部份中文阿特朱单抗处方资料（仅供参考）
商品名：Tecentriq，PD-L1
英文名：atezolizumab
中文名：阿特朱单抗注射剂
生产商：罗氏制药
药品简介
2019年08月29日，欧盟委员会（EC）已批准PD-L1肿瘤免疫疗法Tecentriq（atezolizumab）联合化疗（Abraxane[白蛋白结合型紫杉醇]，nab-paclitaxel）作为一种初始疗法，用于治疗肿瘤表达PD-L1（≥1%）并且既往未接受化疗（化疗初治）控制转移性疾病的不可切除性局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）成人患者。
TNBC是一种侵袭性且难以治疗的乳腺癌类型，具有高度的未满足医疗需求。在美国和欧盟，Tecentriq+Abraxane组合是获得监管机构批准治疗PD-L1阳性转移性TNBC的首个癌症免疫治疗方案。
作用机制
程序性死亡配体1(PD-L1)可能在肿瘤细胞和/或肿瘤浸润性免疫细胞上表达，并有助于抑制肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫反应。PD-L1与T细胞和抗原呈递细胞上的PD-1和B7.1受体结合可抑制细胞毒性T细胞活性、T细胞增殖和细胞因子产生。
Atezolizumab是一种Fc工程化的人源化免疫球蛋白G1(IgG1)单克隆抗体，可直接与PD-L1结合并提供对PD-1和B7.1受体的双重阻断，释放PD-L1/PD-1介导的抑制免疫反应，包括在不诱导抗体依赖性细胞毒性的情况下重新激活抗肿瘤免疫反应。Atezolizumab避免了PD-L2/PD-1相互作用，使PD-L2/PD-1介导的抑制信号持续存在。
适应症
尿路上皮癌
Tecentriq作为单一疗法适用于治疗患有局部晚期或转移性尿路上皮癌(UC)的成年患者：
• 在先前的含铂化疗后，或
• 被认为不适合顺铂且其肿瘤的PD-L1表达≥ 5%。
早期非小细胞肺癌
Tecentriq作为单一疗法，适用于完全切除II至IIIA期（UICC/AJCC分期系统的第7版）非小细胞肺癌(NSCLC)且肿瘤在≥50上表达PD-L1的成年患者的辅助治疗%的肿瘤细胞(TC)在铂类辅助化疗后疾病未进展。
转移性非小细胞肺癌
Tecentriq与贝伐单抗、紫杉醇和卡铂联合用于转移性非鳞状非小细胞肺癌成年患者的一线治疗。在EGFR突变或ALK阳性 NSCLC患者中，Tecentriq与贝伐单抗、紫杉醇和卡铂联用，仅在适当的靶向治疗失败后才适用。
Tecentriq与白蛋白结合型紫杉醇和卡铂联用，适用于没有EGFR突变或ALK阳性NSCLC的转移性非鳞状NSCLC成年患者的一线治疗。
Tecentriq作为单一疗法，适用于肿瘤具有PD-L1表达≥50% TC或≥10%肿瘤浸润性免疫细胞(IC)且没有EGFR突变或ALK的转移性NSCLC成年患者的一线治疗阳性NSCLC。
Tecentriq作为单一疗法适用于治疗既往化疗后患有局部晚期或转移性NSCLC的成年患者。EGFR突变或ALK阳性NSCLC患者在接受Tecentriq之前也应该接受过靶向治疗。
小细胞肺癌
Tecentriq 与卡铂和依托泊苷联用，适用于成人广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)患者的一线治疗。
三阴性乳腺癌
Tecentriq与nab-paclitaxel联合用于治疗无法切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌(TNBC)的成年患者，这些患者的肿瘤具有PD-L1表达≥1%，并且之前没有接受过转移性疾病的化疗。
肝细胞癌
Tecentriq与贝伐单抗联合用于治疗既往未接受过全身治疗的晚期或不可切除的肝细胞癌(HCC)成年患者。
用法与用量
Tecentriq必须由具有癌症治疗经验的医生发起和监督。
对UC或TNBC或NSCLC患者进行PD-L1检测
Tecentriq单一疗法
一线(1L)UC、早期NSCLC和1L转移性NSCLC患者应根据经过验证的测试证实的PD-L1肿瘤表达来选择治疗。
Tecentriq联合治疗
应根据经过验证的测试证实的PD-L1的肿瘤表达来选择先前未治疗的TNBC患者进行治疗。
剂量
Tecentriq的推荐剂量为每两周静脉注射840毫克，或每三周静脉注射1200毫克，或每四周静脉注射1680毫克，如表1所示。
当Tecentriq用于联合治疗时，请同时参阅联合产品的完整处方信息。
表1：静脉给药Tecentriq的推荐剂量（见原说明资料）
延迟或错过剂量
如果错过了计划的Tecentriq剂量，应尽快给药。必须调整给药方案以维持剂量之间的适当间隔。
治疗期间的剂量调整
不建议减少Tecentriq的剂量。
剂量延迟或停药。
表 2：Tecentriq的剂量调整建议（见原说明资料）
注意：毒性等级符合美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准4.0版(NCI-CTCAE v.4.)。
1 不论严重程度
特殊人群
儿科人群
Tecentriq在18岁以下儿童和青少年中的安全性和有效性尚未确定。当前可用的数据进行了描述，但无法就剂量学提出建议。
老年
根据一项群体药代动力学分析，≥65岁的患者无需调整Tecentriq的剂量。
亚洲患者
由于IMpower150在亚洲患者中观察到的血液学毒性增加，建议紫杉醇的起始剂量应为每三周175mg/m2。
肾功能不全
根据群体药代动力学分析，轻度或中度肾功能不全患者无需调整剂量。来自严重肾功能不全患者的数据太有限，无法就此人群得出结论。
肝功能损害
根据群体药代动力学分析，轻度或中度肝功能不全患者无需调整剂量。Tecentriq尚未在严重肝功能不全的患者中进行研究。
东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态 ≥2
ECOG体能状态≥2的患者被排除在NSCLC、TNBC、ES-SCLC、二线UC和HCC的临床试验之外。
给药方法
Tecentriq用于静脉注射。输液不得作为静脉推注或推注给药。
Tecentriq的初始剂量必须在60分钟内给药。如果第一次输注耐受性良好，则所有后续输注可在30分钟内进行。
有关给药前稀释和处理药品的说明。
禁忌症
对atezolizumab或列出的任何赋形剂过敏。
保质期
未开封的小瓶
3年。
稀释溶液
化学和物理使用稳定性已被证明在≤30 °C下长达24小时，从制备之日起在2 °C至8 °C下长达30天。
从微生物学的角度来看，配制好的输液溶液应立即使用。如果不立即使用，使用中的存储时间和使用前的条件由用户负责，通常在2 °C至8 °C 下不超过24小时或在环境温度 (≤25 °C)下不超过8小时除非在受控和经过验证的无菌条件下进行稀释。
存放的特殊注意事项
储存在冰箱中（2 °C–8 °C）。
不要冻结。
将小瓶放在外纸箱中以避光。
药品稀释后的储存条件。
容器的性质和内容
I型玻璃小瓶，带有丁基橡胶塞和带有塑料灰色或浅绿色翻盖的铝密封件，内含14mL或20mL用于输注的浓缩溶液。
请参阅随附的Tecentriq完整处方信息：
https://www.medicines.org.uk/emc/product/10697/smpc
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Tecentriq Infusionskonzentrat 1200mg/20ml Durchstechflasche
Fachinformationen
Zusammensetzung
Wirkstoff: Atezolizumabum.
Hilfsstoffe: L-histidinum, acidum aceticum glaciale, saccharum, polysorbatum 20 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), aqua ad iniectabilia.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Tecentriq ist in Durchstechflaschen zum einmaligen Gebrauch mit 20 ml einer konservierungsmittelfreien, farblosen bis leicht gelblichen Lösung in einer Konzentration von 60 mg/ml erhältlich.
1 Durchstechflasche mit 20 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 1200 mg Atezolizumab.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Tecentriq ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) nach vorausgegangener Chemotherapie.
Dosierung/Anwendung
Allgemein
Tecentriq muss als intravenöse(i.v.)Infusion unter der Aufsicht einer qualifizierten medizinischen Fachperson verabreicht werden. Nicht als intravenöse Stoss- oder Bolusinjektion verabreichen.
