部份中文德曲妥珠单抗处方资料（仅供参考）
商品名：Enhertu Infusionslösung
英文名：Trastuzumab Deruxtecan
中文名：德曲妥珠单抗粉输液
生产商：第一三共制药
药品简介
2023年01月26日，Enhertu(trastuzumab deruxtecan)在欧盟(EU)获批，作为单药治疗患有不可切除或转移性HER2低（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）乳腺癌的成年患者，这些患者在转移性环境中接受过既往化疗，或在完成辅助化疗期间或六个月内出现疾病复发。
Enhertu的推荐剂量为5.4mg/kg，每3周一次（21天周期）静脉滴注，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
第一次输液输液时间在90分钟以上。如果先前的输注耐受性良好，则输液时间在30分钟以上。如果患者出现与输注相关的症状，请减慢或中断输注速度。如果发生严重的输注反应，请永久停用ENHERTU。
乳腺癌是全球第二大常见癌症，也是癌症相关死亡的主要原因之一。2022年全球确诊的乳腺癌病例超过200万例，死亡人数超过665,000人。在欧洲，每年确诊的乳腺癌病例约为557,000例。虽然早期乳腺癌患者的存活率很高，但确诊或进展为转移性疾病的患者中，预计只有约 30% 的患者在确诊后可以存活五年。
作用机制
Enhertu（曲妥珠单抗 deruxtecan）是一种HER2靶向抗体药物偶联物。该抗体是一种人源化的抗HER2 IgG1，附着在德鲁替康上，德鲁替康是一种拓扑异构酶I抑制剂（DXd），由基于四肽的可切割接头结合。抗体-药物偶联物在血浆中是稳定的。抗体部分的功能是结合某些肿瘤细胞表面表达的HER2。结合后，曲妥珠单抗-德鲁克斯替康复合物通过在癌症细胞中上调的溶酶体酶进行内化和细胞内连接体切割。释放后，膜可渗透的DXd会导致DNA损伤和凋亡细胞死亡。DXd是艾替康的衍生物，其效力大约是伊立替康活性代谢产物SN-38的10倍。
体外研究表明，与曲妥珠单抗具有相同氨基酸序列的曲妥珠抗体部分也与FcγRIIIa和补体C1q结合。抗体介导过表达HER2的人类乳腺癌症细胞中的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。此外，抗体通过磷脂酰肌醇3-激酶（PI3-K）途径抑制过表达HER2的人类乳腺癌症细胞中的信号传导。
适应症
癌症乳腺
HER2-阳性乳腺癌症
Enhertu作为单一疗法适用于治疗已接受一种或多种先前基于抗HER2的方案的患有不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌症的成年患者。
HER2-低乳腺癌症
Enhertu作为单一疗法适用于治疗患有不可切除或转移性HER2低乳腺癌症的成年患者，这些患者之前在转移环境中接受过化疗，或在完成辅助化疗期间或6个月内出现疾病复发。
非小细胞肺癌癌症
Enhertu作为单一疗法适用于治疗患有晚期非小细胞肺癌的成年患者，这些患者的肿瘤具有活化HER2（ERBB2）突变，并且需要在铂类化疗后进行全身治疗，无论是否进行免疫治疗。
癌症
Enhertu作为单一疗法适用于治疗先前接受过曲妥珠单抗治疗的晚期HER2阳性胃或胃食管交界处（GEJ）腺癌成年患者。
用法与用量
Enhertu应由医生开具处方，并在具有抗癌药物使用经验的医疗保健专业人员的监督下服用。为了防止药品错误，重要的是检查药瓶标签，以确保制备和服用的药品是Enhertu（曲妥珠单抗deruxtecan），而不是曲妥珠单抗或曲妥珠珠单抗emtansine。
Enhertu不应被曲妥珠单抗或曲妥珠mab emtansine替代。
患者选择
HER2-阳性乳腺癌症
接受曲妥珠单抗deruxtecan治疗癌症的患者应记录HER2阳性肿瘤状态，通过免疫组织化学（IHC）定义为得分为3+，或通过原位杂交（ISH）或通过CE标记的体外诊断（IVD）医疗设备评估的荧光原位杂交（FISH）定义为比率≥2.0。如果没有CE标记的IVD，则应通过替代验证测试评估HER2状态。
HER2-低乳腺癌症
接受曲妥珠单抗治疗的患者应具有记录在案的HER2低肿瘤状态，定义为通过CE标记的IVD医疗器械评估的IHC 1+或IHC 2+/ISH-评分。如果没有CE标记的IVD，则应通过替代验证测试评估HER2状态。
非小细胞肺癌
接受曲妥珠单抗治疗晚期非小细胞肺癌的患者应通过CE标记的体外诊断（IVD）医疗器械检测到活化HER2（ERBB2）突变。如果CE标记的IVD不可用，则应通过替代验证测试评估HER2突变状态。
癌症
接受曲妥珠单抗deruxtecan治疗胃或胃食管交界处癌症的患者应记录HER2阳性肿瘤状态，通过免疫组织化学（IHC）定义为得分为3+，或通过原位杂交（ISH）或荧光原位杂交（FISH）定义为比率≥2，通过CE标记的体外诊断（IVD）医疗设备评估。如果没有CE标记的IVD，则应通过替代验证测试评估HER2状态。
剂量
癌症乳腺
Enhertu的推荐剂量为5.4mg/kg，每3周静脉注射一次（21天周期），直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
非小细胞肺癌
