部份中文利妥昔单抗处方资料（仅供参考）
商品名：MABTHERA
英文名：Rituximab
中文名：美罗华（利妥昔单抗）
藥理類別：抗癌藥物
孕婦用藥分級 
C 級：
在對照的動物研究試驗中顯示該藥學物對胚胎有不良反應（致畸胎性或殺胚胎性或其他），但未進行人體懷孕婦女研究；或者尚無對照的人體懷孕婦女或動物研究試驗。只有在可能的利益大於潛在的危險，才可使用此藥物。
結構式 
Rituximab是嫁接的(chimeric)鼠/人類單株抗體，能特別與橫跨膜(transmembrane)抗原 CD20 結合。這個抗原位於pre-B及成熟B淋巴細胞，但不位於造血幹細胞、pro-B細胞、正常的漿細胞或其他正常組織。
UpToDate UpToDate 連結
藥理作用 
Rituximab與在B淋巴細胞上的CD20抗原結合，且啟動免疫反應，以調控B-細胞的溶解。細胞溶解的可能機制包括補體依賴細胞毒殺作用(CDC)及抗體依賴細胞毒殺作用(ADCC)。最後，在體外研究已證明，Rituximab對有些化學治療劑產生抗藥性的B-細胞淋巴瘤株敏感。
適應症 
用於復發或對化學療法有抗性之低惡度B-細胞非何杰金氏淋巴瘤。併用CHOP或其他化學療法用於CD20抗原陽性之B瀰漫性大細胞非何杰金氏淋巴瘤之60歲以上病患。
用法用量 
1. 標準劑量：成年病患使用Mabthera為單一療法時，建議劑量為375mg/㎡體表面積。透過專一的輸注管，靜脈輸注Mabthera每週一次共4劑。
2. 一定不能以靜脈注射(i.v. injection)或大量輸注(bolus infusion)的方式，給予配製好的輸注溶液。輸注Mabthera時，應在有可立即使用、幫助甦醒的完全設備的醫院環境下和在有經驗的腫瘤科醫師/血液科醫師的嚴密監測下輸注。
藥動力學 
Absorption
IV absorption is immediate and results in a rapid and sustained depletion of circulating and tissue-based cells.
Distribution
Binds to lymphoid cells in thymus, white pulp of spleen, and a majority of B lymphocytes in peripheral blood and lymph nodes.
Elimination
Mean serum t 1/2 is 59.8h after first infusion and 174 h after fourth infusion. Wide range of half-lives reflect the variable tumor burden and changes in CD20-positive, B-cell populations.
Duration
Detectable in serum 3 to 6mo after completion of treatment. B-cell recovery began at about 6 mo following completion of treatment. Median B-cell levels returned to normal by 12 mo after completion of treatment.
