部份中文他唑来膦处方资料（仅供参考）
商品名：Talzenna Kaps
英文名：talazoparib
中文名：他唑来膦硬胶囊
生产商：辉瑞制药
药品简介
2019年06月22日，欧盟委员会（EC）已批准靶向抗癌药Talzenna（talazoparib）上市，该药是一种口服聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制剂，适用于作为一种单药疗法，用于治疗存在种系乳腺癌易感基因（gBRCA）1/2突变、HER2阴性局部晚期（LA）或转移性乳腺癌（MBC）成人患者的治疗。
需要指出的是，患者之前应已使用蒽环类和/或紫杉烷进行了（新）辅助、局部晚期或转移性治疗，除非不适合这些治疗。此外，激素受体阳性（HR+）乳腺癌患者之前应已接受内分泌疗法，除非被认为不适合内分泌疗法。
用药方面，Talzenna推荐剂量为每日口服一次1mg，与食物或不与食物同服。
作用机理
Talazoparib是PARP酶PARP1和PARP2的抑制剂。PARP酶参与细胞DNA损伤反应信号通路，例如DNA修复，基因转录和细胞死亡。PARP抑制剂（PARPi）通过抑制PARP催化活性和PARP捕获这两种机制对癌细胞发挥细胞毒性作用，从而使与PARPi结合的PARP蛋白不容易从DNA损伤中解离，从而阻止了DNA修复，复制和转录。从而导致细胞凋亡和/或细胞死亡。使用talazoparib单药治疗在DNA修复基因中具有缺陷的癌细胞系会导致γH2AX的水平升高，双链DNA断裂的标志物，并导致细胞增殖减少和细胞凋亡增加。在源自患者的异种移植物（PDX）BRCA突变乳腺癌模型中也观察到了他唑帕尼的抗肿瘤活性，该患者先前曾接受过基于铂的方案治疗。在该PDX模型中，他拉唑帕尼降低了肿瘤的生长，并增加了肿瘤中的γH2AX水平和细胞凋亡。
适应症
Talzenna被指定为治疗具有种系BRCA1/2突变的成年患者的单药疗法，这些患者患有HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌。除非患者不适合使用这些药物，否则应事先在（新）辅助药，局部晚期或转移性环境中接受蒽环类和/或紫杉烷类药物的治疗。患有激素受体（HR）阳性乳腺癌的患者应先接受基于内分泌的治疗，或者被认为不适合基于内分泌的治疗。
用法与用量
推荐剂量为1毫克他唑来膦，每日一次。应该对患者进行治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。
剂量不足
如果患者呕吐或未服药，则不应再服药。下一个规定的剂量应在通常时间服用。
剂量调整
为了控制药物不良反应，应考虑根据严重程度和临床表现中断治疗或降低剂量（表2）。表1列出了建议的剂量减少量。
毒性剂量调整
                剂量水平
推荐起始剂量   每天一次1毫克（1毫克胶囊）
首次剂量减少   每天一次0.75毫克（三片0.25毫克胶囊）
减少第二剂     每天一次0.5毫克（两0.25毫克胶囊）
第三剂量减少   每天一次0.25毫克（一个0.25毫克胶囊）
在开始Talzenna治疗之前应获得全血细胞计数，并按临床指示每月进行监测。
剂量修改和管理
                      扣留Talzenna，直到水平下降到   恢复Talzenna
血红蛋白<8克/dL          ≥9克/分升
血小板计数<50000/μL     ≥75,000/微升              在下一个较低的剂量下恢复Talzenna
中性粒细胞计数<1000/μL  ≥1500/µL
非血液学不良反应3级或4级 3级或4级≤1级              考虑在下一个较低剂量下恢复Talzenna或停药
P-糖蛋白（P-gp）抑制剂的伴随治疗
P gp的强抑制剂可能导致talazoparib暴露增加。应避免在使用他唑帕尼治疗期间同时使用强力P gp抑制剂。只有在仔细评估潜在利益和风险之后才考虑共同管理。如果必须与强力P gp抑制剂并用，则应将Talzenna剂量减少至下一个较低剂量。当停用强P-gp抑制剂时，应将Talzenna剂量增加（在P-gp抑制剂的3 5半衰期之后），直到开始使用强P-gp抑制剂之前使用的剂量。
特殊人群
肝功能不全
轻度肝功能不全（总胆红素≤1×正常[ULN]上限且天冬氨酸转氨酶（AST）> ULN，或总胆红素> 1.0至1.5×ULN和任何AST）的患者无需调整剂量。对于中度（总胆红素> 1.5至3.0×ULN和任何AST）或严重肝功能不全（总胆红素> 3.0×ULN和任何AST）的患者，尚未对Talzenna进行过研究。如果益处超过潜在风险，Talzenna仅可用于中度或重度肝功能不全的患者，并且应仔细监测患者的肝功能和不良事件。肾功能不全
轻度肾功能不全（60mL/min≤肌酐清除率[CrCL]<90mL/min）的患者无需调整剂量。对于中度肾功能不全（30mL/min≤CrCL<60mL/min）的患者，Talzenna的建议起始剂量为0.75mg，每天一次。对于严重肾功能不全（15mL/min≤CrCL <30mL/min）的患者，Talzenna的建议起始剂量为每天0.5mg。尚未对CrCL <15mL/min的患者或需要血液透析的患者进行Talzenna的研究。