Die empfohlene Dosierung beträgt 1200 mg als i.v. Infusion alle drei Wochen. Die Initialdosis von Tecentriq muss über einen Zeitraum von 60 Minuten verabreicht werden. Wenn die erste Infusion vertragen wurde, können alle folgenden Infusionen jeweils während 30 Minuten verabreicht werden.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Behandlungsdauer
Die Patienten werden mit Tecentriq bis zum Verlust des klinischen Nutzens (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») oder bis zum Auftreten einer nicht behandelbaren Toxizität behandelt.
Verspätete oder versäumte Dosen
Wenn eine planmässige Dosis von Tecentriq versäumt wird, sollte sie so bald wie möglich nachgeholt werden. Nicht die nächste planmässige Dosis abwarten. Das Verabreichungsschema sollte angepasst werden, um einen dreiwöchigen Abstand zwischen den Dosen aufrechtzuerhalten.
Dosisanpassungen
Es werden keine Dosisreduktionen von Tecentriq empfohlen.
Dosisverzögerung oder Absetzen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
Siehe Tabelle 1.
Tecentriq ist dauerhaft abzusetzen:
•bei Toxizität Grad 4, ausser bei Endokrinopathien, die mit Hormonsubstitutionstherapie kontrolliert werden können
•bei jeder wiederkehrenden Nebenwirkung ≥Grad 3
•wenn sich eine behandlungsbedingte Toxizität nicht innerhalb von 12 Wochen nach Einsetzen der Nebenwirkung auf Grad 0 oder Grad 1 verbessert
•wenn eine Kortikosteroid-Dosis von >10 mg/Tag Prednison oder eines Äquivalents aufgrund einer behandlungsbedingten Toxizität länger als 12 Wochen nach Einsetzen der Nebenwirkung benötigt wird
Tabelle 1: Hinweise zur Dosisanpassung bei spezifischen Nebenwirkungen
Nebenwirkung
 Schweregrad
 Anpassung der Behandlung
Pneumonitis
 Grad 2
 Behandlung mit Tecentriq unterbrechen
Die Behandlung kann wieder aufgenommen werden, wenn sich der Grad der Nebenwirkung innerhalb von 12 Wochen auf Grad 0 oder Grad 1 verbessert und die Kortikosteroid-Dosis auf ≤10 mg/Tag Prednison oder eines Äquivalents verringert wurde
Grad 3 oder 4
 Behandlung mit Tecentriq dauerhaft absetzen
Hepatitis
 Grad 2 (für mehr als 5-7 Tage):
(ALT oder AST >3× bis 5×obere Grenze des Normalwerts [ULN]
oder
Bilirubinwert im Blut>1,5×bis 3×ULN)
 Behandlung mit Tecentriq unterbrechen
Die Behandlung kann wieder aufgenommen werden, wenn sich der Grad der Nebenwirkung innerhalb von 12 Wochen auf Grad 0 oder Grad 1 verbessert und die Kortikosteroid-Dosis auf ≤10 mg/Tag Prednison oder eines Äquivalents verringert wurde
Grad 3 oder 4:
(ALT oder AST >5×ULN
oder
Bilirubinwert im Blut >3×ULN)
 Behandlung mit Tecentriq dauerhaft absetzen
Kolitis
 Grad 2 oder 3 Diarrhoe (Anstieg um≥4 Stuhlgänge/
Tag gegenüber Behandlungsbeginn)
oder
Symptomatische Kolitis
 Behandlung mit Tecentriq unterbrechen
Die Behandlung kann wieder aufgenommen werden, wenn sich der Grad der Nebenwirkung innerhalb von 12 Wochen auf Grad 0 oder Grad 1 verbessert und die Kortikosteroid-Dosis auf ≤10 mg/Tag Prednison oder eines Äquivalents verringert wurde
 Grad 4 Diarrhoe oder Kolitis (lebensbedrohlich; unverzügliche Intervention indiziert)
 Behandlung mit Tecentriq dauerhaft absetzen
Hypothyreose oder
Hyperthyreose
 Symptomatisch
 Behandlung mit Tecentriq unterbrechen
Hypothyreose:
Die Behandlung kann wieder aufgenommen werden, sobald die Symptome durch eine Thyroxin-Substitutionstherapie unter Kontrolle gebracht wurden und die TSH-Spiegel abnehmen
Hyperthyreose:
Die Behandlung kann wieder aufgenommen werden, sobald die Symptome durch ein Thyreostatikum unter Kontrolle gebracht wurden und sich die Schilddrüsenfunktion verbessert
Nebenniereninsuffizienz
 Symptomatisch
 Behandlung mit Tecentriq unterbrechen
Die Behandlung kann wieder aufgenommen werden, sobald sich die Symptome innerhalb von 12 Wochen auf Grad 0 oder Grad 1 verbessert haben und die Dosis von Kortikosteroiden auf ≤ 10 mg/Tag Prednison oder eines Äquivalents verringert wurde und der Patient unter der Substitutionstherapie stabil ist
Hypophysitis
 Grad 2 oder 3
 Behandlung mit Tecentriq unterbrechen
Die Behandlung kann wieder aufgenommen werden, sobald sich die Symptome innerhalb von 12 Wochen auf Grad 0 oder Grad 1 verbessert haben und die Dosis von Kortikosteroiden auf ≤ 10 mg/Tag Prednison oder eines Äquivalents verringert wurde und der Patient unter der Substitutionstherapie stabil ist
Grad 4
 Behandlung mit Tecentriq dauerhaft absetzen
Diabetes mellitus Typ-1
 Grad 3 oder 4 Hyperglykämie (Nüchternglucose von >250 mg/dl oder 13,9 mmol/l)
 Behandlung mit Tecentriq unterbrechen
Die Behandlung kann wieder aufgenommen werden, sobald durch eine Insulin-Substitutionstherapie eine Kontrolle des Stoffwechsels erreicht wurde
Infusionsbedingte
Reaktionen
 Grad 1 oder 2
 Infusionsgeschwindigkeit verringern oder die Behandlung unterbrechen. Die Behandlung kann wieder aufgenommen werden, sobald das Ereignis abgeklungen ist
Grad 3 oder 4
 Behandlung mit Tecentriq dauerhaft absetzen
Hautausschlag
 Grad 3
 Behandlung mit Tecentriq unterbrechen
Die Behandlung kann wieder aufgenommen werden, sobald der Hautausschlag abgeklungen ist und die Kortikosteroid-Dosis auf ≤10 mg/Tag Prednison oder eines Äquivalents verringert wurde
Grad 4
 Behandlung mit Tecentriq dauerhaft absetzen
Myasthenisches Syndrom/
Myasthenia gravis,
Guillain-Barré-Syndrom
und Meningoenzephalitis
 Alle Grade
 Behandlung mit Tecentriq dauerhaft absetzen
Pankreatitis
 Grad 3 oder 4 Erhöhung des Serumamylase- oder
-lipase-Spiegels (>2× ULN)
oder Grad 2 oder 3 Pankreatitis
 Behandlung mit Tecentriq unterbrechen
Die Behandlung kann wieder aufgenommen werden, sobald sich der Serumamylase- und -lipase-Spiegel innerhalb von 12 Wochen wieder auf Grad 0 oder Grad 1 verbessert haben oder die Symptome der Pankreatitis abgeklungen sind und die Kortikosteroid-Dosis auf ≤10 mg/Tag Prednison oder eines Äquivalents verringert wurde
Grad 4 oder jeglicher Grad rezidivierender Pankreatitis
 Behandlung mit Tecentriq dauerhaft absetzen
Nephritis
 Grad 2
 Behandlung mit Tecentriq unterbrechen.
Die Behandlung kann wieder aufgenommen werden, wenn sich der Grad der Nebenwirkung innerhalb von 12 Wochen auf Grad 0 oder Grad 1 verbessert und die Kortikosteroid-Dosis auf ≤10 mg/Tag Prednison oder eines Äquivalents verringert wurde
Grad 3 oder 4
 Behandlung mit Tecentriq dauerhaft absetzen
Myokarditis
 Grad 2
 Behandlung mit Tecentriq aussetzen
Grad 3 oder Grad 4
 Behandlung mit Tecentriq dauerhaft absetzen
Anmerkung: Nebenwirkungsgrade entsprechen den Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v4) des National Cancer Instituts.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden nicht ermittelt.
Ältere Patienten
Ausgehend von einer populationspharmakokinetischen Analyse sind bei Patienten ≥65 Jahren keinen Anpassungen der Tecentriq-Dosis erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Ausgehend von einer populationspharmakokinetischen Analyse sind bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen keine Dosisanpassungen erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Ausgehend von einer populationspharmakokinetischen Analyse sind bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassungen erforderlich. Für Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor (siehe «Pharmakokinetik»).