副作用 
大部分病人發生靜脈輸注相關不良反應包括細胞激素釋出症候群，且主要在第一次輸注時，通常在開始第1至2小時間。這些事件主要包括發燒、冷顫和寒顫。其他症狀包括臉紅、血管水腫、噁心、蕁麻疹/出疹、疲勞、頭痛、搔癢、呼吸困難、咽喉刺激、鼻炎、嘔吐、和腫瘤疼痛。在大於10%的這些案例中，這些症狀會伴隨著低血壓和支氣管痙攣。較少見病人經歷原有心臟狀況如心絞痛及充血性心臟衰竭的惡化。
交互作用 
同時或接續給予本品和易造成B細胞耗竭的藥品，其耐受性並無很好的界定，然而，在併用本品和CHOP(cyclophamide、doxorubicin、vincristine、prednisolone)的病人上，觀察到並無協同毒性。
禁忌 
已知對rituximab、此產品的任何成分或鼠類蛋白質過敏的病人禁用本品。
給药規定 
Rituximab注射劑（如Mabthera）：用於類風濕性關節炎之成人治療部分。
1.給付條件：
(1)限用於曾經接受抗腫瘤壞死因子 (如etanercept、adalimumab或golimumab等) 治療，但未達療效，或無法耐受的成人活動性類風濕性關節炎患者。
I.Etanercept、adalimumab或golimumab的療效：經治療後評估DAS28總積分下降程度大於等於(≧)1.2，或DAS28總積分小於3.2者。
II.無法耐受的定義：無法忍受etanercept、adalimumab或golimumab治療的副作用。
(2)需與methotrexate併用（但對methotrexate過敏，或methotrexate引起嚴重血球低下、肝毒性及其它嚴重副作用者除外）。
(3)給予重複療程之時機：
I.與前次治療相隔24週或以上，且
II.符合下列給藥時機規定：DAS28總積分 ≧3.2，或與前次接受rituximab治療後第21週比較，DAS28總積分上升 ≧0.6。
(4)每次療程為靜脈注射500毫克～1,000毫克，兩週後相同劑量再注射一次，共注射兩次。
2.限內科專科醫師且具有風濕或免疫專科醫師證書者處方。
3.需經事前審查核准後使用：
(1)申請初次治療：應檢附曾經使用抗腫瘤壞死因子之用藥結果，包括種類、劑量、治療前後DAS28積分及副作用報告等資料。並宜記錄患者HBsAg及Anti-HCV資料(若HBsAg檢驗為陽性，宜加作HBV DNA)。
(2)申請給予重複療程：符合下列條件者，得再提出申請。
I.接受rituximab初次治療後第21週評估DAS28總積分，必須下降程度≧1.2，或DAS28總積分 ＜3.2 者，方可給予重複療程。
II.重複療程之申請可於治療後第21週提出。申請第1次重複療程者，應先填寫初次療效;申請第2次以上重複療程者，必須填寫前兩次療效。並宜記錄患者發生之重大感染等副作用。
(3)每次申請時應檢附治療前後之相關照片。
4.需排除或停止使用rituximab治療之情形如下：
- 對rituximab過敏
- 重度活動性感染症
- 未經完整治療之結核病的病患（包括潛伏結核感染治療未達四週者，申請時應檢附潛伏結核感染篩檢紀錄及治療紀錄供審查）。
- 心衰竭病患（New York Heart Association class IV）
- 懷孕或授乳婦女
- 未達療效
- 藥物引起嚴重毒性
9.20.Rituximab 注射劑 (如Mabthera)：
因篇幅關係詳見健保局之藥品給付規定相關章節
注意事項 
1. 以Mabthera治療的10%病人中，觀察到靜脈輸注相關不良反應包括細胞激素釋出症候群(見副作用)伴隨著低血壓和支氣管痙攣。這些症狀通常是可逆的，隨著中斷Mabthera輸注和給予止痛劑/解熱劑、抗組織胺藥物、和偶爾需要使用氧氣、靜脈給予的生理食鹽水或支氣管擴張劑。請參考上述細胞激素釋出症候群的嚴重反應。
2. 報導靜脈給予蛋白質後發生過敏性和其他過敏反應。相對於細胞激素釋出症候群，真正過敏反應典型發生在開始輸注後的幾分鐘內。在Mabthera給藥期間，有過敏性事件時，應可立即使用治療過敏反應的藥物，例如epinephrine、 antihistamine和corticosteroids。過敏性反應的臨床表現可能相似於細胞激素釋出症候群的臨床表現(如上述)。被報導歸因於過敏的反應比那些歸因於細胞激素釋出症候群的反應較不常發生。
3. 由於在Mabthera靜脈輸注時可能發生低血壓，因此在治療前12小時及整個治療期間，應考慮停用抗高血壓藥物。已知以Mabthera治療的病人發生心絞痛或心律不整，因此，有心臟疾病史的病人應嚴密監測。
4. 無論男女在治療期間或治療後12個月內，請同時使用2種不同避孕方法。
警語 
有高數量(>25,000mm3)循環惡性細胞或高腫瘤負荷的病人，例如有CLL及Mentle cell lymphoma的病人，其可能發生非常嚴重的細胞激素釋出症候群的危險性更高，此病人應只在有高度注意或當其他治療替代法已用盡時，才給予治療。這些病人在第一次輸注的全程應非常嚴密的監測，且應考慮降低輸注速度。
藥品保存方式 
藥品應置於攝氏2 ~ 8度冰箱內(勿冷凍)；如發生變質或過期，不可再使用
Mabthera Infusionskonzentrat 500mg/50ml Ampullen 50ml
Fachinformationen
Zusammensetzung
Wirkstoff: Rituximabum.