老年
老年（≥65岁）患者无需调整剂量。
小儿
尚未确定Talzenna在18岁以下的儿童和青少年中的安全性和有效性。无可用数据。
给药方法
Talzenna用于口服。为避免与胶囊内容物接触，应将整个胶囊吞服，并且不得将其打开或溶解。可以带或不带食物一起服用。
禁忌症
对活性物质或所列的任何赋形剂过敏。
母乳喂养。
保质期
3年。
特殊的储存注意事项
该药品不需要任何特殊的存储条件。
容器的性质和内容
Talzenna 0.25毫克硬胶囊
高密度聚乙烯（HDPE）瓶和聚丙烯（PP）瓶盖，带有热感应密封衬里。 包装尺寸：纸箱装30粒HDPE瓶。
聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯（PVC/PVdC）穿孔的单位剂量泡罩，铝箔剥离盖。包装尺寸：纸箱装30×1胶囊，或60×1胶囊，或90×1胶囊。
Talzenna 1mg硬胶囊
高密度聚乙烯（HDPE）瓶和聚丙烯（PP）瓶盖，带有热感应密封衬里。包装尺寸：纸箱装30粒HDPE瓶。
聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯（PVC/PVdC）穿孔的单位剂量泡罩，铝箔剥离盖。包装尺寸：纸箱装30×1胶囊，单位剂量起泡。
完整说明资料附件：
https://www.medicines.org.uk/emc/product/10735/smpc
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Talzenna®(talazoparib)
Pfizer AG
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Talazoparibum ut Talazoparibi tosilas.
Hilfsstoffe
Hartkapsel zu 0.25 mg: Cellulosum microcristallinum silificatum (sMCC), hypromellosum, titanii dioxidum , ferrum oxydatum flavum, lacca, propylenglycolum, ammonii hydroxidum, ferrum oxydatum nigrum, kalii hydroxidum.
Hartkapsel zu 1.0 mg: Cellulosum microcristallinum silificatum (sMCC), hypromellosum, titanii dioxidum , ferrum oxydatum flavum, ferrum oxydatum rubrum, lacca, propylenglycolum, ammonii hydroxidum, ferrum oxydatum nigrum, kalii hydroxidum.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Hartkapsel.
Hartkapsel zu 0.25mg: 1Kapsel enthält 0.363mg Talazoparibtosylat, entsprechend 0.25 mg Talazoparib freie Base. Elfenbeinfarbene und weisse Kapsel aus Hypromellose (HPMC), mit schwarzem Aufdruck «Pfizer» und «TLZ 0.25».
Hartkapsel zu 1.0 mg: 1Kapsel enthält 1.453 mg Talazoparibtosylat, entsprechend 1 mg Talazoparib freie Base. Hellrote und weisse Kapsel aus Hypromellose (HPMC), mit schwarzem Aufdruck «Pfizer» und «TLZ 1».
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Talzenna ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (HER2)-negativem Mammakarzinom mit einer Keimbahn-BRCA-Mutation, die zuvor mit einem Anthracyclin und/oder einem Taxan (sofern nicht kontraindiziert) entweder in neoadjuvanter, adjuvanter oder lokal fortgeschrittener/metastasierter Situation behandelt wurden.