Kontraindikationen
Tecentriq ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Atezolizumab oder einem der Hilfsstoffe kontraindiziert.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Infusionsbedingte Reaktionen
In klinischen Studien mit Tecentriq wurden infusionsbedingte Reaktionen beobachtet (siehe „Unerwünschte Wirkungen”).
Bei Patienten mit infusionsbedingten Reaktionen Grad 1 oder 2 sollte die Infusionsgeschwindigkeit verringert oder die Behandlung unterbrochen werden. Bei Patienten mit infusionsbedingten Reaktionen Grad 3 oder 4 sollte Tecentriq dauerhaft abgesetzt werden. Bei Patienten mit infusionsbedingten Reaktionen Grad 1 oder 2 kann die Behandlung mit Tecentriq unter engmaschiger Überwachung fortgesetzt werden; eine Prämedikation mit Antipyretika und Antihistaminika kann in Betracht gezogen werden.
Immunbedingte Pneumonitis
In klinischen Studien mit Tecentriq wurden Fälle von Pneumonitiden, darunter auch tödlich verlaufende Fälle, beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Klinische Studien»). Die Patienten sollten hinsichtlich Anzeichen und Symptomen einer Pneumonitis überwacht werden.
Bei einer Pneumonitis Grad 2 sollte die Behandlung mit Tecentriq ausgesetzt und eine Behandlung mit 1-2 mg/kg Prednison oder Äquivalent pro Tag eingeleitet werden. Bei Verbesserung der Symptome auf einen Grad ≤1 sollten die Kortikosteroide während ≥1 Monat ausgeschlichen werden. Bei Verbesserung des Ereignisses innerhalb 12 Wochen auf einen Grad ≤1 und Senkung der Kortikosteroidgaben auf ≤10 mg orales Prednison oder Äquivalent pro Tag kann die Behandlung mit Tecentriq wieder aufgenommen werden. Bei einer Pneumonitis Grad 3 oder 4 sollte die Behandlung mit Tecentriq dauerhaft abgebrochen werden.
Immunbedingte Hepatitis
In klinischen Studien mit Tecentriq wurden Fälle von Hepatitiden, darunter auch tödlich verlaufende Fälle, beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Klinische Studien»). Die Patienten sollten hinsichtlich Anzeichen und Symptomen einer Hepatitis überwacht werden. Vor und regelmässig während der Behandlung mit Tecentriq sollten die Aspartat-Aminotransferase (AST), die Alanin-Aminotransferase (ALT) und Bilirubin überwacht werden. Bei Patienten mit anomalen Ergebnissen von Leberfunktionstests (LFT) vor Beginn der Behandlung sollten geeignete Massnahmen in Betracht gezogen werden.
Halten die Symptome von vom Grad 2 (ALT oder AST >3× ULN oder Bilirubin im Blut >1,5× ULN) während mehr als 5-7 Tagen an, sollte die Behandlung ausgesetzt und eine Behandlung mit 1-2 mg/kg Prednison oder Äquivalent pro Tag eingeleitet werden. Bei Verbesserung der LFT-Abweichungen auf einen Grad ≤1 sollten die Kortikosteroide während ≥1 Monat ausgeschlichen werden. Bei Verbesserung des Ereignisses innerhalb 12 Wochen auf einen Grad ≤1 und Senkung der Kortikosteroidgaben auf ≤10 mg orales Prednison oder Äquivalent pro Tag kann die Behandlung mit Tecentriq wieder aufgenommen werden. Bei Ereignissen vom Grad 3 oder Grad 4 (ALT oder AST >5,0× ULN oder Bilirubin im Blut >3× ULN) sollte die Behandlung mit Tecentriq dauerhaft abgebrochen werden.
Immunbedingte Kolitis
In klinischen Studien mit Tecentriq wurden Fälle von Diarrhoe oder Kolitis beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Klinische Studien»). Die Patienten sollten hinsichtlich Anzeichen und Symptomen einer Kolitis überwacht werden.
Bei einer Diarrhoe Grad 2 oder 3 (Zunahme um ≥4 Stuhlgänge/Tag gegenüber Behandlungsbeginn) oder einer Kolitis (symptomatisch) sollte die Behandlung mit Tecentriq ausgesetzt werden. Bei einer Diarrhoe oder Kolitis Grad 2 sollte beim Persistieren der Symptome für >5 Tage oder beim Wiederauftreten eine Behandlung mit 1-2 mg/kg Prednison oder Äquivalent pro Tag eingeleitet werden. Eine Diarrhoe oder Kolitis Grad 3 sollte mit i.v. Kortikosteroiden (1-2 mg/kg Methylprednisolon oder Äquivalent pro Tag) behandelt werden. Nach Besserung sollte auf orale Kortikosteroide (1-2 mg/kg Prednison oder Äquivalent pro Tag) umgestellt werden. Bei Verbesserung der Symptome auf einen Grad ≤1 sollten die Kortikosteroide während ≥1 Monat ausgeschlichen werden. Bei Verbesserung des Ereignisses innerhalb von 12 Wochen auf einen Grad ≤1 und Senkung der Kortikosteroidgaben auf ≤10 mg orales Prednison oder Äquivalent pro Tag kann die Behandlung mit Tecentriq wieder aufgenommen werden. Bei einer Diarrhoe oder Kolitis Grad 4 (lebensbedrohlich: dringende Intervention indiziert) sollte die Behandlung mit Tecentriq dauerhaft abgebrochen werden.
Immunbedingte Endokrinopathien
In klinischen Studien mit Tecentriq wurden Fälle von Hypothyreose, Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz, Hypophysitis und Diabetes mellitus Typ 1 einschliesslich diabetischer Ketoazidose beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Klinische Studien»). Die Patienten sollten hinsichtlich klinischer Anzeichen und Symptomen von Endokrinopathien überwacht werden. Vor und regelmässig während der Behandlung mit Tecentriq sollte die Schilddrüsenfunktion überwacht werden. Bei Patienten mit anomalen Ergebnissen von Schilddrüsenfunktionstests vor Beginn der Behandlung sollten geeignete Massnahmen in Betracht gezogen werden.
Asymptomatische Patienten mit anomalen Ergebnissen von Schilddrüsenfunktionstests können mit Tecentriq behandelt werden. Bei symptomatischer Hypothyreose sollte die Behandlung mit Tecentriq ausgesetzt und bei Bedarf eine Schilddrüsenhormon-Substitutionstherapie eingeleitet werden. Eine isolierte Hypothyreose kann gegebenenfalls mit einer Substitutionstherapie ohne Kortikosteroide behandelt werden. Bei symptomatischer Hyperthyreose sollte die Behandlung mit Tecentriq ausgesetzt und bei Bedarf eine Behandlung mit einem Thyreostatikum, beispielsweise mit Methimazol oder Carbimazol, eingeleitet werden. Wenn die Symptome kontrolliert sind und die Schilddrüsenfunktion sich verbessert, kann die Behandlung mit Tecentriq wieder aufgenommen werden.
Bei symptomatischer Nebenniereninsuffizienz sollte die Behandlung mit Tecentriq ausgesetzt und eine Behandlung mit 1-2 mg/kg i.v. Methylprednisolon oder Äquivalent pro Tag eingeleitet werden. Sobald sich die Symptome verbessern, sollte sich eine Behandlung mit 1-2 mg/kg oralem Prednison oder Äquivalent pro Tag anschliessen. Bei Verbesserung der Symptome auf einen Grad ≤1 sollten die Kortikosteroide während ≥1 Monat ausgeschlichen werden. Bei Verbesserung des Ereignisses innerhalb von 12 Wochen auf einen Grad ≤1 und Senkung der Kortikosteroidgaben auf ≤10 mg orales Prednison oder Äquivalent pro Tag und sofern der Patient unter der Substitutionstherapie (falls erforderlich) stabil eingestellt ist, kann die Behandlung mit Tecentriq wieder aufgenommen werden.