Hilfsstoffe: Natrii citras, polysorbatum 80 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), natrii chloridum, aqua ad iniectabilia.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
1 Durchstechflasche mit 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 100 mg Rituximab.
1 Durchstechflasche mit 50 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 500 mg Rituximab.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Non-Hodgkin-Lymphom
Monotherapie bei Patienten mit CD20 positivem follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom (Stadien III-IV), bei Rezidiv nach oder Nichtansprechen auf Chemotherapie.
Behandlung von vorgängig unbehandelten Patienten mit CD20 positivem follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom (Stadien III-IV) mit hohem Tumorload in Kombination mit CVP oder CHOP. Bei Ansprechen auf die Therapie kann eine Erhaltungstherapie mit Rituximab Monotherapie über 2 Jahre verabreicht werden.
Erhaltungstherapie von Patienten mit CD20 positivem rezidiviertem oder refraktärem follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom (Stadien III-IV), die auf eine Induktionstherapie mit CHOP mit oder ohne Rituximab angesprochen haben.
Behandlung von Patienten mit einem CD20 positiven diffusen grosszelligen B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (DLBCL) in Kombination mit Standard-CHOP (8 Zyklen Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison).
Behandlung von Patienten mit therapiebedürftiger chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) in Kombination mit Fludarabin und Cyclophosphamid (R-FC). Patienten mit Vortherapie von Fludarabin sollten über eine Dauer von mindestens 6 Monaten angesprochen haben.
Rheumatoide Arthritis
MabThera in Kombination mit Methotrexat (MTX) ist zur Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis (RA) indiziert nach Versagen einer oder mehrerer Therapien mit Tumornekrosefaktor- (TNF-) Hemmern.
ANCA-assoziierte Vaskulitis (AAV)
MabThera in Kombination mit Kortikosteroiden ist zur Behandlung von Patienten mit schwerer aktiver ANCA-assoziierter Vaskulitis (Granulomatose mit Polyangiitis (auch bekannt als Morbus Wegener) und mikroskopische Polyangiitis) indiziert.
Dosierung/Anwendung
Die Infusionen von MabThera sollten in einer medizinischen Einrichtung durchgeführt werden, in der die Mittel für eine wirksame Reanimation sofort eingesetzt werden können. Die Infusionen sollten unter unmittelbarer Aufsicht eines im jeweiligen Anwendungsbereich erfahrenen Arztes verabreicht werden. MabThera kann ambulant verabreicht werden. Patienten, die respiratorische Symptome oder Hypotension entwickeln, sollten während mindestens 24 Stunden überwacht werden.
MabThera wird nach Verdünnung mittels eines separaten Zugangs als intravenöse Infusion verabreicht. MabThera darf nicht unverdünnt i.v. injiziert werden und die zubereitete Infusionslösung darf nicht als Kurzinfusion verabreicht werden.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Vor jeder Verabreichung von MabThera soll stets eine Prämedikation, bestehend aus einem Analgetikum/Antipyretikum (z.B. Paracetamol/Acetaminophen) und einem Antihistaminikum (z.B. Diphenhydramin), verabreicht werden.