Patienten mit Hormonrezeptor(HR)-positivem Brustkrebs sollen unter angemessener vorangegangener endokriner Therapie eine Progression gezeigt haben, oder für eine endokrine Behandlung als ungeeignet angesehen werden.
Pharmakokinetik
Die Talazoparib-Exposition stieg im Allgemeinen nach täglicher Gabe mehrerer Dosen über den gesamten Bereich von 0.025mg bis 2 mg hinweg proportional zur Dosis an. Nach wiederholter täglicher Gabe von 1 mg Talazoparib an Patienten lagen das geometrische Mittel der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und die höchste beobachtete Plasmakonzentration (Cmax) von Talazoparib im Steady State im Bereich von 126 ng•h/ml bis 208 ng•h/ml bzw. 11.4 ng/ml bis 19.1 ng/ml. Nach wiederholter täglicher Gabe erreichten die Talazoparib-Plasmakonzentrationen innerhalb von 2 bis 3 Wochen den Steady State. Das mediane Akkumulationsverhältnis von Talazoparib nach wiederholter oraler Gabe von 1mg einmal täglich lag im Bereich von 2.3 bis 5.2.
Absorption
Nach oraler Gabe von Talazoparib wurden im Median zwischen 1 bis 2 Stunden nach der Dosierung maximale Plasmakonzentrationen erreicht. Es wurde keine Studie zur absoluten Bioverfügbarkeit am Menschen durchgeführt. Auf der Grundlage der Daten zur Ausscheidung über den Urin beträgt die absolute Bioverfügbarkeit jedoch mindestens 54.6%, wobei die absorbierte Fraktion mindestens 68.7% beträgt (siehe «Pharmakokinetik - Elimination»).
Auswirkungen von Nahrung: Die Einnahme mit Nahrung führte zu einer Reduktion der Geschwindigkeit, nicht aber des Umfangs der Resorption von Talazoparib. Nach einer einzelnen oralen Dosis von 0.5 mg Talazoparib in Kombination mit einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit(ca. 827 Kalorien, 57% Fett) waren die mittlere Cmax von Talazoparib um ca. 46% reduziert und die mediane Tmax von 1 auf 4 Stunden verlängert, während die AUCinf nicht beeinflusst wurde.
Distribution
Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen(Vss/F)von Talazoparib betrug 420 l. In-vitro ist Talazoparib zu ca. 74% an Plasmaproteine gebunden, wobei dies über den Konzentrationsbereich von 0.01 µM bis 1 µM hinweg nicht konzentrationsabhängig ist.
Metabolismus
Talazoparib wird beim Menschen in minimalem Umfang über die Leber metabolisiert. Nach oraler Gabe einer einzelnen 1 mg Dosis [14C]Talazoparib an Menschen wurden im Plasma keine zirkulierenden Metaboliten nachgewiesen, und Talazoparib war die einzige nachgewiesene, vom Arzneimittel stammende Substanz. Im Urin oder Stuhl wurden keine Metaboliten wiedergefunden, die allein mehr als 10% der gegebenen Dosis ausmachten. Die identifizierten Stoffwechselwege von Talazoparib beim Menschen sind: 1) Monooxidation, 2) Dehydrierung, 3) Konjugation von Monodesfluoro-Talazoparib an Cystein und 4) Glucuronidkonjugation.