Bei einer Hypophysitis Grad 2 oder 3 sollte die Behandlung mit Tecentriq ausgesetzt werden. Eine Therapie mit 1-2 mg/kg i.v. Methylprednisolon oder Äquivalent pro Tag sollte eingeleitet werden, je nach Bedarf ist zudem eine Hormonersatztherapie erforderlich. Nach Besserung sollte auf orale Kortikosteroide (1-2 mg/kg Prednison oder Äquivalent pro Tag) umgestellt werden. Bei Verbesserung der Symptome auf Grad ≤1 sollten die Kortikosteroide während ≥1 Monat ausgeschlichen werden. Bei Verbesserung des Ereignisses innerhalb von 12 Wochen auf einen Grad ≤1 und Senkung der Kortikosteroidgaben auf ≤10 mg orales Prednison oder Äquivalent pro Tag und sofern der Patient unter der Ersatztherapie (falls erforderlich) stabil eingestellt ist, kann die Behandlung mit Tecentriq wieder aufgenommen werden. Bei einer Hypophysitis Grad 4 sollte die Behandlung mit Tecentriq dauerhaft abgebrochen werden.
Bei Diabetes mellitus Typ 1 sollte eine Behandlung mit Insulin eingeleitet werden. Bei einer Hyperglykämie Grad ≥3 (Nüchternglukose >250 mg/dl) sollte die Behandlung mit Tecentriq ausgesetzt werden. Bei Erreichen der Kontrolle des Stoffwechsels unter der Insulin-Substitutionstherapie kann die Behandlung mit Tecentriq wieder aufgenommen werden.
Immunbedingte Meningoenzephalitis
In klinischen Studien mit Tecentriq wurden Fälle von Meningoenzephalitiden beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Klinische Studien»). Die Patienten sollten hinsichtlich klinischer Anzeichen und Symptomen einer Meningitis oder Enzephalitis überwacht werden。
Bei Meningitiden oder Enzephalitiden jeden Grades sollte die Behandlung mit Tecentriq dauerhaft abgebrochen werden. Eine Behandlung sollte mit 1−2 mg/kg i.v. Methylprednisolon oder Äquivalent pro Tag erfolgen. Nach Besserung des Patienten sollte die Behandlung auf 1-2 mg/kg orales Prednison oder Äquivalent pro Tag umgestellt werden. Bei Verbesserung der Symptome auf einen Grad ≤1 sollten die Kortikosteroide während ≥1 Monat ausgeschlichen werden.
Immunbedingte Neuropathien
Bei Patienten, die Tecentriq erhalten hatten, wurden myasthenisches Syndrom/Myasthenia gravis oder das unter Umständen lebensbedrohliche Guillain-Barré-Syndrom beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Klinische Studien»). Die Patienten sollten hinsichtlich Symptome einer motorischen oder sensorischen Neuropathie überwacht werden.
Bei myasthenischem Syndrom/Myasthenia gravis oder Guillain-Barré-Syndrom jeden Grades sollte die Behandlung mit Tecentriq dauerhaft abgebrochen werden. Die Einleitung einer Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden in einer Dosis von 1-2 mg/kg oralem Prednison oder Äquivalent pro Tag sollte erwogen werden.
Immunbedingte Pankreatitis
In klinischen Studien mit Tecentriq wurden Fälle von Pankreatitis, einschliesslich erhöhter Serumamylase- und Serumlipasewerte, beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Klinische Studien»). Die Patienten sollten engmaschig hinsichtlich Anzeichen und Symptomen überwacht werden, die auf eine akute Pankreatitis hinweisen können.
Bei Erhöhungen der Serumamylase- oder Serumlipasewerte von einem Grad ≥3 (>2,0 ULN) oder einer Pankreatitis Grad 2 oder 3 sollte die Behandlung mit Tecentriq ausgesetzt und eine Behandlung mit 1−2 mg/kg i.v. Methylprednisolon oder Äquivalent pro Tag eingeleitet werden. Sobald sich die Symptome bessern, ist eine Behandlung mit 1-2 mg/kg oralem Prednison oder Äquivalent pro Tag anzuschliessen. Bei Verbesserung der Serumamylase- und Serumlipasewerte innerhalb von 12 Wochen auf einen Grad ≤1 bzw. nach Abklingen der Symptome der Pankreatitis sowie Senkung der Kortikosteroidgaben auf ≤10 mg orales Prednison oder Äquivalent pro Tag kann die Behandlung mit Tecentriq wieder aufgenommen werden. Bei einer Pankreatitis Grad 4 oder bei Wiederauftreten einer Pankreatitis jeden Grades sollte die Behandlung mit Tecentriq dauerhaft abgebrochen werden.
Immunbedingte Myokarditis
In klinischen Studien mit Tecentriq wurden Fälle von Myokarditis beobachtet. Patienten sollten hinsichtlich Anzeichen und Symptomen einer Myokarditis überwacht werden. Sobald eine Myokarditis Grad 2 festgestellt wird, sollte Tecentriq ausgesetzt werden. Bei einer Myokarditis Grad 3 oder 4 sollte die Behandlung mit Tecentriq dauerhaft abgesetzt werden und eine systemische Kortikosteroid-Behandlung in Betracht gezogen werden.
Immunbedingte Nephritis
In klinischen Studien mit Tecentriq wurden Nephritiden beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Klinische Studien»). Patienten sollten in Hinblick auf Veränderungen ihrer Nierenfunktion überwacht werden. Siehe «Dosierung und Verabreichung zu empfohlenen Dosisanpassungen».
Spezielle Patientengruppen
Patienten mit Autoimmunerkrankungen waren von den klinischen Studien mit Tecentriq ausgeschlossen. Tecentriq sollte bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen nach Beurteilung des potenziellen Nutzen-Risiko-Verhältnisses mit Vorsicht angewendet werden.
Embryofötale Toxizität
Auf der Grundlage des Wirkmechanismus kann die Anwendung von Tecentriq schädliche Wirkungen auf den Fötus haben. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass die Hemmung des PD-L1/PD-1-Signalwegs zu einem erhöhten Risiko für eine immun bedingte Abstossung des sich entwickelnden Fötus und daraus resultierenden fötalen Tod führen kann.
Schwangere Frauen sollten auf das potenzielle Risiko für den Fötus hingewiesen werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Tecentriq und während 5 Monaten nach der letzten Dosis hochwirksame Methoden der Schwangerschaftsverhütung anzuwenden (siehe «Schwangerschaft» und «Präklinische Daten: Teratogenität»).
Interaktionen
Mit Atezolizumab wurden keine formalen pharmakokinetischen Arzneimittelinteraktionsstudien durchgeführt.
Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaft
Aufgrund seines Wirkungsmechanismus kann Tecentriq den Fötus schädigen, wenn es an Schwangere verabreicht wird. Es liegen keine klinischen Studien zur Anwendung von Tecentriq bei Schwangeren vor. Tierexperimente haben gezeigt, dass die Hemmung des PD-L1/PD1-Signalweges zu einem erhöhten Risiko für eine immunologische Abstossung des sich entwickelnden Fötus mit nachfolgendem fötalem Tod führen kann. Tecentriq darf nicht während der Schwangerschaft und nicht an Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Methode der Schwangerschaftsverhütung anwenden, verabreicht werden, sofern dies nicht unbedingt erforderlich ist. Wenn dieses Arzneimittel während einer Schwangerschaft angewendet wird oder eine Patientin während der Behandlung schwanger wird, muss die Patientin über das potenzielle Risiko für den Fötus aufgeklärt werden.
Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Tecentriq und während mindestens 5 Monaten nach der letzten Dosis hochwirksame Methoden der Schwangerschaftsverhütung anwenden und aktive Massnahmen zur Vermeidung einer Schwangerschaft ergreifen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Embryofötale Toxizität» und «Präklinische Daten: Teratogenität»).
Wehen und Entbindung
Die Anwendung von Tecentriq während Wehen und Entbindung wurde nicht untersucht.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Tecentriq in der menschlichen Muttermilch ausgeschieden wird. Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Auswirkungen von Tecentriq auf die Milchbildung oder seiner Anwesenheit in der Muttermilch durchgeführt. Da viele Medikamente, darunter Antikörper, in die Muttermilch ausgeschieden werden, kann ein Risiko für das Neugeborene/Kleinkind nicht ausgeschlossen werden. Wegen möglicher Schäden für den gestillten Säugling wird es empfohlen während der Behandlung mit Tecentriq und während mindestens 5 Monaten nach der letzten Dosis nicht zu stillen.