Eine Prämedikation mit Glukokortikoiden sollte ebenfalls in Erwägung gezogen werden, insbesondere, wenn MabThera nicht in Kombination mit einer steroidhaltigen Chemotherapie verabreicht wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Dosisanpassungen während der Behandlung:
Es wird nicht empfohlen, die Dosis von MabThera zu reduzieren. Wenn MabThera in Kombination mit einer Chemotherapie verabreicht wird, sollten die üblichen Dosisreduktionen der Chemotherapeutika durchgeführt werden.
Erste Infusion: Die empfohlene initiale Infusionsgeschwindigkeit beträgt 50 mg/h; sie kann nach den ersten 60 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden.
Weitere Infusionen: Weitere Infusionen von MabThera können mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/h begonnen werden, die im weiteren Verlauf in Abständen von 30 Minuten um 100 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden kann.
Die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen eines beginnenden Zytokinfreisetzungssyndroms (Cytokine Release Syndrome) zu überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten, die Anzeichen von schweren unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) zeigen, insbesondere schwere Dyspnoe, Bronchospasmus oder Hypoxie, ist die Infusion sofort zu unterbrechen. Zudem sind Patienten mit follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom, DLBCL oder CLL auf Anzeichen eines Tumorlysesyndroms zu untersuchen. Bei Patienten mit vorbestehender respiratorischer Insuffizienz oder pulmonaler Tumorinfiltration muss eine Röntgenaufnahme des Thorax erfolgen. Bei allen Patienten darf die Infusion erst dann wieder begonnen werden, wenn alle klinischen Symptome vollständig verschwunden und die Laborwerte im Normbereich sind. Zu diesem Zeitpunkt kann die Infusion mit auf die Hälfte reduzierter Infusionsgeschwindigkeit wieder aufgenommen werden. Wenn dieselben schweren unerwünschten Arzneimittelwirkungen erneut auftreten, ist ein Abbruch der Behandlung zu erwägen.
Non-Hodgkin Lymphom (NHL)
Follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom
Monotherapie: Die empfohlene Dosierung beträgt 375 mg/m2 Körperoberfläche einmal wöchentlich als intravenöse Infusion während 4 Wochen.
Kombinationstherapie: Die empfohlene Dosierung von MabThera in Kombination mit einer CVP oder CHOP Chemotherapie beträgt 375 mg/m2 Körperoberfläche einmal pro Zyklus über 8 Behandlungszyklen. Die Dosis von MabThera wird jeweils am ersten Tag jedes Chemotherapiezyklus nach der oralen Verabreichung der Glukokortikoid-Komponente der Chemotherapie gegeben.
Erhaltungstherapie
Bei unbehandelten Patienten wird MabThera einmal alle 2 Monate (375 mg pro m² Körperoberfläche) bis zum Fortschreiten der Krankheit bzw. bis zu einer Höchstdauer von zwei Jahren verabreicht (insgesamt 12 Infusionen).
Bei rezidivierten oder refraktären Patienten, die auf eine Induktionstherapie angesprochen haben, wird MabThera einmal alle 3 Monate (375 mg pro m² Körperoberfläche) bis zum Fortschreiten der Krankheit, bzw. bis zu einer Höchstdauer von zwei Jahren verabreicht (insgesamt 8 Infusionen).
Diffuses grosszelliges B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom
Bei Patienten mit diffusem grosszelligem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom sollte MabThera zusätzlich zu einer CHOP-Chemotherapie angewendet werden. Die empfohlene Dosierung von MabThera beträgt 375 mg/m2 Körperoberfläche einmal alle 3 Wochen über 8 Behandlungszyklen. Die Dosis von MabThera wird jeweils am ersten Tag jedes Chemotherapiezyklus nach der i.v. Verabreichung der Glukokortikoid-Komponente der CHOP-Chemotherapie gegeben.
