| 简介：
部份中文培美曲塞处方资料（仅供参考）
商品名：Alimta Trockensubstanz
英文名：Pemetrexed
中文名：培美曲塞注射粉末
生产商：礼来公司
药品简介
抗癌药Alimta（Pemetrexed）是一种叶酸类似物代谢抑制剂，本品由礼来公司开发。通过破坏细胞复制所必需的叶酸依赖性代谢过程发挥作用，用于治疗胸膜间皮瘤和非小细胞肺癌。
药理作用
ALIMTA（培美曲塞）是一种多靶向抗癌抗叶酸剂，通过破坏对细胞复制至关重要的叶酸依赖性代谢过程。体外研究表明，培美曲塞通过抑制胸苷酸合成酶（TS）、二氢叶酸还原酶（DHFR）和甘氨酰二核苷酸转酰转移酶（GARFT），它们是胸苷和嘌呤核苷酸从头生物合成的关键叶酸依赖性酶。培美曲塞通过还原叶酸载体和膜叶酸结合蛋白转运系统转运到细胞中。一旦进入细胞，培美曲塞就会通过folyl聚谷氨酸合成酶快速有效地转化为聚谷氨酸形式。聚谷氨酸形式保留在细胞中，是TS和GARFT的更有效抑制剂。聚戊二酸是一个时间和浓度依赖的过程，发生在肿瘤细胞中较小程度地存在于正常组织中。多谷氨酰胺代谢产物的细胞内半衰期增加导致药物在恶性细胞中的作用延长。
适应症
恶性胸膜间皮瘤
ALIMTA联合顺铂用于治疗化疗幼稚患者患有无法切除的恶性胸膜间皮瘤。
非小细胞肺癌癌症
ALIMTA联合顺铂适用于局部
晚期或转移性非小细胞肺癌癌症，但主要为鳞状细胞组织学。
ALIMTA被认为是局部晚期或转移性的维持治疗的单一疗法
非小细胞肺癌患者的非鳞状细胞组织学特征在铂类化疗后没有立即进展。
ALIMTA被认为是局部晚期患者二线治疗的单一疗法
或转移性非小细胞肺癌癌症，但主要是鳞状细胞组织学.
用法与用量
剂量
ALIMTA只能在具有使用资格的医生的监督下进行抗癌化疗。
ALIMTA与顺铂联合应用
ALIMTA的推荐剂量为500mg/m2的体表面积（BSA），在每个21天周期的第一天以静脉输注的形式给药10分钟。在每个21天周期的第一天，在完成催眠药输注后约30分钟，在两小时内输注75mg/m2 BSA，这是西铂的推荐剂量。在接受顺铂治疗之前和/或之后，患者必须接受足够的抗呕吐治疗和适当的水合作用（具体给药建议，另请参阅顺铂产品特性摘要）。
ALIMTA作为单一代理
在先前化疗后接受非小细胞肺癌癌症治疗的患者中
ALIMTA是500mg/m2 BSA，在第一天静脉输注10分钟，每个21天周期。
用药前方案
为了降低皮肤反应的发生率和严重程度，应在前一天服用皮质类固醇至培美曲塞给药当日和给药次日。皮质类固醇应该是等效的每天两次口服给药4mg地塞米松。
为了降低毒性，接受培美曲塞治疗的患者还必须补充维生素。患者必须每天口服叶酸或含有叶酸的多种维生素（350至1000微克）。在第一剂培美曲塞之前的七天内，必须至少服用五剂叶酸，并且必须在治疗和最后一剂培美曲塞后21天。患者还必须接受肌肉注射在第一剂培美曲塞前一周注射维生素B12（1000微克），以及此后每三个周期一次。随后的维生素B12注射可以在培美曲塞。
监测每次给药前应监测接受培美曲塞治疗的患者的全血细胞计数，包括差异白细胞计数（WCC）和血小板计数。每次化疗前，应收集血液化学测试，以评估肾功能和肝功能。之前在任何化疗周期开始时，患者都需要具备以下条件：绝对中性粒细胞计数（ANC）应≥1500细胞/mm3，血小板应≥100000细胞/mm3。
肌酐清除率应≥45ml/min。
总胆红素应≤正常值上限的1.5倍。碱性磷酸酶（AP），天冬氨酸转氨酶（AST或SGOT）和丙氨酸转氨酶（ALT或SGPT）应≤正常值上限的3倍。如果肝脏有肿瘤，碱性磷酸酶、AST和ALT≤正常上限的5倍是可接受的。
剂量调整
后续周期开始时的剂量调整应基于最低点血液学计数或前一个治疗周期的最大非血液毒性。治疗可能会延迟以便有足够的时间进行恢复。康复后，患者应按照指南进行撤退在表1、2和3中，适用于作为单一代理或与顺铂。
表1-ALIMTA（单剂或联合用药）和顺铂的剂量修正表-血液毒性
最低点ANC<500/mm3，最低点血小板≥50000/mm3 先前剂量的75%（ALIMTA和顺铂）
Nadir血小板<50000/mm3，不考虑最低点ANC 先前剂量的75%（ALIMTA和顺铂）
纳迪尔血小板<50000/mm3伴出血a，不考虑最低点ANC 前一剂量的50%（ALIMTA和顺铂）
a.这些标准符合国家癌症研究所共同毒性标准（CTC v2.0；NCI 1998）中关于≥CTC 2级出血的定义
