部份中文来曲唑处方资料（仅供参考）
英文名：LETROZOLE
商品名：LETROZOLE TEVA
中文名：来曲唑薄膜片
生产商：Teva公司
适应症：
治疗绝经后、雌激素受体和/或孕激素受体阳性或受体状况不明的晚期乳腺癌患者，这些患者需处于自然或经人工诱导所致的绝经状态。
用法用量：
口服。
每次一片，每天一次。老年患者、轻中度肝功能损伤、肌酐清除率≥10ml/min的患者无须调整剂量。
来曲唑是第三代芳香化酶抑制剂，在乳癌治疗各个阶段的疗效均高于最常用的乳癌内分泌治疗的药物他莫昔芬（三苯氧胺）。在一线治疗中，来曲唑在有效率、临床获益率、疾病进展、治疗失败时间及1年、2年生存等方面均优于他莫昔芬，耐受性较他莫昔芬更好，且对他莫昔芬失败的患者有效，而且有可能克服他莫昔芬耐药。
来曲唑是强效高选择性芳香化酶抑制剂，通过干扰芳香化酶的活性，直接降低雌激素水平，减少整个机体的雌激素量，从而达到治疗依赖于雌激素的肿瘤的目的。来曲唑口服后吸收迅速完全，并快速、广泛地分布于组织。本品代谢缓慢，呈现明显的末端消除，血浆半减期约为2天。一日2.5mg剂量，2～6周可达稳态。来曲唑具有高度的特异性，不降低肾上腺皮质激素水平，因此，应用时无需补充糖和盐皮质激素。
LETROZOLE TEVA 2,5mg
Médicament générique du Femara
Classe thérapeutique: Cancérologie et hématologie
principes actifs: Létrozole
laboratoire: Teva Sante
Indication
·Traitement adjuvant du cancer du sein à un stade précoce avec des récepteurs hormonaux positifs chez la femme ménopausée.
·Prolongation du traitement adjuvant du cancer du sein hormonodépendant à un stade précoce chez la femme ménopausée ayant préalablement reçu un traitement adjuvant standard par tamoxifène pendant 5 ans.
·Traitement de première intention du cancer du sein hormonodépendant à un stade avancé chez la femme ménopausée.
·Traitement du cancer du sein à un stade avancé chez la femme ménopausée (ménopause naturelle ou artificielle), après rechute ou progression de la maladie chez les femmes antérieurement traitées par anti-oestrogènes.
L'efficacité du létrozole n'a pas été démontrée chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avec des récepteurs hormonaux négatifs.
Contre indications
·Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
·Statut endocrinien pré-ménopausique ; grossesse ; allaitement (voir les rubriques Grossesse et allaitement et Données de sécurité précliniques).
Effets indésirables Letrozole Teva
Le létrozole a généralement été bien toléré au cours de toutes les études cliniques en traitement de première intention et de seconde intention du cancer du sein à un stade avancé ainsi qu'en traitement adjuvant du cancer du sein à un stade précoce. Approximativement un tiers des patientes en phase métastatique traitées avec le létrozole, 70 à 75% des patientes recevant un traitement adjuvant (groupes létrozole et tamoxifène) et environ 40% des patientes recevant un traitement adjuvant prolongé (groupes létrozole et placebo) ont présenté des effets indésirables. En règle générale, les effets indésirables observés sont principalement légers à modérés. La plupart de ces effets indésirables peuvent être attribués aux conséquences pharmacologiques connues d'une privation oestrogénique (par exemple : bouffées de chaleur).
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans le cadre des études cliniques ont été les bouffées de chaleur, les arthralgies, les nausées et la fatigue. Nombre d'effets indésirables peuvent être attribués aux conséquences pharmacologiques connues d'une privation oestrogénique (par exemple : bouffées de chaleur, alopécie et saignements vaginaux).
Après un traitement adjuvant standard par le tamoxifène avec un suivi médian de 28 mois, les effets indésirables suivants ont été rapportés, indépendamment de leur cause, à une fréquence significativement supérieure avec le létrozole par rapport au placebo : bouffées de chaleur (50,7% versus 44,3%), arthralgies/arthrite (28,5% versus 23,2%) et myalgies (10,2% versus 7,0%). La majorité de ces événements indésirables a été observée au cours de la première année de traitement. L'incidence d'ostéoporose et de fractures osseuses a été plus importante mais non significative chez les patientes qui recevaient le létrozole par comparaison aux patientes qui recevaient le placebo (7,5% versus 6,3% et 6,7% versus 5,9% respectivement).