Chronische lymphatische Leukämie (CLL)
Es wird empfohlen, 48 Stunden vor Therapiebeginn eine Prophylaxe mit ausreichender Flüssigkeitszufuhr und die Verabreichung von Urostatika einzuleiten, um das Risiko eines Tumorlysesyndroms zu verringern.
Weiterhin sollte eine Prämedikation mit Glukokortikoiden kurz vor Beginn der Infusion mit MabThera erwogen werden, um die Häufigkeit und den Schweregrad akuter Infusionsreaktionen (IRRs) und/oder eines Zytokinfreisetzungssyndroms zu verringern.
Die empfohlene Dosis von MabThera bei vorgängig unbehandelten und bei rezidivierten/refraktären CLL-Patienten beträgt 375 mg/m2 Körperfläche am Tag 1 des ersten Behandlungszyklus, gefolgt von 500 mg/m2 Körperfläche am Tag 1 von Zyklus 2-6 (in vierwöchigen Abständen). Fludarabin 25 mg/m2 und Cyclophosphamid 250 mg/m2 werden im ersten Zyklus am Tag 2, 3 und 4 und in den Zyklen 2-6 an Tag 1-3 verabreicht.
Folgende Dosisanpassungen werden empfohlen, wenn schwere Infektionen auftraten oder wenn am Tag 28 eines Zyklus Grad 3 oder 4 Zytopenien (Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie) auftraten, welche nicht auf eine Knochenmark-Beteilung schliessen lassen:
Die Behandlung kann um 2 Wochen mit einer gleichzeitigen Dosisreduktion von Fludarabin und Cyclophosphamid um 25% in den folgenden Zyklen aufgeschoben werden.
Falls nach dieser ersten Dosisreduktion eine zweite Grad 3 und 4 Zytopenie unabhängig einer Knochenmark-Beteiligung am Tag 28 eines Zyklus auftritt, kann die Behandlung mit einer weiteren Dosisreduktion von Fludarabin und Cyclophosphamid um 25% nochmals bis zu 2 Wochen verzögert werden. Dies entspricht 50% der normalen Fludarabin/Cyclophosphamid Dosis.
Rheumatoide Arthritis
Zur Verringerung der Häufigkeit und des Schweregrades von IRRs soll eine Prämedikation mit Glukokortikoiden verabreicht werden. Die Patienten sollten 100 mg Methylprednisolon i.v. erhalten; die Gabe sollte jeweils 30 Minuten vor jeder Infusion mit MabThera abgeschlossen sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Ein Behandlungszyklus mit MabThera besteht aus zwei i.v. Infusionen zu je 1'000 mg im Abstand von 2 Wochen. Je nach Krankheitsverlauf können weitere Behandlungszyklen verabreicht werden.
Erste Infusion:
Die empfohlene initiale Infusionsgeschwindigkeit beträgt 50 mg/h; sie kann nach den ersten 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden. Dies entspricht einer Verabreichungsdauer von 4 Stunden und 15 Minuten.
Weitere Infusionen von MabThera können mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/h begonnen werden, die im weiteren Verlauf in Abständen von 30 Minuten jeweils um 100 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden kann. Dies entspricht einer Verabreichungsdauer von 3 Stunden und 15 Minuten.
Alternative Verabreichung von darauf folgenden Infusionen mit einer Konzentration von 4 mg/ml in einem Volumen von 250 ml über 120 Minuten:
Wenn die Patienten bei ihrer vorgängigen Infusion kein schwerwiegendes infusionsbedingtes unerwünschtes Ereignis entwickelt haben, kann die nächste Infusion mit einer Dauer von 2 Stunden verabreicht werden. Für diese Verabreichungsvariante wird empfohlen, eine Infusionslösung mit einer Konzentration von 4 mg/ml in einem Volumen von 250 ml herzustellen (entspricht 1 g MabThera auf 250 ml fertige Infusionslösung). Begonnen wird dabei mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 250 mg/h in den ersten 30 Minuten und fortgesetzt mit einer Geschwindigkeit von 600 mg/h über die nächsten 90 Minuten. Wird die Infusion über 2 Stunden vertragen, kann diese Infusionsgeschwindigkeit bei den weiteren Infusionen und Zyklen beibehalten werden.