如果患者出现非血液毒性≥3级（不包括神经毒性），则应保留ALIMTA，直到其消退至小于或等于患者的治疗前值。应根据表2中的指南恢复治疗。
表2-ALIMTA（单剂或联合用药）和顺铂的剂量修正表-非血液毒性a，b
ALIMTA剂量（毫克/平方米） 顺铂剂量（毫克/平方米）
除粘膜炎外的任何3级 前一剂量的75% 前一剂量的75%
或4级毒性
任何需要住院治疗的腹 前一剂量的75% 前一剂量的75%
泻（不分级别）或3级或
4级腹泻
3级或4级粘膜炎 前一剂量的50% 前一剂量的100%
a.国家癌症研究所共同毒性标准（CTC v2.0；NCI 1998）b排除神经毒性
在出现神经毒性的情况下，ALIMTA和顺铂的推荐剂量调整记录在表3中。如果观察到3级或4级神经毒性，患者应停止治疗。
表3-ALIMTA（单剂或联合用药）和顺铂的剂量修改表-神经毒性
CTC a级 ALIMTA剂量（毫克/平方米） 顺铂剂量（毫克/平方米）
0–1 前一剂量的100% 前一剂量的100%
2 前一剂量的100% 前一剂量的50%
美国国家癌症研究所通用毒性标准（CTC v2.0；NCI 1998）
如果患者在减少2次剂量后出现任何血液学或非血液学3级或4级毒性，或者如果观察到3级或四级神经毒性，则应立即停止ALIMTA治疗。
特殊人群
老年人
在临床研究中，没有迹象表明65岁或65岁以上的患者与65岁以下的患者相比，不良反应的风险。除了为所有患者推荐的那些是必要的。
儿科人群
ALIMTA在恶性胸膜间皮瘤的儿科人群中没有相关用途非小细胞肺癌。
肾功能损害患者（标准cockcroft和gault公式或肾小球滤过率Tc99m-DPTA血清清除率测定法）培美曲塞主要通过肾脏排泄而被清除。在临床研究中，肌酐清除率≥45ml/min的患者不需要进行剂量调整，而建议对所有患者进行剂量调整。肌酸酐清除率低于45ml/min的患者使用培美曲塞的数据不足；因此不建议使用培美曲塞。
肝损伤患者
AST（SGOT）、ALT（SGPT）或总胆红素与培美曲塞之间无关系已经确定了药物动力学。然而，尚未对患有肝损伤的患者进行专门研究，如胆红素>1.5倍正常上限和/或转氨酶>3.0倍正常上限（无肝转移）或>5.0倍正常下限（有肝转移）。给药方法
ALIMTA用于静脉注射。ALIMTA应在每个21天周期的第一天静脉输注10分钟以上。
有关处理或给药ALIMTA前应采取的预防措施以及给药前ALIMTA的重建和稀释说明。
禁忌症
对所列活性物质或任何赋形剂过敏。
母乳喂养。
同时接种黄热病疫苗。
保质期
未打开的小瓶
3年。
重组溶液和输液
当按照指示制备时，ALIMTA的重组溶液和输液不含抗菌药物防腐剂。
重组和输液的化学和物理使用稳定性
培美曲塞在冷藏温度下放置24小时。从微生物学的角度来看当然，应该立即使用该产品。如果不立即使用，在使用中的储存时间和使用前的条件由用户负责，在2°C下不得超过24小时至8°C。
储存的特殊注意事项
这种药品不需要任何特殊的储存条件。
有关药品重组后的储存条件。
容器的性质和内容
ALIMTA 100毫克粉末浓缩液用于输液
I型玻璃小瓶，带橡胶塞，含有100mg培美曲塞。
一包一瓶。
ALIMTA 500mg粉末浓缩液用于输液
I型玻璃小瓶，带橡胶塞，含有500mg培美曲塞。
一包一瓶。
请参阅随附的ALIMTA完整处方信息：
https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/alimta-
epar-product-information_en.pdf
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Alimta Trockensubstanz 500mg für Infusionslösung Durchstechflasche
Fachinformationen
Zusammensetzung
Wirkstoff: Pemetrexedum ut Dinatrii pemetrexedum.
Hilfsstoffe: Mannitolum.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Lyophilisat für Infusionslösung:
Durchstechflaschen zu 100 mg.
Durchstechflaschen zu 500 mg.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Malignes Pleuramesotheliom