Dans une analyse actualisée portant sur le traitement adjuvant prolongé avec une durée médiane de traitement de 47 mois pour le létrozole et 28 mois pour le placebo, les effets indésirables suivants ont été rapportés, indépendamment de leur cause, à une fréquence significativement supérieure avec le létrozole par rapport au placebo : bouffées de chaleur (60,3% versus 52,6%), arthralgies/arthrite (37,9% versus 26,8%) et myalgies (15,8% versus 8,9%). La majorité de ces événements indésirables a été observée au cours de la première année de traitement. Chez les patientes du groupe placebo qui ont ensuite été traitées par le létrozole, un profil similaire des principaux effets indésirables a été observé. L'incidence d'ostéoporose et de fractures osseuses a été plus importante chez les patientes qui recevaient le létrozole par comparaison aux patientes qui recevaient le placebo quel que soit le délai après randomisation (12,3% versus 7,4% et 10,9% versus 7,2% respectivement). Une ostéoporose nouvellement diagnostiquée a été rapportée chez 3,6 % des patientes du groupe placebo qui ont ensuite été traitées par le létrozole alors que la survenue de fractures a été rapportée chez 5,1 % de ces patientes, quel que soit le délai après le passage au létrozole.
Dans le traitement adjuvant, indépendamment de la cause, les effets indésirables suivants sont survenus à tout moment après la randomisation dans les groupes létrozole et tamoxifène respectivement : événements thromboemboliques (1,5% versus 3,2%, P<0,001), angor(0,8% versus 0,8%), infarctus du myocarde (0,7% versus 0,4%) et insuffisance cardiaque (0,9 % versus 0,4 %, P = 0,006).
Les effets indésirables suivants, détaillés dans le tableau 1, ont été rapportés d'études cliniques et des données de pharmacovigilance du létrozole.
Précautions d'emploi
Chez les patientes dont le statut ménopausique semble incertain, les taux sériques de LH, FSH et/ou estradiol doivent être mesurés avant d'initier le traitement afin d'établir clairement le statut ménopausique.
Insuffisance rénale
Le létrozole n'a pas été étudié chez un nombre suffisant de patientes dont la clairance de la créatinine est inférieure à 10 mL/min. Le rapport bénéfice/risque doit être considéré avec précaution avant l'administration de létrozole à ces patientes.
Insuffisance hépatique
Le létrozole a été étudié seulement chez un nombre limité de patientes présentant une atteinte non métastatique de la fonction hépatique à des degrés variés : insuffisance hépatocellulaire légère à modérée et sévère. Chez des hommes volontaires non cancéreux présentant une insuffisance hépatocellulaire sévère (cirrhose hépatique et score de Child-Pugh C) l'exposition systémique et la demi-vie d'élimination terminale sont approximativement 2 à 3 fois supérieures aux valeurs obtenues chez les volontaires sains. Ainsi, il convient d'administrer le létrozole avec précaution et après une évaluation rigoureuse du rapport bénéfice/risque chez ces patientes (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Effets osseux
Le létrozole est un agent puissant diminuant le taux d'oestrogène. Dans le cadre du traitement adjuvant et du traitement adjuvant prolongé, la durée médiane de suivi, respectivement de 30 et 39 mois, est insuffisante pour évaluer complètement le risque de fracture associé à l'utilisation à long terme du létrozole. La densité minérale osseuse des femmes présentant des antécédents d'ostéoporose et/ou de fractures ou ayant un risque accru d'ostéoporose devra être évaluée par ostéodensitométrie avant de débuter le traitement adjuvant ou le traitement adjuvant prolongé selon les recommandations en vigueur. Le développement d'une ostéoporose devra être recherché pendant et après le traitement par létrozole. Un traitement curatif ou prophylactique de l'ostéoporose devra être initié si nécessaire et associé à une surveillance adaptée (voir rubrique Effets indésirables).
Ce médicament contient du lactose. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant des maladies héréditaires rares d'intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose.
Ce médicament contient de la tartrazine (E102) et peut provoquer des réactions allergiques.
Interactions avec d'autres médicaments
Les études cliniques d'interaction ont montré que l'administration concomitante de létrozole avec la cimétidine et la warfarine ne provoque aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative.
En outre, une analyse de la base de données des essais cliniques n'a pas mis en évidence d'autres interactions cliniquement significatives avec d'autres médicaments couramment prescrits.
On ne dispose à ce jour d'aucune expérience clinique concernant l'utilisation de létrozole en association avec d'autres agents anticancéreux.
In vitro, le létrozole inhibe l'isoenzyme 2A6 et modérément l'isoenzyme 2C19 du cytochrome P450. Il conviendra néanmoins d'être prudent lors de l'administration concomitante de médicaments dont la biodisponibilité dépend principalement de ces isoenzymes et dont l'index thérapeutique est étroit.
Grossesse et allaitement
Femmes en péri-ménopause ou fertiles
Le médecin doit discuter de la nécessité d'un test de grossesse avant d'initier un traitement par létrozole et d'une contraception appropriée chez les femmes qui peuvent être enceintes (c'est-à-dire les femmes qui sont en périménopause ou qui ont été récemment ménopausées) jusqu'à ce que le statut de femme ménopausée soit complètement établi (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Données de sécurité précliniques).