Patienten mit klinisch signifikanter kardiovaskulärer Krankheit, einschliesslich Herzrhythmusstörungen, oder mit schwerwiegenden IRRs auf eine vorgängige biologische Therapie oder auf MabThera, sollten nicht mit der Infusionsalternative über 2 Stunden behandelt werden.
Nach Beendigung der Infusion sollte der intravenöse Zugang während mindestens 1 Stunde in situ belassen werden, damit bei Bedarf Arzneimittel i.v. verabreicht werden können. Treten während dieser Zeit keine unerwünschten Arzneimittelwirkungen auf, kann der intravenöse Zugang entfernt werden.
In einer Dosisfindungsstudie bei einer weniger therapieresistenten Patientenpopulation, die nicht auf eine Vorbehandlung mit DMARDs (disease modifying antirheumatic drugs) angesprochen hatte, erwies sich die Behandlung mit 2× 500 mg pro Zyklus als ähnlich wirksam wie 2× 1'000 mg (gemäss dem Endpunkt ACR20). Dosen von weniger als 2× 500 mg pro Zyklus wurden nicht untersucht.
Der Bedarf für weitere Zyklen sollte 24 Wochen nach dem vorherigen Zyklus aufgrund von verbleibender oder wiedergekehrter Krankheitsaktivität beurteilt werden. Eine Wiederbehandlung sollte erfolgen, wenn die verbleibende Krankheitsaktivität über einem DAS28-ESR-Wert von 2.6 liegt. Wenn der DAS28-ESR-Wert unter 2.6 liegt, sollte eine Wiederbehandlung erfolgen, sobald die Krankheitsaktivität wieder ansteigt (auf DAS28-ESR >2.6).
Die Behandlung mit MabThera sollte lediglich bei Patienten fortgeführt werden, bei denen der DAS28-ESR-Wert nach zwei Behandlungszyklen um mindestens 1.2 DAS28-ESR Einheiten abgefallen ist.
Liegt der letzte Behandlungszyklus mit MabThera ≥52 Wochen zurück, sollte bei der ersten Infusion des neuen Zyklus die gleiche Infusionsgeschwindigkeit wie bei der Erstdosis gewählt werden.
Bei Vorbehandlung mit TNF-Hemmern muss vor Beginn der Therapie mit MabThera die Therapie mit Etanercept für mindestens 4 Wochen und mit Infliximab oder Adalimumab für mindestens 8 Wochen beendet sein.
Die Anwendung von MabThera wird bei Methotrexat-naiven Patienten nicht empfohlen, da ein günstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis nicht bewiesen wurde.
ANCA-assoziierte Vaskulitis
Die Behandlung sollte nur von in der Behandlung rheumatischer und immunologischer Erkrankungen erfahrenen Ärzten durchgeführt werden.
Die empfohlene Dosierung von MabThera zur Behandlung der ANCA-assoziierten Vaskulitis beträgt 375 mg/m2 Körperoberfläche, verabreicht einmal wöchentlich als intravenöse Infusion während 4 Wochen.
Zur Behandlung der schweren Symptome einer Vaskulitis wird in Kombination mit MabThera die Verabreichung von täglich 1'000 mg Methylprednisolon intravenös während 1 bis 3 Tagen empfohlen, gefolgt von 1 mg/kg Körpergewicht/Tag oralem Prednison (maximal 80 mg/Tag und entsprechend dem klinischen Bedarf so rasch wie möglich auszuschleichen), während und nach der Behandlung mit MabThera.
Bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis wird bei Bedarf während und nach der Behandlung mit MabThera eine Pneumocystis jiroveci Pneumonie (PCP)-Prophylaxe empfohlen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Die Anwendung und Sicherheit von MabThera bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht geprüft worden.
