部份中文泊洛妥珠单抗处方资料（仅供参考）
英文名：polatuzumab vedotin
商品名：Polivy Trockensub
中文名：泊洛妥珠单抗粉末输注液
生产商：罗氏制药
药品简介
2020年01月23日，欧盟委员会（EC）已批准抗体药物偶联物（ADC）Polivy（polatuzumab vedotin-piiq），联合苯达莫司汀（bendamustine）及MabThera（rituximab，利妥昔单抗）（BR方案），用于不适合造血干细胞移植的复发性或难治性（R/R）弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者的治疗。
在美国，FDA于2019年6月加速批准Polivy联合BR方案，用于既往已接受至少2种疗法的R/R DLBCL患者的治疗。
作用机理
Polatuzumab vedotin是靶向CD79b的抗体-药物偶联物，可优先向B细胞递送有效的抗有丝分裂剂（单甲基澳瑞他汀E或MMAE），从而杀死恶性B细胞。泊妥珠单抗vedotin分子由通过可裂解的接头共价连接至人源化免疫球蛋白G1单克隆抗体的MMAE组成。单克隆抗体以高亲和力和选择性与B细胞受体的细胞表面成分CD79b结合。 CD79b的表达仅限于B细胞谱系中的正常细胞（浆细胞除外）和恶性B细胞。它在> 95％的弥漫性大B细胞淋巴瘤中表达。结合CD79b后，泊洛妥单抗vedotin迅速内在化，并且连接物被溶酶体蛋白酶裂解，以实现MMAE的细胞内递送。MMAE结合微管并通过抑制细胞分裂并诱导凋亡来杀死分裂中的细胞。
适应症
结合苯达莫司汀和利妥昔单抗治疗骨质疏松症可用于治疗不适合进行造血干细胞移植的复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成年患者。
用法与用量
推荐的Polivy剂量为1.8mg/kg，每21天静脉注射一次，与苯达莫司汀和利妥昔单抗联合进行6个周期。可以在每个周期的第1天以任何顺序施用骨灰质，苯达莫司汀和泊洛妥珠单抗。与Polivy一起使用时，苯达莫司汀的推荐剂量在每个周期的第1天和第2天为90mg/m2/天，利妥昔单抗的推荐剂量在每个周期的第1天为375mg/m2。由于以总剂量>240mg接受1.8mg/kg骨灰质治疗的患者的临床经验有限，建议不要超过240mg/周期。
如果尚未进行药物治疗，则应在Polivy之前对患者进行抗组胺药和抗退热药的前药治疗。
延迟或错过剂量
如果错过了计划中的Polivy剂量，应尽快给药，并应调整给药时间表，以维持两次给药之间的21天间隔。
剂量修改
如果患者发生与输注相关的反应，应减慢或中断Polivy的输注速度。如果患者发生危及生命的反应，应立即并永久终止骨灰质病。
有关外周神经病变的剂量调整。
周围神经病变（PN）的骨灰质剂量调整
任何周期第1天的PN严重程度   剂量修改
2-3年级                   暂不服用Polivy剂量，直至改善至≤1级
                          如果在第14天或之前恢复到≤1级，则以永久降低的1.4mg/kg剂量重新开始Polivy。
                          如果先前已将剂量降低至1.4mg/kg，则应停止Polivy。
                          如果在第14天或之前未恢复到≤1级，请停止Polivy。
四年级                    停止用药
有关骨髓抑制的剂量调整。
改良脊髓灰质炎，苯达莫司汀和泊洛妥珠单抗的剂量
任何周期第1天的骨髓抑制   剂量修改
严重程度
3-4级中性粒细胞减少       暂停所有处理，直到ANC恢复到>1000/µL。
                          在第7天或之前，ANC恢复至>1000/µL，恢复所有治疗，而未减少任何其他剂量。
                          如果ANC在第7天后恢复到> 1000/µL，请执行以下操作：
                          •重新开始所有治疗，将苯达莫司汀的剂量从90mg/m2减少到70mg/m2或从70mg/m2减少到50mg/m2。
                          •如果已经将苯达莫司汀的剂量降至50mg/m2，请停止所有治疗。
3-4级血小板减少症         暂停所有治疗，直到血小板恢复至> 75000/µL。
                          如果在第7天或之前血小板恢复到> 75000/µL，请恢复所有治疗而不会减少剂量。
                          如果在第7天后血小板恢复到> 75000/µL，请执行以下操作：
                          •重新开始所有治疗，将苯达莫司汀的剂量从90mg/m2减少到70mg/m2或从70mg/m2减少到50mg/m2。