Fertilität
Tierexperimente lassen darauf schliessen, dass Tecentriq eine Auswirkung auf den Menstruationszyklus von Frauen im gebärfähigen Alter haben kann (siehe «Präklinische Daten»). Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Tecentriq und während mindestens 5 Monaten nach der letzten Dosis hochwirksame Methoden der Schwangerschaftsverhütung anwenden und aktive Vorsichtsmassnahmen zur Vermeidung einer Schwangerschaft ergreifen.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Unerwünschte Wirkungen
Klinische Studien
Die Beurteilung der Sicherheit von Tecentriq basiert auf gepoolten Daten von 2160 Patienten mit NSCLC und anderen Tumoren sowie unterstützenden Daten aus kumulativer Exposition von 8000 Patienten in allen klinischen Studien mit verschiedenen Tumorarten. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die im Zusammenhang mit der Anwendung von Tecentriq gemeldet wurden, sind innerhalb einer jeden Häufigkeitsgruppe in absteigender Reihenfolge des Schweregrads zusammengefasst.
Die folgenden Häufigkeitskategorien wurden verwendet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10000), «sehr selten» (<1/10000).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Thrombozytopenie, Anämie.
Herzerkrankungen
Selten: Myokarditish.
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Überempfindlichkeit.
Endokrine Erkrankungen
Häufig: Hypothyreosea, Hyperthyreoseb.
Gelegentlich: Nebenniereninsuffizienzc, Diabetes Mellitusd.
Selten: Hypophysitis.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: verminderter Appetit (25,5%).
Häufig: Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hyperglykämie.
Erkrankungen des Nervensystems
Gelegentlich: Guillain-Barré-Syndrome, aseptische Meningitisf.
Selten: Aseptische Enzephalitisg, myasthenisches Syndromh.
Gefässerkrankungen
Häufig: Hypotonie.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Dyspnoe (21,8%).
Häufig: Hypoxie, nasale Kongestion, Pneumonitisi, Nasopharyngitis.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Diarrhoe (18,6%), Nausea (22,9%), Erbrechen (15,0%).
Häufig: Dysphagie, Kolitisd, Bauchschmerzen, oropharyngeale Schmerzenq.
Gelegentlich: Pankreatitisk erhöhter Lipasewert.
Selten: erhöhter Amylasewert.
Affektionen der Leber und Gallenblase
Häufig: erhöhter ALT-Wert, erhöhter AST-Wert.
Gelegentlich: Hepatitisl.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Hautausschlagm (18,6%), Pruritus (11,3%).
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Arthralgie (14,2%).
Häufig: Muskuloskelettale Schmerzen.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Selten: Nephritiss.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Fatigue (35,4%), Asthenie (13,8%), Pyrexie (18,3%).
Häufig: Schüttelfrost, Grippeartige Erkrankung, Infusionsbedingte Reaktionen.
a Umfasst Meldungen von Hypothyreose, erhöhtem Thyreotropinspiegel im Blut, Thyreoiditis, verringertem Thyreotropinspiegel im Blut, Myxödem, Schilddrüsenfunktionstest nicht im Referenzbereich, akuter Thyreoiditis, verringerter Thyroxinspiegel
b Umfasst Meldungen von Hyperthyreose, erhöhtem Thyreotropinspiegel im Blut, Thyreoiditis, verringertem Thyreotropinspiegel im Blut, endokrine Ophthalmopathie, Exophthalmus, Schilddrüsenfunktionstest nicht im Referenzbereich, akuter Thyreoiditis, verringerter Thyroxinspiegel
c Umfasst Berichte über Nebenniereninsuffizienz, primäre Nebenniereninsuffizienz und Morbus Addison
d Umfasst Meldungen von Diabetes mellitus und Diabetes mellitus Typ 1
e Umfasst Berichte über Guillain-Barré-Syndrom und demyelinisierende Polyneuropathie
f Umfasst Berichte über Meningitis
g Umfasst Meldungen von Enzephalitis
h Berichtet in Studien ausserhalb des gepoolten Datasets. Die Häufigkeit basiert auf der programmweiten Exposition.
i Umfasst Meldungen von Pneumonitis, Lungeninfiltration, Bronchiolitis, interstitieller Lungenkrankheit, Bestrahlungspneumonitis
j Umfasst Meldungen von Kolitis, autoimmuner Kolitis, ischämischer Kolitis, mikroskopischer Kolitis
k Umfasst Meldungen von Pankreatitis und akuter Pankreatitis
l Umfasst Meldungen von Autoimmunhepatitis, Hepatitis, akuter Hepatitis
m Umfasst Meldungen von makulopapulösem Hautausschlag, Erythem, juckendem Hautausschlag, akneartiger Dermatitis, Ekzem, papulösem Hautausschlag, makulösem Hautausschlag, Dermatitis, erythematösem Hautausschlag, Akne, pustulösem Hautausschlag,Hautabschuppung, Hautulzeration, seborrhoischer Dermatitis, multiformem Erythem, bullöser Dermatitis, generalisiertem Hautausschlag, Hauttoxizität, exfoliativem Hautausschlag, allergischer Dermatitis, Arzneimittelexanthem, exfoliativer Dermatitis, palmar-plantarem Erythrodysästhesie-Syndrom, papulosquamösem Hautausschlag, toxisches Exanthem, Erythem des Augenlids, Hautausschlag am Augenlid, Follikulitis, Furunkel, Hautausschlag
q Umfasst Meldungen von oropharyngealen Schmerzen, Unbehagen und Rachenreizung
s Umfasst Meldungen von Nephritis und Purpura Schönlein-Henoch Nephritis
Zusätzliche Angaben zu ausgewählten unerwünschten Wirkungen
Zum Umgang mit folgenden Ereignissen siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Allgemein“:
Immunbedingte Pneumonitis
Eine Pneumonitis trat bei 3,1% (68/2160) der Patienten auf, die Tecentriq zur Behandlung eines NSCLC oder anderer Tumore erhielten. Bei einem der 68 Patienten verlief dieses Ereignis tödlich. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 3,5 Monate (Spanne: 3 Tage bis 20,5 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,5 Monate (Spanne: 0 Tag bis 15,1+ Monate; + kennzeichnet einen zensierten Wert). Bei 10 (0,5%) Patienten hatte die Pneumonitis einen Abbruch der Behandlung mit Tecentriq zur Folge. Eine Pneumonitis, die die Anwendung von Kortikosteroiden erforderlich machte, trat bei 1,6% (34/2160) der Patienten unter Tecentriq auf.
Immunbedingte Hepatitis
Eine Hepatitis trat bei 0,3% (7/2160) der Patienten auf, die Tecentriq zur Behandlung eines NSCLC oder anderer Tumore erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,1 Monate (Spanne: 9 Tage bis 7,9 Monate). Die mediane Dauer betrug 1 Monat (Spanne: 9 Tage bis 1,9 + Monate; + kennzeichnet einen zensierten Wert). Hepatitis führte bei 2 (<0,1%) Patienten zum Absetzen von Tecentriq. Bei 0,2% (5/2160) der Patienten, die Tecentriq erhielten, erforderte eine Hepatitis den Einsatz von Kortikosteroiden.
Immunbedingte Kolitis
Eine Kolitis trat bei 1,1% (23/2160) der Patienten auf, die Tecentriq zur Behandlung eines NSCLC oder anderer Tumore erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 4 Monate (Spanne: 15 Tage bis 15,2 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,4 Monate (Spanne: 3 Tage bis 17,8+ Monate; + kennzeichnet einen zensierten Wert). Bei 5 (0,2%) Patienten hatte die Kolitis einen Abbruch der Behandlung mit Tecentriq zur Folge. Eine Kolitis, die die Anwendung von Kortikosteroiden erforderlich machte, trat bei 0,5% (10/2160) der Patienten unter Tecentriq auf.
Immunbedingte Endokrinopathien
Eine Hypothyreose trat bei 4,7% (101/2160) der Patienten auf, die Tecentriq zur Behandlung eines NSCLC oder anderer Tumore erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 5,5 Monate (Spanne: 15 Tage bis 31,3 Monate). Eine Hyperthyreose trat bei 1,7% (36/2160) der Patienten auf, die Tecentriq zur Behandlung eines NSCLC oder anderer Tumore erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 3,5 Monate (Spanne: 21 Tage bis 31,3 Monate). Eine Nebenniereninsuffizienz trat bei 0,3% (7/2160) der Patienten auf, die Tecentriq zur Behandlung eines NSCLC oder anderer Tumore erhielten. Die Zeit bis zum Auftreten betrug 5,7 Monate (Spanne: 3 Tage bis 19 Monate). Bei 0,3% (6/2160) der Patienten, die Tecentriq erhielten, erforderte eine Nebenniereninsuffizienz den Einsatz von Kortikosteroiden. Hypophysitis trat bei <0,1% (1/2160) der Patienten auf, die Tecentriq zur Behandlung von NSCLC oder anderer Tumore erhielten. Die Zeit bis zum Ausbruch betrug bei diesem Patienten 13,7 Monate.