Betagte Patienten
Bei betagten Patienten (>65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz
Über Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz liegen keine Erfahrungen vor.
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium IV). Rituximab in Kombination mit Chemotherapie inklusive Methotrexat während der Schwangerschaft und Stillzeit.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Progressive multifokale Leukoenzephalopathie
Während oder nach der Anwendung von MabThera sind Fälle von progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) gemeldet worden. Darüber hinaus wurden in einer klinischen Phase III-Studie zwei Fälle einer tödlich verlaufenden PML bei NHL-Patienten erfasst, die nach Fortschreiten der Krankheit und Wiederbehandlung aufgetreten waren. Die Mehrzahl der Patienten hatten MabThera in Kombination mit einer Chemotherapie oder im Rahmen einer Transplantation hämatopoetischer Stammzellen erhalten. Bei der Differenzialdiagnose von Patienten, die neurologische Symptome entwickeln, ist an die Möglichkeit einer PML zu denken.
Die Patienten müssen in regelmässigen Abständen hinsichtlich neu auftretender oder sich verschlimmernder Symptome, die auf eine PML hinweisen können, überwacht werden. Eine PML verläuft oftmals tödlich und resistent gegenüber sämtlichen Therapien. Die Symptome der PML sind vielfältig, schreiten über Tage bis Wochen fort und können zunehmende Schwäche einer Körperseite oder Ungeschicklichkeit der Gliedmassen, Gleichgewichtsstörungen, Sehstörungen sowie Veränderungen des Denkens, des Gedächtnisses und der Orientierung umfassen, die zu Verwirrung und Persönlichkeitsveränderungen führen.
Im Zweifelsfall sind weitere Untersuchungen einschliesslich MRT-Aufnahmen, vorzugsweise mit Kontrastmittel, Untersuchung des Liquors auf JC-Virus-DNA und wiederholter neurologischer Beurteilungen in Betracht zu ziehen. Der Arzt sollte auf Symptome achten, die auf eine PML hinweisen, insbesondere solche, die der Patient nicht bemerkt (z.B. kognitive, neurologische oder psychiatrische Symptome). Den Patienten sollte ausserdem geraten werden, ihren Partner oder ihre Pflegepersonen über ihre Behandlung zu informieren, da diese vielleicht Symptome bemerken, die der Patient selbst nicht wahrnimmt.
Wenn eine PML vermutet wird, sollte unverzüglich eine neurologische Abklärung erfolgen und die Therapie unterbrochen werden bis eine PML ausgeschlossen ist. Wenn eine PML besteht, muss MabThera dauerhaft abgesetzt werden.
Im Anschluss an eine Rekonstitution des Immunsystems ist bei immunsupprimierten Patienten mit PML eine Stabilisierung oder Verbesserung beobachtet worden. Es ist nicht bekannt, ob ein früher Nachweis einer PML und das Aussetzen der Therapie mit MabThera zu einer vergleichbaren Stabilisierung oder Verbesserung führen können.
Patienten mit hämatologischen malignen Systemerkrankungen
Tumorlysesyndrom
MabThera vermittelt die rasche Lyse benigner und maligner CD20-positiver Zellen und kann ein Tumorlysesyndrom mit Hyperurikämie, Hyperkaliämie, Hypokalzämie, Hyperphosphatämie, erhöhten LDH-Spiegeln und akuter Niereninsuffizienz auslösen. Patienten mit einer grossen Zahl [>25'000/mm3] maligner Zellen im Kreislauf oder mit hoher Tumorbelastung (Läsionen >10 cm), bei denen ein erhöhtes Risiko bezüglich eines Tumorlysesyndroms besteht, sollten mit äusserster Vorsicht behandelt werden. Bei Patienten mit Risiko für die Entwicklung eines Tumorlysesyndroms sollte eine entsprechende Prophylaxe in Erwägung gezogen werden. Bei diesen Patienten sollte im ersten Zyklus, sowie in allen nachfolgenden Zyklen falls die Lymphozytenzahl weiterhin >25'000/mm3 beträgt, die Infusionsgeschwindigkeit reduziert oder die Infusion auf zwei Tage verteilt werden. Die Patienten sollten während der Verabreichung der ersten Infusion besonders eng überwacht werden.