                          •如果已经将苯达莫司汀的剂量降至50mg/m2，请停止所有治疗。
主要原因是由于淋巴瘤，可能不需要减少苯达莫司汀的剂量。
有关与输注相关的反应的剂量调整。
输液相关反应（IRR）的有效剂量调整
任何周期第1天的内部       剂量修改
收益率严重性
1-3年级  IRR              中断Polivy输液并给予支持治疗。
                          对于3级气喘，支气管痉挛或全身性荨麻疹，应永久停用Polivy。
                          对于复发的2级喘息或荨麻疹，或任何3级症状的复发，请永久停用Polivy。
                          否则，在症状完全缓解后，可以以中断前达到的速度的50％重新开始输液。
                          在没有输液相关症状的情况下，输液速度可以每30分钟以50 mg/小时的增量递增。
                          对于下一个周期，请在90分钟内注入Polivy。 如果没有发生与输注相关的反应，
                          则可以在30分钟内进行后续输注。 管理所有周期的用药。
四年级  IRR               立即停止政策注入。
                          给予支持治疗。
                          永久停止用药。
特殊人群
老年
≥65岁的患者无需调整Polivy的剂量。
肾功能不全
肌酐清除率（CrCL）≥30mL/min的患者无需调整Polivy的剂量。由于数据有限，尚未确定CrCL<30mL/min的患者的推荐剂量。
肝功能不全
应当避免在中度或重度肝功能不全（胆红素大于1.5×正常上限[ULN]）的患者中施予Polivy。
当对轻度肝功能不全（胆红素大于ULN小于或等于1.5×ULN或天冬氨酸转氨酶[AST]大于ULN）的患者给予Polivy时，无需调整起始剂量。
每个有轻度肝功能不全（定义为AST或ALT>1.0至2.5×ULN或总胆红素> 1.0至1.5×ULN）的研究人群中，未结合的MMAE暴露增加40％，这在临床上无显着意义。
小儿
尚未确定18岁以下儿童和青少年的安全性和有效性。无可用数据。
给药方法
骨灰质为静脉使用。
Polivy的初始剂量应以90分钟的静脉滴注方式给药。输注期间以及完成初始剂量后至少90分钟，应监测患者的IRR/超敏反应。
如果先前的输液耐受性良好，则可以在30分钟内输注随后的Polivy剂量，并应在输液期间以及输液完成后至少30分钟内对患者进行监测。
必须在卫生保健专业人员的监督下，使用无菌技术重建和稀释政治。它应通过配备了无菌，无热原，低蛋白结合的在线或附加过滤器（孔径为0.2或0.22微米）和导管的专用输液管以静脉输液的形式给药。不得通过静脉推注或推注方式来治病。
有关给药前重新配制和稀释药物的说明。
操作或管理产品前应采取的预防措施
骨灰质含有共价附于单克隆抗体的细胞毒性成分。请遵循适用的正确处理和处置程序。
禁忌症
对活性物质或所列的任何赋形剂过敏。
活动性严重感染。
保质期
未打开的小瓶
2年
重构溶液
从微生物学的角度来看，应立即使用重新配制的溶液。如果不立即使用，则用户应自行负责使用前的使用时间和使用条件，通常不超过24小时（2°C-8°C）的冷藏温度，除非在经过控制和验证的情况下进行了复原无菌条件。已证明重构溶液在冷藏（2°C-8°C）下长达72小时以及在室温（9°C-25°C）下长达24小时的化学和物理使用稳定性。
完整说明资料附件：
https://www.medicines.org.uk/emc/product/11028
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POLIVY Trockensub 30mg i.v.(iH 07/21)
Polivy®
Roche Pharma(Schweiz)AG
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Polatuzumabum vedotinum (gentechnologisch hergestellt unter Verwendung von CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen).
Hilfsstoffe
Acidum succinicum, natrii hydroxidum, saccharum, polysorbatum 20 (hergestellt aus gentechnologisch verändertem Mais).