Diabetes mellitus trat bei 0,3% (6/2160) der Patienten auf, die Tecentriq zur Behandlung eines NSCLC oder anderer Tumore erhielten. Die Zeit bis zum Auftreten betrug 3 Tage bis 6,5 Monate. Bei 1 (<0,1%) Patient hatte Diabetes mellitus einen Abbruch der Behandlung mit Tecentriq zur Folge.
Immunbedingte Meningoenzephalitis
Meningitis trat bei 0,1% (3/2160) der Patienten auf, die Tecentriq zur Behandlung von NSCLC oder anderer Tumore erhielten. Die Zeitspanne bis zum Ausbruch betrug 15 bis 16 Tage. Bei allen drei Patienten war der Einsatz von Kortikosteroiden erforderlich und Tecentriq wurde abgesetzt. Eine Enzephalitis trat bei <0,1% (2/2160) der Patienten auf, die Tecentriq zur Behandlung eines NSCLC erhielten. Die Zeitspanne bis zum Ausbruch betrug 14 bis 16 Tage. Bei einem dieser Patienten war die Anwendung von Kortikosteroiden erforderlich. Enzephalitis führte bei 1 (<0,1%) Patienten zum Absetzen von Tecentriq.
Immunbedingte Neuropathien
Neuropathien, darunter Guillain-Barré-Syndrom und demyelinisierende Polyneuropathie, traten bei 0,2% (5/2160) der Patienten auf, die Tecentriq zur Behandlung eines NSCLC oder anderer Tumore erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 7 Monate (Spanne: 18 Tage bis 8,1 Monate). Die mediane Dauer betrug 4,6 Monate (Spanne 0 Tag bis 8,3+ Monate; + bezeichnet einen zensierten Wert). Guillaine-Barré-Syndrom führte bei 1 (<0,1%) Patienten zum Absetzen von Tecentriq. Bei 0,1% (2/2160) der Patienten erforderte ein Guillain-Barré-Syndrom den Einsatz von Kortikosteroiden.
Immunbedingte Pankreatitis
Eine Pankreatitis, einschliesslich erhöhter Serumamylase- und Serumlipasewerte, trat bei 0,5% (10/2160) der Patienten auf, die Tecentriq zur Behandlung eines NSCLC oder anderer Tumore erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 5,5 Monate (Spanne: 9 Tage bis 16,9 Monate). Die mediane Dauer betrug 19 Tage (Spanne: 3 Tage bis 11,2+ Monate; + kennzeichnet einen zensierten Wert). Bei <0,1% (2/2160) der Patienten, die Tecentriq erhielten erforderte eine Pankreatitis den Einsatz von Kortikosteroiden.
Immunbedingte Nephritis
Nephritis, trat bei <0,1% (3/3178) der Patienten auf, die Tecentriq als Monotherapie erhielten. Die mediane Zeitdauer bis zum Auftreten betrug 13,1 Monate (Bereich: 9,0 bis 17,5 Monate). Die mediane Dauer betrug 2,8 Tage (Bereich 0,5 bis 9,5+ Monate; + kennzeichnet einen zensurierten Wert). Nephritis führte bei 2 (<0,1%) Patienten zu einem Absetzen von Tecentriq. Ein Patient bedurfte einer Behandlung mit Kortikosteroiden.
Laborwertanomalien
Alle identifizierten Laborwertanomalien wurden als unerwünschte Arzneimittelwirkungen gemeldet. Bezüglich einer Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen bei Patienten, die in klinischen Studien mit Tecentriq behandelt wurden, siehe «Unerwünschte Wirkungen, Klinische Studien».
Immunogenität
Wie bei allen therapeutischen Proteinen kann auch Tecentriq potentiell eine Immunantwort auslösen. In der Studie GO29293 betrug die Inzidenz von anti-therapeutischen Antikörpern (ATA) nach Baseline 43,9%. In der Studie GO28915 betrug die ATA-Rate nach Baseline 30,4%. Insgesamt scheint das Vorhandensein von ATA keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik, Wirksamkeit oder Sicherheit zu haben.
Die Ergebnisse von Immunogenitäts-Assays hängen stark von mehreren Faktoren wie Sensitivität und Spezifität des Assays, Methode des Assays, Handhabung der Proben, Zeitpunkt der Probennahme, begleitende Medikation und Grunderkrankung ab. Aus diesem Grund kann der Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Tecentriq mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Arzneimittel irreführend sein.
Überdosierung
Es liegen keine Angaben zur Überdosierung von Tecentriq vor.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: L01XC
Wirkungsmechanismus
Durch die Bindung von PD-L1 an PD-1- und B7.1-Rezeptoren auf T-Zellen wird die zytotoxische T-Zell-Aktivität über eine Hemmung der Proliferation und Zytokinproduktion der T-Zellen supprimiert. PD-L1 kann auf Tumorzellen (TC) und Tumor-infiltrierenden Immunzellen (IC) exprimiert werden und zur Hemmung der antitumoralen Immunantwort in der Mikroumgebung beitragen.
Atezolizumab ist ein humanisierter monoklonaler Immunglobulin G1 (IgG1)-Antikörper mit modifiziertem Fc-Teil, der direkt an PD-L1 bindet und die Interaktionen mit den PD-1- und B7.1-Rezeptoren blockiert. Dies führt zu einer Aufhebung der über den PD-L1/PD-1-Signalweg vermittelten Hemmung der Immunantwort einschliesslich Reaktivierung der antitumoralen Immunantwort. Atezolizumab lässt die PD-L2/PD-1-Interaktion intakt. In syngenen murinen Tumormodellen führte die Blockade der PD-L1-Aktivität zu vermindertem Tumorwachstum.
Klinische Wirksamkeit
Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom
GO28915
Eine offene, multizentrische, internationale, randomisierte Phase III-Studie, GO28915 (OAK), wurde zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Tecentriq im Vergleich zu Docetaxel bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC durchgeführt, deren Erkrankung während oder nach einer platinhaltigen Chemotherapie fortgeschritten ist. In die Studie wurden insgesamt 1225 Patienten aufgenommen; die primäre Analyse basierte auf den ersten 850 randomisierten Patienten. Geeignete Patienten wurden hinsichtlich des PD-L1-Expressionsstatus der tumorinfiltrierenden Immunzellen (immune cells, IC), der Anzahl der vorausgegangenen Chemotherapie-Regimes und des histologischen Typs stratifiziert. Die Patienten erhielten randomisiert (1:1) entweder Tecentriq oder Docetaxel. Patienten mit anamnestisch bekannter Autoimmunerkrankung, aktiven oder kortikosteroidabhängigen Hirnmetastasen, Anwendung einer attenuierten Lebendvakzine in den 28 Tagen vor der Aufnahme in die Studie sowie Anwendung von systemischen immunstimulierenden Wirkstoffen in den 4 Wochen oder von systemischen immunsuppressiven Arzneimitteln in den 2 Wochen vor der Aufnahme in die Studie wurden von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen. Tumorbeurteilungen erfolgten in den ersten 36 Wochen alle 6 Wochen, danach alle 9 Wochen. In Tumorgewebeproben wurde prospektiv die PD‑L1-Expression auf Tumorzellen (tumor cells, TC) und IC beurteilt; die Ergebnisse wurden zur Definition der Untergruppen mit PD-L1-Expression für die unten beschriebenen Analysen herangezogen.
Die demografischen Daten und die Krankheitsmerkmale bei Behandlungsbeginn in der primären Analysepopulation waren zwischen beiden Behandlungsarmen gut ausgewogen. Das mediane Alter betrug 64 Jahre (Spanne: 33 bis 85); 61% der Patienten waren männlich. Die Mehrzahl der Patienten waren Weisse (70%). Fast drei Viertel der Patienten (74%) hatten eine nicht-squamöse Erkrankung, 10% hatten eine bekannte EGFR-Mutation, 0,2% hatten bekannte ALK-Umlagerungen, bei 10% lagen ZNS-Metastasen bei Behandlungsbeginn vor, und die meisten Patienten waren Raucher oder ehemalige Raucher (82%). Der ECOG-Leistungsstatus bei Behandlungsbeginn betrug 0 (37%) oder 1 (63%). 75% der Patienten hatten zuvor nur ein platinbasiertes Therapieregime erhalten.