Behandlung von Patienten mit malignem Pleuramesotheliom in Kombination mit Cisplatin.
Nichtkleinzelliges Lungenkarzinom
In Kombination mit Cisplatin für die First-line Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nichtkleinzelligem Lungenkarzinom ausser bei überwiegender plattenepithelialer Histologie.
Monotherapie zur Erhaltungstherapie von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nichtkleinzelligem Lungenkarzinom ausser bei überwiegender plattenepithelialer Histologie, direkt anschliessend an eine platinbasierte Chemotherapie von 4 Therapiezyklen bei fehlender Progression.
Monotherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nichtkleinzelligem Lungenkarzinom ausser bei überwiegender plattenepithelialer Histologie nach vorangegangener Chemotherapie.
Dosierung/Anwendung
Alimta soll nur von Ärzten mit Erfahrung in der Anwendung von antineoplastischen Arzneimitteln angewendet werden.
Zubereitung der Alimta-Infusionslösung siehe «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung».
Alimta in Kombination mit Cisplatin
Die empfohlene Alimta-Dosis beträgt 500 mg/m² als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 10 Minuten am ersten Tag jedes 21-tägigen Behandlungszyklus. Die empfohlene Cisplatin-Dosis beträgt 75 mg/m² als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 2 Stunden etwa 30 Minuten nach Abschluss der Alimta-Infusion am ersten Tag jedes 21-tägigen Behandlungszyklus. Die Patienten sollten vor und/oder nach der Cisplatin-Gabe ausreichend Flüssigkeit entsprechend der allgemein üblichen Praxis erhalten. Siehe Fachinformation von Cisplatin für weitere Dosierungshinweise.
Alimta als Monotherapie
Bei Patienten mit nichtkleinzelligem Lungenkarzinom nach vorangegangener Chemotherapie beträgt die empfohlene Alimta-Dosis 500 mg/m² als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 10 Minuten am ersten Tag jedes 21-tägigen Behandlungszyklus.
