeren Magen einzunehmen (keine Nahrungsaufnahme mindestens 2 Stunden vor und 1 Stunde nach CABOMETYX-Einnahme) (siehe «Pharmakokinetik»).

Übliche Dosierung

CABOMETYX als Monotherapie

Bei RCC, HCC, DTC und NET ist die empfohlene Startdosis CABOMETYX 60 mg einmal täglich.

Die Behandlung soll so lange fortgesetzt werden, bis der Patient klinisch nicht mehr von der Behandlung profitiert oder eine nicht akzeptable Toxizität auftritt.

CABOMETYX in Kombination mit Nivolumab bei fortgeschrittenem RCC in der ersten Linie

Die empfohlene Dosis ist einmal täglich 40 mg CABOMETYX, oral eingenommen, in Kombination mit 240 mg Nivolumab, verabreicht alle 2 Wochen als intravenöse Infusion. Die Behandlung mit CABOMETYX sollte bis zur Progression der Erkrankung oder bis zum Auftreten nicht akzeptabler Toxizität fortgesetzt werden. Nivolumab sollte fortgesetzt werden bis zur Progression der Erkrankung, nicht akzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monate bei Patienten ohne Krankheitsprogression (für Hinweise zur Dosierung siehe Fachinformation von Nivolumab).

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen

Zur Beherrschung vermuteter unerwünschter Wirkungen können eine vorübergehende Unterbrechung der CABOMETYX-Therapie und/oder eine Dosisreduktion erforderlich sein (siehe Tabelle 1 und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wenn bei der Monotherapie eine Dosisreduktion notwendig ist, empfiehlt sich eine Senkung zunächst auf 40 mg täglich, und danach auf 20 mg täglich.

Bei Kombination von CABOMETYX mit Nivolumab wird empfohlen die Dosis von CABOMETYX auf 20 mg einmal täglich zu reduzieren, und danach auf 20 mg jeden zweiten Tag (Hinweise zur Dosisanpassung von Nivolumab entnehmen Sie bitte der Nivolumab Fachinformation).

Dosisunterbrechungen werden zur Beherrschung von Toxizitäten des Grades 3 oder höher gemäss CTCAE oder bei nicht tolerierbaren Toxizitäten des Grades 2 empfohlen. Dosisreduktionen werden bei Ereignissen empfohlen, die im Fall ihres Fortbestehens zu einem schwerwiegenden oder nicht tolerierbaren Zustand führen würden.

Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Verabreichung

Folgende unerwünschte Wirkungen wurden nicht in klinischen Studien beobachtet, traten aber bei Tieren nach Exposition im humantherapeutischen Bereich auf und sind als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten. In Toxizitätsstudien mit wiederholter Dosierung über eine Dauer von bis zu 6 Monaten, die an Ratten und Hunden durchgeführt wurden, waren die Zielorgane für die Toxizität der GI-Trakt, das Knochenmark, Lymphgewebe, die Nieren und das Nebennierengewebe sowie der Reproduktionstrakt. Der NOAEL (no observed adverse effect level) für diese Befunde lag unter der klinischen Exposition (0,2-fach (Ratte) und 0,4-fach (Hund)) in der vorgesehenen therapeutischen Dosis.

Mutagenität

Cabozantinib zeigte in einer Standardbatterie von Genotoxizitätsassays kein mutagenes oder klastogenes Potenzial.

Karzinogenität

Das kanzerogene Potenzial von Cabozantinib wurde in zwei Spezies untersucht; in rasH2-transgenen Mäusen und Sprague-Dawley-Ratten. In der 2-Jahres-Karzinogenitätsstudie an Ratten erhöhte Cabozantinib in einer Dosis ≥0,1 mg/kg unabhängig vom Geschlecht die Inzidenz von gutartigen Phäochromozytomen, allein oder in Kombination mit malignen Phäochromozytomen/komplexen malignen Phäochromozytomen des Nebennierenmarks bei Expositionen deutlich unterhalb der humantherapeutischen Exposition (0,1-fach). Die klinische Relevanz der beobachteten neoplastischen Veränderungen in Ratten ist unklar, aber wahrscheinlich gering. Cabozantinib war in rasH2-Mausmodellen bei einer Exposition, die etwas über der beabsichtigten humantherapeutischen Exposition lag, nicht kanzerogen.

Reproduktionstoxizität

Fertilitätsstudien an Ratten zeigten eine Abnahme der männlichen und weiblichen Fertilität. Darüber hinaus wurde bei männlichen Hunden unterhalb der klinischen Exposition in der vorgesehenen therapeutischen Dosis eine Hypospermatogenese beobachtet.

Studien zur embryo-fetalen Entwicklung wurden an Ratten und Kaninchen durchgeführt. Bei Ratten führte Cabozantinib zu Postimplantationsverlust, fetalem Ödem, Gaumen-/Lippenspalten, dermaler Aplasie und geknicktem oder rudimentärem Schwanz. Bei den Kaninchen verursachte Cabozantinib fetale Weichgewebeveränderungen (reduzierte Milzgrösse, kleine oder fehlende Lungenzwischenlappen) sowie eine erhöhte Inzidenz aller Missbildungen unter den Feten. Der NOAEL für die embryo-fetale Toxizität und die teratogenen Befunde lag unter der klinischen Exposition des Menschen (0,4-fach) im vorgesehenen therapeutischen Dosisbereich.

Juvenile Ratten (vergleichbar mit einer pädiatrischen Population älter als 2 Jahre) zeigten nach Gabe von Cabozantinib erhöhte Leukozytenparameter, eine verminderte Hämatopoese, ein im Pubertätsstadium befindliches/unausgereiftes Fortpflanzungssystem bei weiblichen Tieren (ohne verzögerte Öffnung der Vagina), Zahnfehlstellungen, einen verringerten Knochenmineralgehalt und verminderte Knochendichte, Leberpigmentierung und Lymphknotenhyperplasie. Die Befunde an Uterus/Ovarien sowie die verminderte Hämatopoese waren reversibel, die veränderten Knochenparameter und die Leberpigmentierung nicht. Juvenile Ratten (vergleichbar mit einer pädiatrischen Population <2 Jahre) zeigten ähnliche behandlungsbedingte Befunde mit zusätzlichen Befunden im männlichen Fortpflanzungssystem (Degeneration und/oder Atrophie der Hodenkanälchen in den Hoden, verringerte Spermienzahl in den Nebenhoden), und schienen aber im vergleichbarem Dosisbereich sensitiver für die Cabozantinib-bedingte Toxizität zu sein.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Etikett und der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Nicht über 30°C lagern.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zulassungsnummer

66471 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

IPSEN Pharma Schweiz GmbH, Zug