Enhertu的推荐剂量为5.4mg/kg，每3周静脉注射一次（21天周期），直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
癌症
Enhertu的推荐剂量为6.4mg/kg，每3周静脉注射一次（21天周期），直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
初始剂量应静脉注射90分钟。如果之前的输注耐受良好，后续剂量的Enhertu可以作为30分钟的输注给药。
如果患者出现输注相关症状，应减慢或中断Enhertu的输注速度。如果出现严重的输液反应，应永久停用Enhertu。
用药前
Enhertu具有致吐性，包括延迟恶心和/或呕吐。在每次服用Enhertu之前，患者应预先服用两种或三种药物的组合方案（例如，地塞米松与5-HT3受体拮抗剂和/或NK1受体拮抗剂，以及所示的其他药物），以预防化疗引起的恶心和呕吐。
剂量调整
根据表1和表2中提供的指南，不良反应的管理可能需要暂时中断、减少剂量或停止Enhertu的治疗。
在剂量减少后，Enhertu剂量不应再次增加。
剂量减少计划
剂量减少计划             癌症与NSCLC            癌症
推荐起始剂量             5.4毫克/千克           6.4毫克/千克
首次剂量减少             4.4毫克/千克           5.4毫克/千克
第二次剂量减少           3.2毫克/千克           4.4毫克/千克
进一步减少剂量的要求     停止治疗               停止治疗
不良反应的剂量调整（见原处方资料）
毒性等级符合美国癌症研究所不良事件通用术语标准第5.0版（NCI-CTCAE第5.0版）。
延迟或漏服剂量
如果计划剂量延迟或错过，应尽快给药，不要等到下一个计划周期。应调整给药时间表，以保持给药间隔3周。输注应按照患者在最近一次输注中耐受的剂量和速率进行。
特殊人群
老年人
65岁或以上的患者不需要调整Enhertu的剂量。75岁以上患者的数据有限。
肾功能损害
轻度（肌酐清除率[CLcr]≥60且<90 mL/min）或中度（CLcr≥30且<60 mL/min）肾功能损害患者无需调整剂量。由于严重肾功能损害是临床研究中的排除标准，因此无法确定严重肾功能受损或终末期肾病患者是否需要调整剂量。中度肾功能损害患者中，1级和2级ILD/肺炎的发病率较高，导致停药率增加。在基线时患有中度肾功能损害的患者中，与肾功能正常的患者相比，接受Enhertu 6.4mg/kg治疗的患者观察到严重不良反应的发生率更高。应仔细监测中度或重度肾功能损害患者的不良反应，包括ILD/肺炎。
肝损伤
总胆红素≤正常上限（ULN）1.5倍的患者不需要调整剂量，无论天冬氨酸转氨酶（AST）值如何。由于数据有限，无法确定总胆红素>ULN 1.5倍的患者是否需要调整剂量，无论AST值如何；因此，应仔细监测这些患者。
儿科人群
Enhertu对18岁以下儿童和青少年的安全性和有效性尚未确定。没有可用数据。
给药方法
恩赫图用于静脉注射。它必须由医疗保健专业人员重新配制和稀释，并作为静脉输液给药。Enhertu不得静脉推注或推注给药。
关于给药前药品的复溶和稀释说明。
禁忌症
对活性物质或列出的任何赋形剂过敏
保质期
未打开的小瓶
4年。
复溶溶液
在2°C至8°C的温度范围内，化学和物理在使用中的稳定性已被证明可达24小时。
从微生物学的角度来看，该产品应立即使用。如果不立即使用，使用前的使用储存时间和条件由用户负责，通常在2°C至8°C下不超过24小时，除非在受控和验证的无菌条件下进行复溶。
稀释溶液
建议立即使用稀释的溶液。如果不立即使用，在含有5%葡萄糖溶液的输液袋中稀释的复溶溶液可以在室温（≤30°C）下储存长达4小时，或在2°C至8°C的冰箱中储存长达24小时，并避光保存。这些储存时间从复溶时开始。
储存特别注意事项
存放在冰箱中（2°C-8°C）。
不要冻结。
药品复溶和稀释后的储存条件。
容器的性质和内容物
Enhertu装在10mL 1型琥珀色硼硅酸盐玻璃小瓶中，用氟树脂层压丁基橡胶塞和聚丙烯/铝黄色翻盖式压接帽密封。
每个纸箱包含1小瓶。

请参阅随附的Enhertu完整处方信息：
https://www.medicines.org.uk/emc/product/12135/smpc
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ENHERTU® 100mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung CHF:1508.30
Zusammensetzung
Daiichi Sankyo(Schweiz)AG
Wirkstoffe
Trastuzumabum deruxtecanum besteht aus einem Antikörper (hergestellt in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters mittels rekombinanter DNA-Technologie), der via einen Linker mit dem Topoisomerase I Inhibitor DXd konjugiert ist.