Infusionsreaktionen
Die Behandlung mit MabThera führt zur Freisetzung von Zytokinen und ist insbesondere bei der ersten Verabreichung mit IRRs assoziiert. Die Inzidenz der IRRs sank von 77% (7% Grad 3 und 4) bei der ersten Infusion zu ungefähr 30% (2% Grad 3 und 4) bei der vierten Infusion und zu 14% (kein Grad 3 und 4 Ereignis) bei der achten Infusion. Schwere IRRs können klinisch eventuell nicht von Überempfindlichkeitsreaktionen oder dem Zytokinfreisetzungssyndrom unterschieden werden. Über schwere IRRs mit letalem Ausgang ist berichtet worden. Schwere IRRs, charakterisiert durch pulmonale Ereignisse, setzten üblicherweise innerhalb von 30 Minuten bis 2 Stunden nach Beginn der ersten MabThera-Infusion ein und umfassten in einigen Fällen auch eine rasche Tumorlyse und Kennzeichen eines Tumorlysesyndroms zusätzlich zu Fieber, Schüttelfrost, Rigor, Hypotonie, Urtikaria, Angioödem und weiteren Symptomen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Es wird angeraten, IRRs mit Diphenhydramin und Paracetamol/Acetaminophen zu behandeln. Eine Zusatzbehandlung mit Bronchodilatatoren oder intravenöser Kochsalzlösung kann angezeigt sein. In den meisten Fällen kann die Infusion mit einer um 50% verringerten Geschwindigkeit (z.B. von 100 mg/Stunde auf 50 mg/Stunde) fortgesetzt werden, nachdem die Symptome vollständig abgeklungen sind. Die meisten Patienten konnten, wenn nicht lebensbedrohliche IRRs aufgetreten sind, den Therapiezyklus mit MabThera zu Ende führen. Die Weiterbehandlung von Patienten nach vollständigem Abklingen von Anzeichen und Symptomen hat selten zu erneuten schweren IRRs geführt.
Es ist über anaphylaktische Reaktionen und andere Überempfindlichkeitsreaktionen nach intravenöser Verabreichung von Proteinen an Patienten berichtet worden. Für den Fall einer Überempfindlichkeitsreaktion auf MabThera sollten Epinephrin, Antihistaminika und Glukokortikoide für den sofortigen Einsatz zur Verfügung stehen.
Pulmonale Ereignisse
Als pulmonale Ereignisse sind Hypoxie, Lungeninfiltrate und akute respiratorische Insuffizienz aufgetreten. Manchen dieser Ereignisse gingen schwere Bronchospasmen und Dyspnoe voraus. In einigen Fällen fand im Lauf der Zeit eine Verschlimmerung der Symptomatik statt, während in anderen Fällen auf eine anfängliche Besserung eine klinische Verschlechterung folgte. Patienten mit pulmonalen Ereignissen oder anderen schweren IRRs sind daher bis zum vollständigen Abklingen ihrer Symptome engmaschig zu überwachen. Bei Patienten mit anamnestisch erhobener Lungeninsuffizienz oder mit pulmonaler Tumorinfiltration besteht ein grösseres Risiko eines ungünstigen Ausganges, und solche Patienten sind daher mit erhöhter Vorsicht zu behandeln. Eine akute respiratorische Insuffizienz kann von Ereignissen wie einer auf dem Thoraxröntgenbild sichtbaren pulmonalen interstitiellen Infiltration oder Ödemen begleitet sein. Das Syndrom tritt in d