1 ml rekonstituierte Lösung enthält 0,31 mg Natrium, d.h. 0,47 mg Natrium pro 30 mg Durchstechflasche bzw. 2,18 mg Natrium pro 140 mg Durchstechflasche.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
Polivy ist ein weisses bis gräulich-weisses Lyophilisat, das in Durchstechflaschen mit Einzeldosen vorliegt. 1 Durchstechflasche enthält 30 mg (38 mg für die Überfüllmenge) oder 140 mg (150 mg für die Überfüllmenge) Polatuzumab vedotin. Nach der Rekonstitution enthält das Polivy Konzentrat 20 mg/ml Polatuzumab vedotin.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Polivy ist in Kombination mit Bendamustin und Rituximab zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffusem grosszelligem B-Zell-Lymphom (Diffuse Large B-Cell Lymphoma, DLBCL) indiziert, die nicht für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation infrage kommen.
Dosierung/Anwendung
Allgemein
Die Therapie mit Polivy sollte nur unter Aufsicht eines in der Behandlung von Krebspatienten erfahrenen Arztes bzw. einer in der Behandlung von Krebspatienten erfahrenen Ärztin durchgeführt werden.
Polivy muss unter aseptischen Bedingungen und unter Aufsicht einer medizinischen Fachkraft rekonstituiert und verdünnt werden. Polivy muss als intravenöse Infusion über eine spezielle Infusionsleitung verabreicht werden, die mit einem sterilen, nicht pyrogenen In-Line- oder Zusatzfilter mit niedriger Proteinbindung (0,2 oder 0,22 µm Porengrösse) und einem Katheter versehen ist (siehe Rubrik «Hinweise für die Handhabung»). Nicht als intravenöse Schnellinfusion (IV-Push) oder Bolus verabreichen.
Informationen zu Rituximab oder Bendamustin sind der jeweiligen vollständigen Fachinformation zu entnehmen. Siehe Tabelle 2 für Empfehlungen zur Dosisanpassung bei Neutropenie und Thrombozytopenie.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Empfohlene Dosierung
Die empfohlene Dosis von Polivy beträgt 1,8 mg/kg alle 3 Wochen als intravenöse Infusion in Kombination mit Bendamustin und Rituximab für 6 Zyklen. Polivy, Bendamustin und Rituximab können an Tag 1 eines jeden Zyklus in beliebiger Reihenfolge verabreicht werden. Wird Bendamustin mit Polivy angewendet, beträgt die empfohlene Dosis von Bendamustin 90 mg/m2/Tag an Tag 1 und Tag 2 eines jeden Zyklus und die empfohlene Dosis von Rituximab 375 mg/m2 an Tag 1 eines jeden Zyklus.
Falls noch keine Prämedikation erfolgt ist, soll vor der Gabe von Polivy eine Prämedikation mit einem Antihistaminikum und einem Antipyretikum verabreicht werden. Die Anfangsdosis von Polivy sollte als intravenöse Infusion über 90 Minuten verabreicht werden. Die Patienten sollten während der Infusion und mindestens 90 Minuten lang nach Beendigung der Anfangsdosis auf infusionsbedingte Reaktionen überwacht werden. Wenn die vorgängige Infusion gut vertragen wurde, kann die jeweils nachfolgende Dosis von Polivy als Infusion über 30 Minuten verabreicht werden, und die Patienten sollten während der Infusion und mindestens 30 Minuten lang nach Beendigung der Infusion überwacht werden.
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
Die Infusion von Polivy sollte von der Geschwindigkeit her verlangsamt bzw. unterbrochen werden, wenn der Patient eine infusionsbedingte Reaktion entwickelt. Die Anwendung von Polivy sofort und dauerhaft beenden, wenn bei dem Patienten eine lebensbedrohliche Reaktion auftritt.
Bzgl. Dosisanpassungen bei peripherer Neuropathie siehe Tabelle 1.
Präklinische Daten
Karzinogenität
Es wurden keine speziellen tierexperimentellen Studien zur Karzinogenität mit Polivy und/oder MMAE durchgeführt.
Genotoxizität
Es wurden keine speziellen tierexperimentellen Studien zur Mutagenität mit Polivy durchgeführt. MMAE war im Mikrokern-Test mit Ratten-Knochenmark durch einen aneugenen Mechanismus genotoxisch. Dieser Mechanismus steht im Einklang mit der pharmakologischen Wirkung von MMAE als Mikrotubuli-zerstörende Substanz. MMAE war im bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) oder im L5178Y-Mauslymphom-Vorwärtsmutationstest nicht mutagen.