Hilfsstoffe
L-histidinum, L-histidini hydrochloridum monohydricum, saccharum, polysorbatum 80.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
Weisses bis gelblich-weisses lyophilisiertes Pulver.
Eine Durchstechflasche mit lyophilisiertem Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 100 mg Trastuzumab-Deruxtecan.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Ordentlich zugelassene Indikationen
Brustkrebs
HER2-positiver Brustkrebs
Enhertu wird angewendet als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit inoperablem oder metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs, die bereits mindestens ein gegen HER2 gerichtetes Behandlungsregime, einschliesslich Trastuzumab und ein Taxan, erhalten haben und progredient waren entweder im metastatischen Stadium oder innerhalb von 6 Monaten nach Ende einer adjuvanten oder neoadjuvanten Therapie (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
HER2-niedrig-exprimierender Brustkrebs (HER2-low Breast Cancer)
Enhertu wird angewendet als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit inoperablem oder metastasiertem, HER2-niedrig-exprimierendem (IHC 1+ oder IHC 2+/ISH-) Brustkrebs, die bereits eine Chemotherapie im metastatischen Stadium erhalten haben oder unter adjuvanter Chemotherapie bzw. innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einer adjuvanten Chemotherapie ein Rezidiv ihrer Erkrankung haben.
Patienten mit Hormonrezeptor-positivem (HR+) Brustkrebs müssen darüber hinaus eine endokrine Therapie erhalten haben oder dürfen für eine solche Therapie nicht in Frage kommen (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
Befristet zugelassene Indikation
Magenkrebs
Enhertu wird angewendet als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HER2-positivem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (GEJ), die während oder nach einer Erstlinienbehandlung mit Trastuzumab und Chemotherapie einen Progress der Erkrankung aufweisen.
Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Gesuches unvollständigen klinischen Datenlage wurde diese Indikation befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.
Dosierung/Anwendung
Enhertu sollte von einem Arzt verordnet und unter der Aufsicht eines Arztes angewendet werden, der Erfahrung mit der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs hat. Zur Vermeidung von Medikationsfehlern ist es wichtig, die Etiketten der Durchstechflaschen zu überprüfen und sicherzustellen, dass das zubereitete und angewendete Arzneimittel Enhertu (Trastuzumab-Deruxtecan) ist und nicht Trastuzumab oder Trastuzumab-Emtansin.
Enhertu darf nicht durch Trastuzumab oder Trastuzumab-Emtansin ersetzt werden.
Auswahl der Patienten für HER2-niedrig-exprimierenden, metastasierten Brustkrebs
Patienten für eine Behandlung von inoperablem oder metastasiertem, HER2-niedrig-exprimierendem Brustkrebs sind auf Grundlage eines IHC 1+ oder IHC 2+/ISH‑ Tumorstatus auszuwählen, beurteilt durch einen validierten Test (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
Auswahl der Patienten für Magenkrebs
Patienten, die mit Trastuzumab-Deruxtecan gegen ein Karzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs behandelt werden, müssen einen dokumentierten HER2‑positiven Tumorstatus aufweisen, definiert entweder immunhistochemisch (IHC) durch einen Wert von 3+ oder ein Verhältnis von ≥2 gemäss In-situ-Hybridisierung (ISH) oder durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH), beurteilt durch einen validierten Test. Wenn immer möglich, ist eine neue Tumorprobe zu gewinnen, um den HER2-Status vor der Behandlung mit Enhertu erneut zu bestimmen.
Prämedikation
Enhertu ist moderat emetogen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen») und kann unter anderem zu verzögerter Übelkeit und/oder Erbrechen führen. Vor jeder Gabe von Enhertu können die Patienten zur Prophylaxe oder Behandlung Antiemetika gemäss konsensusbasierter und/oder lokaler Richtlinien einnehmen.
Dosierung
Die Initialdosis soll als 90-minütige intravenöse Infusion gegeben werden. Wenn die vorausgegangene Infusion gut vertragen wurde, können die nachfolgenden Dosen von Enhertu als 30-minütige Infusionen gegeben werden.