Tecentriq wurde in einer Fixdosis von 1200 mg als i.v. Infusion alle 3 Wochen verabreicht. Dosisreduktionen waren nicht zulässig. Die Patienten wurden bis zum Verlust des klinischen Nutzens gemäss Beurteilung durch den Prüfarzt behandelt. Docetaxel wurde in der Dosierung 75 mg/m2 als i.v. Infusion an Tag 1 jedes 21-tägigen Zyklus bis zum Fortschreiten der Erkrankung verabreicht. Bezogen auf alle behandelten Patienten betrug die mediane Behandlungsdauer 2,1 Monate im Docetaxel-Arm bzw. 3,4 Monate im Tecentriq-Arm.
Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das OS. Die wichtigsten Ergebnisse dieser Studie mit einer medianen Nachbeobachtung hinsichtlich des Überlebens von 21 Monaten werden im Folgenden zusammengefasst.
Die Behandlung mit Tecentriq war im Vergleich zu Docetaxel mit einer klinisch bedeutsamen und statistisch signifikanten Verlängerung des OS verbunden. Das mediane OS der Patienten der ITT-Population war im Tecentriq-Arm 4,2 Monate länger: Es betrug 9,6 Monate (95%-KI: 8,6; 11,2) im Docetaxel-Arm gegenüber 13,8 Monaten (95%-KI: 11,8; 15,7) im Tecentriq-Arm (stratifizierter p-Wert = 0,0003). Die Hazard Ratio (HR) betrug 0,73 (95%-KI: 0,62; 0,87); dies entspricht einer relativen Reduktion des Mortalitätsrisikos unter Tecentriq von 27% im Vergleich zu Docetaxel (stratifizierte Analyse). Die Kaplan–Meier-Kurven zeigten ab etwa 3 Monaten eine klare Trennung zugunsten des Tecentriq-Armes, welche in der Folge bestehen blieb In gleicher Weise war auch in der Patientenuntergruppe mit einer PD-L1-Expression ≥1% auf TC oder IC die Behandlung mit Tecentriq im Vergleich zu Docetaxel mit einer klinisch bedeutsamen und statistisch signifikanten Verlängerung des OS verbunden. Das mediane OS der Patienten war im Tecentriq-Arm 5,4 Monate länger: Es betrug 10,3 Monate (95%-KI: 8,8; 12,0) im Docetaxel-Arm gegenüber 15,7 Monaten (95%-KI: 12,6; 18,0) im Tecentriq-Arm (stratifizierter p-Wert = 0,0102). Die HR betrug 0,74 (95%-KI: 0,58; 0,93); dies entspricht einer relativen Reduktion des Mortalitätsrisikos unter Tecentriq von 26% im Vergleich zu Docetaxel (stratifizierte Analyse).
Das OS in den Patientenuntergruppen mit einer PD-L1-Expression ≥50% auf TC oder ≥10% auf IC, einer PD-L1-Expression ≥5% auf TC oder IC bzw. einer PD-L1-Expression <1% auf TC und IC zeigte, dass die mediane Dauer des OS in allen untersuchten PD-L1-Untergruppen länger war. Die Werte waren wie folgt: PD-L1-Expression ≥50% auf TC oder ≥10% auf IC: medianes OS von 20,5 Monaten (95%-KI: 17,5; NA) im Tecentriq-Arm gegenüber 8,9 Monaten (95%-KI: 5,6; 11,6) im Docetaxel-Arm (HR=0,41, 95%-KI: 0,27; 0,64); PD-L1-Expression ≥5% auf TC oder IC: medianes OS von 16,3 Monaten (95%-KI: 13,3; 20,1) im Tecentriq-Arm gegenüber 10,8 Monaten (95%-KI: 8,8; 12,7) im Docetaxel-Arm (HR=0,67, 95%-KI: 0,49; 0,90); PD-L1-Expression <1% auf TC und IC: medianes OS von 12,6 Monaten (95%-KI: 9,6; 15,2) im Tecentriq-Arm gegenüber 8,9 Monaten (95%-KI: 7,7; 11,5) im Docetaxel-Arm (HR=0,75, 95%-KI: 0,59; 0.96).
Insgesamt zeigten die Ergebnisse für das Gesamtüberleben in der ITT-Gruppe und den PD-L1-Untergruppen unter Tecentriq einen OS-Nutzen in allen Untergruppen, einschliesslich derjenigen mit einer PD-L1-Expression <1% auf TC und IC.
Der Anteil der ITT-Patienten mit einem durch den Prüfarzt beurteilten bestätigten Ansprechen gemäss RECIST V1.1 war zwischen beiden Armen vergleichbar: 13,4% (95%-KI: 10,32; 17,02) im Docetaxel-Arm und 13,6% (95%-KI: 10,53; 17,28) im Tecentriq-Arm. Die Behandlung mit Tecentriq war mit dem Erreichen eines dauerhaften Ansprechens verbunden. Unter den Respondern war die mediane DOR im Tecentriq-Arm signifikant länger (16,3 Monate) als im Docetaxel-Arm (6,2 Monate). In der ITT-Gruppe betrug das mediane PFS 2,8 Monate (95%-KI: 2,6; 3,0) im Tecentriq-Arm bzw. 4,0 Monate (95%-KI: 3,3; 4,2) im Docetaxel-Arm bei einer Hazard-Ratio von 0,95 (95%-KI 0,82; 1,10).
Eine Verbesserung des OS unter Tecentriq im Vergleich zu Docetaxel wurde sowohl bei den Patienten mit nicht-squamösem NSCLC (HR 0,73, 95%-KI: 0,60; 0,89; medianes OS von 15,6 Monaten unter Tecentriq im Vergleich zu 11,2 Monaten unter Docetaxel) als auch bei den Patienten mit squamösem NSCLC (HR 0,73, 95%-KI: 0,54; 0,98; medianes OS von 8,9 Monaten unter Tecentriq im Vergleich zu 7,7 Monaten unter Docetaxel) beobachtet.
GO28753
Eine multizentrische, internationale, randomisierte, offene, kontrollierte Phase II-Studie, GO28753 (POPLAR), wurde bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC durchgeführt bei welchen es während oder nach einer platinhaltigen Chemotherapie zu einer Progression gekommen war. Primäre Wirksamkeitsvariable war das Gesamtüberleben. Insgesamt 287 Patienten erhielten randomisiert im Verhältnis 1:1 entweder Tecentriq oder Docetaxel. Die Randomisierung wurde hinsichtlich der PD-L1-Expression, der Anzahl der vorausgegangenen Chemotherapie-Regimes und des histologischen Typs stratifiziert. Eine aktualisierte Analyse mit insgesamt 200 verzeichneten Todesfällen und einer medianen Nachbeobachtung hinsichtlich des Überlebens von 22 Monaten ergab ein medianes OS von 12,6 Monaten bei mit Tecentriq behandelten Patienten im Vergleich zu 9,7 Monaten bei mit Docetaxel behandelten Patienten (HR 0,69, 95%-KI: 0,52; 0,92). Die ORR betrug 15,3% unter Tecentriq im Vergleich zu 14,7% unter Docetaxel; die mediane DOR betrug 18,6 Monate unter Tecentriq im Vergleich zu 7,2 Monaten unter Docetaxel.
Pharmakokinetik
Die Pharmakokinetik von Tecentriq wurde bei Patienten in mehreren klinischen Studien mit Dosen von 0,01 mg/kg bis 20 mg/kg alle 3 Wochen einschliesslich der Fixdosis 1200 mg charakterisiert. Die Exposition gegenüber Tecentriq nahm über den Dosisbereich 1 mg/kg bis 20 mg/kg dosisproportional zu. Eine Populationsanalyse mit 472 Patienten beschrieb die Pharmakokinetik von Tecentriq im Dosisbereich 1 − 20 mg/kg mit einem linearen Zwei-Kompartiment-Dispositionsmodell mit einer Eliminationskinetik erster Ordnung. Eine populationspharmakokinetische Analyse lässt darauf schliessen, dass der Steady-State nach 6 bis 9 Wochen (zwei bis drei Zyklen) mit wiederholter Dosisgabe erreicht wird. Die systemische Akkumulation der Fläche unter der Kurve (AUC) betrug das 1,91-Fache, der maximalen Konzentration (Cmax) das 1,46-Fache und der Talkonzentration (Cmin) das 1,91-Fache.