Grossesse
Le létrozole est contre-indiqué pendant la grossesse (voir les rubriques Contre-indications et Données de sécurité précliniques).
Allaitement
Le létrozole est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir la rubrique Contre-indications).
Effet sur la conduite de véhicules
Des cas de fatigue et d'étourdissement ayant été observés lors de l'administration de létrozole et des cas de somnolence ayant été peu fréquemment rapportés, la prudence est donc recommandée lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines.
Comment ça marche ?
Absorption
Le létrozole est rapidement et complètement absorbé par le tube digestif (biodisponibilité moyenne absolue : 99,9%). L'ingestion d'aliments diminue légèrement la vitesse d'absorption (tmax médian : 1 heure à jeun versus 2 heures en postprandial ; et Cmax moyenne : 129 ± 20,3 nmol/L à jeun versus 98,7 ± 18,6 nmol/L en postprandial) mais ne modifie pas le degré d'absorption (ASC). Cet effet mineur sur la vitesse d'absorption étant considéré comme non pertinent sur le plan clinique, le létrozole peut donc être pris sans tenir compte de l'heure des repas.
Distribution
La liaison du létrozole aux protéines plasmatiques est de 60 % environ et concerne principalement l'albumine (55 %). La concentration du létrozole dans les érythrocytes représente 80 % environ de la concentration plasmatique. Après administration de 2,5 mg de létrozole radiomarqué au 14C, environ 82 % de la radioactivité plasmatique correspondent au produit inchangé. L'exposition systémique aux métabolites est donc faible. La distribution tissulaire du létrozole est rapide et importante. Son volume apparent de distribution à l'état d'équilibre est d'environ 1,87 ± 0,47 L/kg.
Métabolisme et élimination
La clairance métabolique en un métabolite carbinol dépourvu d'action pharmacologique est la principale voie d'élimination du létrozole (CLm = 2,1 L/h) mais elle est relativement lente comparée au flux sanguin hépatique (environ 90 L/h). Les isoenzymes 3A4 et 2A6 du cytochrome P450 se sont avérées capables de transformer le létrozole en ce métabolite.
La formation de métabolites mineurs non identifiés, ainsi que l'excrétion rénale et fécale directe ne jouent qu'un rôle mineur dans l'élimination globale du létrozole. Dans les 2 semaines qui ont suivi l'administration de 2,5 mg de létrozole radiomarqué au 14C à des volontaires ménopausées saines, 88,2±7,6 % de la radioactivité ont été retrouvés dans les urines et 3,8±0,9 % dans les selles. Au moins 75 % de la radioactivité retrouvés dans les urines sur 216 heures (84,7 ± 7,8 % de la dose) ont été attribués au glucuronide du métabolite carbinol, environ 9 % à deux métabolites non identifiés et 6 % au létrozole inchangé.
La demi-vie d'élimination terminale apparente au niveau du plasma est d'environ 2 jours. Après une administration quotidienne de 2,5 mg, les taux d'équilibre sont atteints en 2 à 6 semaines. A l'état d'équilibre, les concentrations plasmatiques sont environ 7 fois supérieures aux concentrations mesurées après une dose unique de 2,5 mg, et sont environ 1,5 à 2 fois supérieures aux valeurs à l'état d'équilibre estimées à partir des concentrations mesurées après une dose unique, ce qui indique une légère non-linéarité de la pharmacocinétique du létrozole en cas d'administration quotidienne à la dose de 2,5 mg. Les taux d'équilibre étant constants dans le temps, on peut conclure à l'absence d'accumulation continue du létrozole.
L'âge n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du létrozole.
Populations particulières
Lors d'une étude menée sur 19 volontaires présentant divers degrés de fonction rénale (clairance de la créatinine sur 24 heures allant de 9 à 116 mL/min), aucun effet n'a été retrouvé sur la pharmacocinétique du létrozole après l'administration d'une dose unique de 2,5 mg. Lors d'une étude analogue conduite chez des sujets présentant des degrés variés de fonction hépatique, les valeurs moyennes de l'ASC des volontaires souffrant d'insuffisance hépatocellulaire modérée (score de Child-Pugh B) étaient de 37 % supérieures à celles des sujets normaux, mais sont restées dans les limites des valeurs observées chez les sujets à fonction hépatique normale. Dans une étude comparant la pharmacocinétique du létrozole après une administration orale unique chez 8 sujets masculins atteints d'une cirrhose du foie avec insuffisance hépatocellulaire sévère (score de Child-Pugh C), à des volontaires sains (N=8), l'ASC et la demi-vie augmentent respectivement de 95 % et 187 %. Ainsi le létrozole doit être administré avec précaution et après évaluation du rapport bénéfice/risque chez ces patientes.