Prämedikation/Comedikation mit Folsäure, Vitamin B12 und Corticosteroiden
Zur Reduktion der Toxizität von Alimta müssen die Patienten täglich oral Folsäure oder ein Multivitaminpräparat mit Folsäure (350 bis 1000 Mikrogramm) erhalten: 5-7 Dosen während der sieben Tage vor der ersten Dosis Alimta, während der gesamten Therapiedauer sowie für weitere 21 Tage nach der letzten Dosis. Ferner müssen die Patienten eine intramuskuläre Injektion Vitamin B12 (1000 Mikrogramm) in der Woche vor der ersten Alimta-Dosis erhalten sowie bei jedem dritten Behandlungszyklus am Tag der Alimta-Infusion.
Zur Reduktion der Häufigkeit und Schwere von Hautreaktionen muss am Tag vor der Behandlung mit Alimta, am Tag der Behandlung sowie am Tag nach der Behandlung ein Corticosteroid gegeben werden. Es soll zweimal täglich 4 mg Dexamethason oder ein Äquivalent gegeben werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Überwachung
Vor jeder Verabreichung von Alimta sollte ein vollständiges Blutbild einschliesslich Differenzialblutbild und Thrombozytenzählung gemacht werden. Vor dem Beginn jedes Zyklus muss die absolute Neutrophilenzahl (absolute neutrophil count, ANC) ≥1'500 Zellen/mm³ und die Thrombozytenzahl ≥100'000 Zellen/mm³ betragen.
Es müssen regelmässige Blutuntersuchungen zur Überprüfung der Nieren- und Leberfunktion erfolgen; die Creatinin-Clearance muss ≥45 ml/min. betragen (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
Dosisanpassung infolge unerwünschter Wirkungen
Vor Beginn eines neuen Behandlungszyklus muss unter Berücksichtigung des Nadir des Blutbildes oder der nicht-hämatologischen Toxizität im vorhergehenden Therapiezyklus eine Dosisüberprüfung stattfinden. Möglicherweise muss die Behandlung verschoben und die Dosis wie folgt reduziert werden:
Dosisnpassung für Alimta (als Monotherapie oder in Kombination) und Cisplatin – Hämatologische Toxizität
Die Therapie mit Alimta darf erst weitergeführt werden, wenn der Patient den Wert von vor der Behandlung oder darunter erreicht hat.
Dosisanpassung für Alimta (als Monotherapie oder in Kombination) und Cisplatin - Neurotoxizität
Die Behandlung mit Alimta muss abgebrochen werden, wenn bei Patienten nach 2 Dosisreduktionen eine hämatologische oder nicht-hämatologische Toxizität Grad 3 oder 4 auftritt bzw. sofort beim Auftreten von Neurotoxizität des Grades 3 oder 4.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Ältere Patienten: Klinische Studien ergaben keinen Hinweis darauf, dass bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder darüber im Vergleich zu Patienten im Alter unter 65 Jahren ein erhöhtes Nebenwirkungsrisiko besteht. Es sind keine Dosisreduktionen erforderlich, die über die für alle Patienten empfohlenen hinausgehen.
Kinder und Jugendliche: Die Anwendung von Alimta bei Patienten unter 18 Jahren wird nicht empfohlen, da die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Alimta in dieser Altersgruppe nicht untersucht worden ist.
Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung: Pemetrexed wird hauptsächlich unverändert renal eliminiert. In klinischen Studien waren bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance ≥45 ml/min keine Dosisanpassungen notwendig, die über die für alle Patienten empfohlenen Dosisanpassungen hinausgehen. Die Daten über die Anwendung von Pemetrexed bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance unter 45 ml/min sind limitiert; daher soll Alimta bei diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
Patienten mit Leberfunktionseinschränkung: Bei Patienten mit erhöhten Transaminasen und erhöhtem Bilirubin soll Alimta nur mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit mässiger bis schwerer Leberinsuffizienz ist Alimta kontraindiziert.