Ausgehend von einer Analyse von Daten zur Exposition, Sicherheit und Wirksamkeit haben folgende Faktoren keine klinisch relevante Auswirkung: Alter (21-89 Jahre), Körpergewicht, Geschlecht, positiver anti-therapeutischer Antikörper (ATA)-Status, Albuminspiegel, Tumorlast, Region oder ethnische Zugehörigkeit, Nierenfunktionsstörung, leichte Leberfunktionsstörung, Grad der PD-L1-Expression sowie ECOG-Status.
Absorption
Tecentriq wird als i.v. Infusion verabreicht. Mit anderen Verabreichungsarten wurden keine Studien durchgeführt.
Distribution
Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab, dass bei einem typischen Patienten das Verteilungsvolumen des zentralen Kompartiments (V1) 3,28 l und das Verteilungsvolumen im Steady-State (Vss) 6,91 l beträgt.
Metabolismus
Der Metabolismus von Tecentriq wurde nicht direkt untersucht. Antikörper werden prinzipiell durch Katabolismus eliminiert.
Elimination
Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab, dass die Clearance von Tecentriq 0,200 l/Tag und die typische Eliminationshalbwertszeit (t1/2) 27 Tage beträgt.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Kinder
Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Tecentriq bei Kindern durchgeführt.
Ältere Patienten
Es wurden keine spezifischen Studien mit Tecentriq bei älteren Patienten durchgeführt. Der Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Tecentriq wurde in einer populationspharmakokinetischen Analyse untersucht. Basierend auf Patienten im Altersbereich 21-89 Jahre (n=472) bei einem medianen Alter von 62 Jahren wurde das Alter nicht als eine signifikante Kovariate mit Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tecentriq identifiziert. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Tecentriq bei Patienten <65 Jahre (n=274), Patienten im Alter von 65−75 Jahre (n=152) und Patienten >75 Jahre (n=46) beobachtet (siehe «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisungen»).
Nierenfunktionsstörungen
Es wurden keine spezifischen Studien mit Tecentriq bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt. Die populationspharmakokinetische Analyse ergab keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Clearance von Tecentriq zwischen Patienten mit leichter (eGFR 60 bis 89 ml/min/1,73 m2; n=208) oder mittelschwerer (eGFR 30 bis 59 ml/min/1,73 m2; n=116) Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR grösser oder gleich 90 ml/min/1.73 m2; n=140). Nur wenige Patienten hatten eine schwere Nierenfunktionsstörung (eGFR 15 bis 29 ml/min/1.73 m2; n=8) (siehe «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisungen»).
Leberfunktionsstörungen
Es wurden keine spezifischen Studien mit Tecentriq bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt. Die populationspharmakokinetische Analyse ergab keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Clearance von Tecentriq bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Bilirubin ≤ ULN und AST > ULN oder Bilirubin <1,0 bis 1,5 × ULN und beliebiger AST-Wert, n = 71) und normaler Leberfunktion (Bilirubin und AST ≤ ULN, n=401). Von Patienten mit mittelschwerer (Bilirubin >1,5 bis 3,0× ULN, beliebiger AST-Wert) oder schwerer (Bilirubin >3.0× ULN, beliebiger AST-Wert) Leberfunktionsstörung sind keine Daten verfügbar. Leberfunktionsstörungen wurden entsprechend den Kriterien für Leberfunktionsstörungen des National Cancer Institute (NCI) definiert (siehe «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisungen»).
Präklinische Daten
Sicherheitspharmakologie
Sicherheitspharmakologische Endpunkte von Tecentriq wurden in einer achtwöchigen und 26-wöchigen Studie zur chronischen Toxizität an Cynomolgusaffen untersucht ohne besondere Gefahren für den Menschen.
Toxikologische Eigenschaften bei Tieren
Bei einem spezifischen Mausstamm wurden unter Dosierungen ≥10 mg/kg geringfügige Neuropathien des Ischiasnervs beobachtet. Geringfügige bis leichte Multiorgan-Arteriitiden/Periarteriitiden traten bei Cynomolgus-Affen unter Dosierungen ≥15 mg/kg auf. Bei weiblichen Affen wurden unter Dosierungen von 50 mg/kg unregelmässige Sexualzyklen beobachtet. Bei Affen wurden verstärkte subkutane Entzündungen (leichte Reizungen) an der Injektionsstelle beobachtet.
Eine gesteigerte Immunantwort, die zu erhöhter Mortalität führte, wurde im LCMV CL-13-, nicht jedoch im LCMV Armstrong-Virusinfektionsmodell bei Mäusen beobachtet.
Mutagenität/Karzinogenität
Mit Tecentriq wurden keine Mutagenitätsstudien bzw. Karzinogenitätsstudien durchgeführt.
Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
Mit Tecentriq wurden keine Reproduktions- oder Teratogenitätsstudien bei Tieren durchgeführt. Die Bedeutung des PD-L1/PD-1-Signalwegs als wesentlich für die maternofötale Toleranz und das embryofötale Überleben während der Trächtigkeit ist gut belegt. Es ist zu erwarten, dass die Gabe von Tecentriq sich ungünstig auf die Schwangerschaft auswirkt und den menschlichen Föten einem Risiko, unter anderem für embryonalen Tod, aussetzt.
Fertilität
Mit Tecentriq wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt. Die Studie zur chronischen Toxizität beinhaltete jedoch eine Beurteilung der Reproduktionsorgane männlicher und weiblicher Cynomolgus-Affen. Tecentriq zeigte bei allen weiblichen Affen in der Gruppe mit der Dosierung 50 mg/kg eine Wirkung auf den Menstruationszyklus, welcher durch ein unregelmässiges Zyklusmuster während der Dosierungsphase verbunden mit dem Fehlen frischer Corpora lutea in den Ovarien bei der Sektion charakterisiert war. Dieser Effekt trat bei einem geschätzten AUC-Wert auf, der ungefähr 6 Mal höher war als der AUC-Wert bei Patienten nach Verabreichung der empfohlenen Dosis, und war in der verabreichungsfreien Erholungsphase reversibel. Es wurde keine Auswirkung auf die männlichen Reproduktionsorgane festgestellt.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Tecentriq und Infusionsbeuteln beobachtet, deren mit dem Präparat in Kontakt kommenden Oberflächen aus Polyvinylchlorid (PVC), Polyethylen (PE) oder Polyolefin bestehen. Ausserdem wurden keine Inkompatibilitäten mit Infusionsfiltermembranen aus Polyethersulfon oder Polysulfon sowie Infusionssets und sonstigem Infusionszubehör aus PVC, PE, Polybutadien oder Polyetherurethan beobachtet.
Die Verdünnung darf ausschliesslich mit 0,9% Natriumchloridlösung für Injektionszwecke erfolgen.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Die chemische und physikalische Stabilität des gebrauchsfertigen Präparats wurde für die Dauer von maximal 24 Stunden bei 2-8 °C oder für die Dauer von 8 Stunden bei Raumtemperatur (≤25 °C) ab dem Zeitpunkt der Zubereitung gezeigt.
Aus mikrobiologischen Gesichtspunkten sollte die zubereitete Infusionslösung sofort verwendet werden. Wird sie nicht sofort verwendet, liegen die Lagerungszeit und die Lagerungsbedingungen des gebrauchsfertigen Präparats vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders.
Besondere Lagerungshinweise
Durchstechflaschen im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren, nicht schütteln.
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Hinweise für die Anwendung, Handhabung und Entsorgung
Anleitung zur Verdünnung
Tecentriq sollte von einer medizinischen Fachperson unter aseptischen Bedingungen zubereitet werden. Entnehmen Sie 20 ml Tecentriq Konzentrat aus der Durchstechflasche und verdünnen Sie es mit 0,9% Natriumchloridlösung auf das benötigte Infusionsvolumen von 250 ml. Verdünnen Sie ausschliesslich mit 0,9% Natriumchloridlösung für Injektionszwecke.
Tecentriq enthält kein Konservierungsmittel. Deshalb ist jede Durchstechflasche nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.
Entsorgung nicht benötigter/verfallener Arzneimittel
Die Freisetzung von Arzneimitteln in die Umwelt sollte minimiert werden. Arzneimittel sollten nicht über das Abwasser entsorgt werden. Eine Entsorgung mit dem Haushaltsabfall sollte vermieden werden. Verwenden Sie die an Ihrem Standort verfügbaren etablierten Sammelsysteme.
Zulassungsnummer
66152 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
Roche Pharma (Schweiz) AG, 4153 Reinach.