Wenn der Patient infusionsbedingte Symptome zeigt, sollte die Infusionsgeschwindigkeit von Enhertu gesenkt oder die Infusion unterbrochen werden. Bei schweren Reaktionen auf die Infusion ist Enhertu dauerhaft abzusetzen.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Brustkrebs
Die empfohlene Dosis Enhertu beträgt 5.4 mg/kg und wird als intravenöse Infusion einmal alle drei Wochen (21-tägiger Zyklus) bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität angewendet.
Magenkrebs
Die empfohlene Dosis Enhertu beträgt 6.4 mg/kg und wird als intravenöse Infusion einmal alle drei Wochen (21-tägiger Zyklus) bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität angewendet.
Dosisanpassungen
Das Management von Nebenwirkungen kann eine vorübergehende Behandlungsunterbrechung, eine Dosisreduktion oder den Abbruch der Behandlung mit Enhertu erfordern, wie es die in Tabelle 1 und 2 zusammengestellten Leitlinien zeigen.
Präklinische Daten
Sicherheitspharmakologie
Bei telemetrierten männlichen Cynomolgus-Affen, die eine intravenöse Einzeldosis Trastuzumab-Deruxtecan erhielten, wurden bis zu Dosen von 78.8 mg/kg keine kardiovaskulären, respiratorischen oder ZNS-Wirkungen beobachtet.
Toxizität bei wiederholter Gabe
In einer sechswöchigen Studie zur Toxizität nach wiederholter Gabe wurde Ratten bis zu 197 mg/kg Trastuzumab-Deruxtecan einmal alle drei Wochen verabreicht. Toxizitäten wurden in Darm, lymphatischen/hämatopoetischen Organen (Thymus, Lymphknoten, Knochenmark), Nieren, Haut, Hoden und Schneidezähnen beobachtet. Alle beobachteten Veränderungen, mit Ausnahme der Veränderungen an Nieren, Hoden und Schneidezähnen, waren nach einer neunwöchigen Erholungsphase reversibel. Die bei 10% der Ratten eine starke Toxizität hervorrufende Dosis (STD10) wurde bei > 197 mg/kg festgelegt (etwa das 31‑fache der klinischen Dosis von 5.4 mg/kg auf Basis der AUC).
In einer dreimonatigen Studie zur Toxizität nach wiederholter Gabe wurde Affen 3, 10 und 30 mg/kg Trastuzumab-Deruxtecan einmal alle drei Wochen verabreicht. Es wurden Toxizitäten in Darm, Hoden, Haut, Knochenmark, Nieren und Lunge beobachtet. Unter der höchsten Dosis (30 mg/kg) wurde eine Lungentoxizität beobachtet, die histopathologisch durch eine Aggregation von schaumigen alveolären Makrophagen und fokalen Alveolen und/oder interstitiellen Entzündungen gekennzeichnet war. Sie war nach einer dreimonatigen Erholungsphase reversibel. Als höchste Dosis ohne starke Toxizität wurden 30 mg/kg bestimmt (etwa das 7-fache der klinischen Dosis von 5.4 mg/kg auf Basis der AUC). Die in anderen Organen, mit Ausnahme der Haut und Nieren, beobachteten Veränderungen zeigten ebenfalls Reversibilität oder einen Trend zur Reversibilität am Ende einer dreimonatigen Erholungsphase.
Genotoxizität
Die Topoisomerase I-Inhibitor-Komponente von Trastuzumab-Deruxtecan, DXd, erwies sich sowohl in einem in vivo-Knochenmark-Mikronukleus-Test bei Ratten als auch in einem in vitro-Aberrationstest mit Lungenchromosomen des chinesischen Hamsters als klastogen und war in einem in vitro-Rückmutationstest an Bakterien nicht mutagen.
Karzinogenität
Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Trastuzumab-Deruxtecan durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Es wurden keine speziellen Fertilitätsstudien mit Trastuzumab-Deruxtecan durchgeführt. Ausgehend von den Ergebnissen allgemeiner Toxizitätsstudien an Tieren kann Trastuzumab-Deruxtecan die männliche Reproduktionsfunktion und Fertilität beeinträchtigen.
Es wurden keine Studien zur Reproduktions- oder Entwicklungstoxizität mit Trastuzumab-Deruxtecan an Tieren durchgeführt. Ausgehend von den Ergebnissen allgemeiner Toxizitätsstudien an Tieren waren Trastuzumab-Deruxtecan und DXd toxisch für Zellen mit schneller Zellteilung (lymphatische/hämatopoetische Organe, Darm oder Hoden), und DXd war genotoxisch, was auf ein Potenzial für Embryotoxizität und Teratogenität schliessen lässt.
Sonstige Hinweise