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegenüber Pemetrexed oder dem Hilfsstoff.
Mässige bis schwere Leberinsuffizienz.
Eingeschränkte Nierenfunktion mit einer Creatinin-Clearance unter 45 ml/min.
Schwangerschaft und Stillzeit.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Pemetrexed kann die Knochenmarkfunktion unterdrücken, was sich als Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie (oder Panzytopenie) manifestiert (siehe Abschnitt Unerwünschte Wirkungen). Die Knochenmarksuppression ist normalerweise die dosislimitierende Toxizität. Patienten sollten während der Behandlung im Hinblick auf die Knochenmarksuppression überwacht werden und die Dosierung von Alimta muss – wenn nötig – angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Eine geringere Toxizität wurde beobachtet, wenn eine Prämedikation/Comedikation mit Folsäure und Vitamin B12 stattfand. Daher müssen alle mit Alimta behandelten Patienten Folsäure und Vitamin B12 als prophylaktische Massnahme erhalten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bei Patienten, die nicht mit Corticosteroiden behandelt wurden, wurden Hautreaktionen berichtet. Eine Prämedikation/Comedikation mit Dexamethason (oder Äquivalent) kann die Häufigkeit und Schwere von Hautreaktionen verringern (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Die Auswirkung von Flüssigkeitsansammlungen in dritten Kompartimenten, wie z.B. Pleuraerguss oder Ascites, auf Pemetrexed ist nicht vollständig geklärt. Eine Phase II Studie mit Pemetrexed bei 31 Patienten mit soliden Tumoren und stabiler Flüssigkeitsansammlung in einem dritten Kompartiment zeigte keine Unterschiede in der Dosis-normalisierten Plasma-Konzentration oder Clearance von Pemetrexed im Vergleich zu Patienten ohne Flüssigkeitsansammlung in einem dritten Kompartiment. Vor einer Pemetrexed-Therapie sollte die Drainage einer Flüssigkeitsansammlung in einem dritten Kompartiment daher erwogen werden, sie ist aber nicht erforderlich.
Interaktionen
Pemetrexed wird hauptsächlich unverändert renal durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion ausgeschieden. In-vitro Studien deuten darauf hin, dass Pemetrexed von OAT3 (Organische Anionen-Transporter 3) aktiv sezerniert wird. Eine gleichzeitige Anwendung nephrotoxischer Arzneimittel sowie von Substanzen, die ebenfalls tubulär eliminiert werden (z.B. Probenecid, Acetazolamid, Sulfonamide, Penicilline, Cephalosporine), sollte mit Vorsicht erfolgen, da dies möglicherweise zu einer verzögerten Ausscheidung von Pemetrexed führt. Es wird empfohlen, die Anwendung dieser Arzneimittel mindestens zwei Tage vor der Behandlung, am Tag der Behandlung und mindestens zwei Tage nach der Behandlung mit Permetrexed zu vermeiden.
Zwar können NSAID in moderaten Dosierungen zusammen mit Pemetrexed bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Creatinin-Clearance ≥ 80 ml/min) gegeben werden, jedoch sollte die Gabe von NSAID zusammen mit Pemetrexed an Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance 45 bis 79 ml/min) mit Vorsicht erfolgen. Es wird empfohlen, dass Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz die Einnahme von nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAID) mit kurzer Eliminationshalbwertszeit für mindestens 2 Tage vor der Therapie, am Tag der Therapie und mindestens 2 Tage nach der Therapie mit Alimta vermeiden.