Reproduktionstoxizität
Es wurden keine speziellen tierexperimentellen Studien zur Teratogenität mit Polivy durchgeführt. Jedoch wurde in einer GLP-Studie zur embryo-fötalen Entwicklung und Toxikokinetik eine eva luierung von MMAE bei Ratten durchgeführt, in der trächtige Ratten an den Gestationstagen 6 und 13 in der Organogenesephase 2 intravenöse Dosen von 0,2 mg/kg MMAE erhielten. Die Behandlung mit 0,2 mg/kg MMAE verursachte äussere Fehlbildungen des Fötus einschliesslich hervorstehender Zunge, malrotierter Gliedmassen, Gastroschisis und Agnathie. Die systemische Exposition (AUC) bei Ratten bei einer Dosis von 0,2 mg/kg MMAE beträgt etwa 50 % des AUC-Werts bei Patienten, die alle drei Wochen die empfohlene Dosis von 1,8 mg/kg Polivy erhielten.
Beeinträchtigung der Fertilität
Es wurden keine speziellen tierexperimentellen Studien zur Fertilität mit Polivy durchgeführt. Die Ergebnisse zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung an Ratten zeigen jedoch, dass Polatuzumab vedotin die männliche Reproduktionsfunktion und Fertilität beeinträchtigen kann. In der 4-wöchigen Toxizitätsstudie mit wiederholter Gabe an Ratten mit einer wöchentlichen Dosierung von 2, 6 und 10 mg/kg wurde eine dosisabhängige Degeneration der Hodenkanälchen mit einem abnormen Lumengehalt in den Nebenhoden beobachtet. Die Hoden- und Nebenhodenbefunde waren nicht reversibel und korrelierten mit einem verringerten Hodengewicht und den Gesamtbefunden der Sektion der kleinen und/oder weichen Hoden bei männlichen Tieren, die ≥ 2 mg/kg erhalten hatten.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Polivy nicht mit anderen Arzneimitteln mischen oder zusammen mit anderen Arzneimitteln durch dieselbe Infusionsleitung verabreichen.
Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Polivy und IV-Infusionsbeuteln mit produktberührenden Materialien aus Polyvinylchlorid (PVC) oder Polyolefinen (PO), z.B. Polyethylen (PE) und Polypropylen (PP), festgestellt. Zusätzlich wurden keine Inkompatibilitäten mit Infusionssets oder Infusionshilfen mit Produktkontaktflächen aus PVC, PE, Polyurethan (PU), Polybutadien (PBD), Acrylnitril-Butadien-Styrol (ABS), Polycarbonat (PC), Polyetherurethan (PEU), Fluorethylenpropylen (FEP) oder Polytetrafluorethylen (PFTE) oder mit Filtermembranen aus Polyethersulfon (PES) oder Polysulfon (PSU) beobachtet.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Siehe Rubrik «Hinweise für die Handhabung».
Die rekonstituierte Lösung und die Infusionslösung nicht einfrieren und nicht dem direkten Sonnenlicht aussetzen.
Besondere Lagerungshinweise
Durchstechflaschen
Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren.
Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Polivy muss vor der Verabreichung von einer medizinischen Fachperson mit sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert und in einem IV-Infusionsbeutel mit 0,9 % Natriumchlorid, 0,45 % Natriumchlorid oder 5 % Dextrose verdünnt werden.
Bei der Rekonstitution und Verdünnung von Polivy sind aseptische Bedingungen zu befolgen. Es sollten für die Herstellung von antineoplastischen Produkten geeignete Verfahren angewendet werden.
Das rekonstituierte Konzentrat enthält kein Konservierungsmittel und ist nur zur Anwendung als Einzeldosis bestimmt. Alle nicht verwendeten Mengen sind zu entsorgen.
Zur Verabreichung von fertig verdünntem Polivy muss eine spezielle Infusionsleitung verwendet werden, die mit einem sterilen, nicht-pyrogenen In-Line- oder Zusatzfilter mit niedriger Proteinbindung (0,2 oder 0,22 µm Porengrösse) und einem Katheter versehen ist.