Elimination
Die Ausscheidung von unverändertem Talazoparib im Urin war der wichtigste Eliminationsweg. 68.7% einer radioaktiven Dosis wurden im Urin wiedergefunden (54.6% als unverändertes Talazoparib). 19.7% der radioaktiven Dosis wurden im Stuhl wiedergefunden (13.6% als unverändertes Talazoparib). Die mittlere terminale Plasmahalbwertszeit von Talazoparib betrug 89.8 h, und die populationsbezogene mittlere scheinbare orale Clearance (CL/F) betrug bei Krebspatienten 6.45 l/h.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die Ergebnisse einer pharmakokinetischen Populationsanalyse an 490 Patienten, wovon 118 Patienten eine leichte Beeinträchtigung der Leberfunktion (Gesamtbilirubin ≤1.0x ULN und AST >ULN oder Gesamtbilirubin >1.0 bis 1.5x ULN und beliebige AST) hatten, wiesen auf keine Auswirkungen einer leichten Beeinträchtigung der Leberfunktion auf die PK von Talazoparib hin. Die PK von Talazoparib wurde bei Patienten mit mässiger (Gesamtbilirubin >1.5 bis 3.0x ULN und beliebige AST) oder schwerer (Gesamtbilirubin >3.0x ULN und beliebige AST) Beeinträchtigung der Leber nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Auf der Grundlage einer pharmakokinetischen Populationsanalyse an 490 Patienten, wovon 132 Patienten eine leichte Nierenfunktionsbeeinträchtigung (60 ml/min ≤CrCl <90 ml/min), 33 Patienten eine mässige Nierenfunktionsbeeinträchtigung (30 ml/min ≤CrCl <60 ml/min) und 1 Patient eine schwere Nierenfunktionsbeeinträchtigung (CrCl <30 ml/min) hatten, war die CL/F von Talazoparib, im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥90 ml/min), bei Patienten mit leichter und mässiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung um 14.4% bzw. 37.1% reduziert (entsprechend einem Anstieg der AUC um 16.8% bzw. 59%). Es liegen nicht genügend Daten vor, um die Auswirkungen einer schweren Nierenfunktionsbeeinträchtigung auf die CL/F von Talazoparib bei dieser Patientenpopulation abzuschätzen. Die PK von Talazoparib wurde bei dialysepflichtigen Patienten nicht untersucht.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Talazoparib wurde bei Patienten ≤18 Jahren nicht untersucht.
Alter, Geschlecht, ethnische Herkunft und Körpergewicht
Es wurde eine pharmakokinetische Populationsanalyse mit Daten von 490 Krebspatienten durchgeführt, um die Auswirkungen von Alter (Bereich 18 bis 88 Jahre), Geschlecht (53 Männer und 437 Frauen), ethnischer Herkunft (361 Weisse, 41 Asiaten, 16 Schwarze, 9 Sonstige und 63 ohne Angabe) und Körpergewicht (Bereich 35.7 kg bis 162 kg) auf die PK von Talazoparib zu bewerten. Die Ergebnisse wiesen auf keine klinisch relevanten Auswirkungen, des Alters, Geschlechts, der ethnischen Herkunft und des Körpergewichts auf die PK von Talazoparib hin.
Präklinische Daten
Langzeittoxizität(bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
In Toxizitätsstudien bei wiederholter Gabe wurde Talazoparib bei Ratten und Hunden über eine Dauer bis zu 13 Wochen angewendet. Die wichtigsten Erkenntnisse waren unter anderem eine Hypozellularität des Knochenmarks mit einer dosisabhängigen Abnahme der blutbildenden Zellen, Depletion von lymphoidem Gewebe in mehreren Organen, Apoptose im Gastrointestinaltrakt, Nekrose individueller Hepatozyten und Atrophie und/oder degenerative Veränderungen in Hoden, Nebenhoden und Samenkanälchen. Diese Ergebnisse wurden bei klinisch relevanten Plasmakonzentrationen beobachtet. Weitere Erkenntnisse bei höheren als klinisch relevanten Plasmakonzentrationen (5x Spanne)waren eine dosisabhängige Zunahme der Apoptose/Nekrose in den Eierstöcken. Die meisten histopathologischen Befunde waren generell reversibel, während die Befunde in den Hoden 4 Wochen nach Absetzen der Dosisgabe teilweise reversibel waren. Diese Erkenntnisse im Hinblick auf die Toxizität stehen im Einklang mit der Pharmakologie von Talazoparib und seinem Verteilungsmuster im Gewebe.
Mutagenität
Talazoparib war in einem bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) nicht mutagen. Talazoparib war in einem In-vitro-Chromosomenaberrationstest an humanen Lymphozyten aus peripherem Blut sowie in einem In-vivo-Mikronukleustest an Ratten bei Expositionen, die mit den klinisch relevanten Dosen vergleichbar waren, klastogen. Diese Klastogenität steht im Einklang mit einer genomischen Instabilität aufgrund der primären Pharmakologie von Talazoparib, was auf ein genotoxisches Potenzial beim Menschen hinweist.
Karzinogenität
Es wurden keine Karzinogenitätsstudien zu Talazoparib durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Talazoparib ist teratogen und zeigte embryo-fetale Toxizität bei Ratten bei klinisch relevanten Plasmakonzentrationen.
Sonstige Hinweise
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Zulassungsnummer
67141 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
Pfizer AG, Zürich.
Stand der Information
Dezember 2019