Da für Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz keine Daten bezüglich einer möglichen Interaktion von Pemetrexed und NSAID mit längeren Halbwertszeiten vorliegen, wird empfohlen, dass Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz, die solche NSAID einnehmen, die Einnahme für mindestens 5 Tage vor der Therapie, am Tag der Therapie und mindestens 2 Tage nach der Therapie mit Alimta unterbrechen. Sollte die gleichzeitige Anwendung eines NSAID notwendig sein, sollten die Patienten hinsichtlich Toxizität, insbesondere Myelosuppression und gastrointestinale Toxizität, engmaschig überwacht werden.
Die Gabe von Acetylsalicylsäure in niedrigen Dosen (325 mg oral alle 6 Stunden) beeinflusst die Pharmakokinetik von Pemetrexed nicht.
Die Pharmakokinetik von Pemetrexed wird von gleichzeitig verabreichtem Cisplatin oder Carboplatin nicht beeinflusst. Ebenso wird die Pharmakokinetik von Cisplatin nicht durch Pemetrexed verändert.
Die orale Gabe von Folsäure und die intramuskuläre Gabe von Vitamin B12 verändern die Pharmakokinetik von Pemetrexed nicht.
Ergebnisse aus In-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen deuten darauf hin, dass Pemetrexed kein klinisch relevanter Inhibitor von CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 und CYP1A2 ist.
Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaft: Es liegen keine Daten über die Verwendung von Alimta bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität wie z.B. Geburtsdefekte und andere Auswirkungen auf die fetale Entwicklung, den Geburtsverlauf sowie die peri- und postnatale Entwicklung gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das mögliche Risiko für Frauen ist nicht bekannt. Daher darf Alimta nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, eine Schwangerschaft während der Behandlung mit Alimta zu vermeiden.
Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Pemetrexed in die Muttermilch übergeht. Daher wird empfohlen, während der Behandlung mit Alimta nicht zu stillen.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Auf Grund der unerwünschten Wirkungen von Alimta wie Müdigkeit und Übelkeit ist jedoch beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
Unerwünschte Wirkungen
Die folgende Liste («Zusammenfassung der unerwünschten Ereignisse») nennt die Häufigkeit und den Schweregrad von unerwünschten Ereignissen, gemäss folgenden klinischen Studien:
•168 Patienten, die Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin zur Therapie eines malignen Pleuramesothelioms erhielten.
•1904 Patienten, die Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin oder Pemetrexed-Monotherapie zur Therapie eines nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) erhielten.
Häufigkeitseinteilung: Sehr häufig (≥10%), häufig (≥1% und <10%), gelegentlich (≥0,1% und <1%), selten (≥0,01% und <0,1%), sehr selten (<0,01%).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Infektion, Sepsis (in einigen Fällen mit Todesfolge).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Anämie 14.6-33%, Grad 3/4 3.5-5.6% bei NSCLC, 26.2%, Grad 3/4 4.2% bei Pleuramesotheliom, Leukopenie 4.9-17.8%, Grad 3/4 1.6-4.8% bei NSCLC, 53%, Grad 3/4 14.9% bei Pleuramesotheliom, Neutropenie 6.9-29%, Grad 3/4 3.3-15.1% bei NSCLC, 56%, Grad 3/4 23.2% bei Pleuramesotheliom, Thrombozytopenie 8.3%-10.1%, Grad 3/4 1.9-4.1% bei NSCLC, 23.2%, Grad 3/4 5.4% bei Pleuramesotheliom.
Häufig: Febrile Neutropenie.
Gelegentlich: Panzytopenie.
Selten: autoimmun hämolytische Anämie.
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Allergische Reaktionen/Überempfindlichkeit.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Dehydratation.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Sensorische Neuropathie (10.1%) bei Pleuramesotheliom.
Häufig: Geschmacksstörung, sensorische Neuropathie, motorische Neuropathie, Schwindel.
Augenerkrankungen
Häufig: Konjunktivitis, verstärkter Tränenfluss.
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Arrhythmie, supraventrikuläre Arrhythmien.
Atemwege
Gelegentlich: Lungenembolie.