Rekonstitution
Injizieren Sie mit einer sterilen Spritze langsam 1,8 ml steriles Wasser für Injektionszwecke in die Polivy-30-mg-Durchstechflasche oder 7,2 ml steriles Wasser für Injektionszwecke in die Polivy-140-mg-Durchstechflasche, um eine Einmaldosis des Konzentrats mit 20 mg/ml Polatuzumab vedotin zu erhalten. Den Ausstrom auf die Wand der Durchstechflasche und nicht direkt auf das Lyophilisat richten.
Die Durchstechflasche vorsichtig schwenken, bis sich der Inhalt vollständig gelöst hat. Nicht schütteln.
Das rekonstituierte Konzentrat auf Verfärbung und Schwebepartikel überprüfen. Es sollte farblos bis leicht braun, klar bis leicht opaleszent und frei von sichtbaren Schwebepartikeln sein. Nicht verwenden, wenn das rekonstituierte Konzentrat verfärbt ist, trüb ist oder sichtbare Schwebepartikel enthält.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte das rekonstituierte Konzentrat sofort verwendet werden. Wird es nicht sofort verwendet, liegen die Lagerungszeiten und -bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und würden normalerweise nicht mehr als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C betragen, es sei denn, die Rekonstitution erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.
Die chemische und physikalische Stabilität des rekonstituierten Konzentrats wurde für bis zu 72 Stunden bei 2 °C bis 8 °C und für bis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur (9 °C bis 25 °C) nachgewiesen.
Verdünnung
Das Polatuzumab vedotin Konzentrat muss in einem IV-Infusionsbeutel mit einem Mindestvolumen von 50 ml mit 0,9 % Natriumchlorid, 0,45 % Natriumchlorid oder 5 % Dextrose auf eine Endkonzentration von 0,72-2,7 mg/ml verdünnt werden.
Das erforderliche Volumen des Konzentrats (20 mg/ml) der erforderlichen Dosis entsprechend bestimmen:
Die erforderliche Menge des Konzentrats mit einer sterilen Spritze aus der Durchstechflasche mit Polivy entnehmen und in dem IV-Infusionsbeutel verdünnen. Alle nicht verwendeten Restmengen in der Durchstechflasche sind zu entsorgen.
Den IV-Beutel behutsam durch langsames Umdrehen mischen. Nicht schütteln.
Den IV-Beutel auf Schwebepartikel überprüfen und entsorgen, wenn Schwebepartikel vorhanden sind.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte die fertig verdünnte Infusionslösung sofort verwendet werden. Wird sie nicht sofort verwendet, liegen die Lagerungszeiten und -bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und würden normalerweise nicht mehr als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C betragen, es sei denn, die Verdünnung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen. Für die in Tabelle 5 aufgeführten Zeiträume wurde eine akzeptable chemische und physikalische Stabilität der fertig verdünnten Infusionslösung nachgewiesen. Entsorgen, wenn die Lagerungsdauer diese Grenzwerte überschreitet. Nicht einfrieren und nicht dem direkten Sonnenlicht aussetzen.
1 Zur Sicherstellung der Produktstabilität dürfen die angegebenen Lagerungszeiten nicht überschritten werden.
Einen Transport der hergestellten Infusionslösung vermeiden, da Agitationsbelastung zu Aggregatbildung führen kann. Wenn die hergestellte Infusionslösung transportiert werden soll, die Luft aus dem Infusionsbeutel entfernen und den Transport auf 30 Minuten bei 9 °C bis 25 °C oder auf 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C begrenzen. Wenn die Luft entfernt worden ist, wird ein Infusionsset mit einer belüfteten Spitze benötigt, um während der Infusion eine genaue Dosierung sicherzustellen.
Entsorgung nicht gebrauchter/abgelaufener Arzneimittel
Die Freisetzung von Arzneimitteln in die Umwelt ist zu minimieren. Arzneimittel sollten nicht über das Abwasser entsorgt werden, und die Entsorgung im Hausmüll ist zu vermeiden.
Bezüglich der Verwendung und Entsorgung von Spritzen und anderen spitzen bzw. scharfen medizinischen Gegenständen sollten die folgenden Punkte strikt beachtet werden:
Nadeln und Spritzen sollten niemals wiederverwendet werden.
Alle gebrauchten Nadeln und Spritzen in ein Behältnis für spitze/scharfe Gegenstände (stichfester Einwegbehälter) geben.
Bei der Entsorgung nicht-verwendeter Arzneimittel sind die Anforderungen vor Ort zu befolgen.
Zulassungsnummer
67165 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.