Selten: interstitielle Pneunomie.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (15.1-82.1%, Grad 3/4 0.6-11.9%), Erbrechen (7.4-56.5%, Grad 3/4 0.1-10.7%), Appetitlosigkeit (11.9-26.6%, Grad 3/4 1.1-2.4%), Obstipation (11.9-21%, Grad 3/4 0.6-0.8%), Diarrhöe (12.4-16.7%, Grad 3/4 0.4-3.6%), Stomatitis/Pharyngitis (6.0-23.2%, Grad 3/4 0.5-3%).
Häufig: Erbrechen (bei Erhaltungstherapie), Dyspepsie, abdominale Schmerzen (in der second-line Therapie bei NSCLC), Obstipation (bei Monotherapie), Diarrhöe (bei Erhaltungstherapie), Mukositis/Stomatitis (bei Erhaltungstherapie).
Gelegentlich: Ösophagitis.
Selten: Kolitis.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Erhöhung von GGT, SGOT (AST), SGPT (ALT).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Haarausfall/Alopezie (11.3-11.9%) bei Kombination mit Cisplatin, Hautrötung (Rash) (6.6-16.1%, Grad 3/4 0.1-0.6%).
Häufig: Urtikaria, Haarausfall/Alopezie bei Monotherapie, Pruritus/Juckreiz, Erythema multiforme.
Selten: Steven Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (in einige Fällen mit Todesfolge).
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig: Kreatinin Clearance vermindert (16.1%, Grad 3/4 0.6%) bei Pleuramesotheliom, Kreatinin erhöht (10.1-10.7%, Grad 3/4 0.6-0,8%).
Häufig: Kreatinin Clearance vermindert bei Monotherapie, Kreatinin erhöht bei Monotherapie, Nierenversagen bei Kombination mit Cisplatin.
Gelegentlich: Nierenversagen bei Erhaltungstherapie.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Müdigkeit (20.8-47.6%, Grad 3/4 4.6-10.1%).
Häufig: Schmerzen,Brustschmerzen, Fieber, Ödeme.
Überdosierung
Eine bei Überdosierung zu erwartende Komplikation ist eine Knochenmarkdepression, die sich als Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie manifestiert. Ausserdem können Infektionen mit oder ohne Fieber, Durchfall, Mukositis und Rash auftreten. Im Fall einer vermuteten Überdosierung müssen die Patienten durch Blutbildkontrollen überwacht werden und im Bedarfsfall eine unterstützende Therapie erhalten. Die Gabe von Leucovorin zur Behandlung einer Alimta-Überdosierung sollte erwogen werden.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: L01BA04
Wirkmechanismus/Pharmakodynamik
Pemetrexed ist ein antineoplastisches Folat-Analogon, das seine Wirkung über die Unterbrechung wichtiger folatabhängiger Stoffwechselprozesse ausübt, die für die Zellreplikation notwendig sind.
In-vitro-Studien zeigten, dass Pemetrexed als Antifolat mit mehreren Angriffspunkten wirkt, indem es die Thymidylatsynthase (TS), Dihydrofolatreduktase (DHFR) und Glycinamidribonucleotidformyltransferase (GARFT) blockiert, drei folatabhängige Schlüsselenzyme der de novo-Biosynthese von Thymidin- und Purinnucleotiden. Pemetrexed wird sowohl vom reduzierten Folat-Carrier als auch von membranständigen folatbindenden Proteintransportsystemen in die Zellen transportiert. Intrazellulär wird Pemetrexed schnell durch das Enzym Folylpolyglutamatsynthase in Polyglutamatformen überführt. Die Polyglutamatformen werden in den Zellen zurückgehalten, was zu einer verlängerten Wirkdauer in malignen Zellen führt. Sie sind noch stärkere Inhibitoren der TS und GARFT als das Monoglutamat Pemetrexed. Eine Überexpression der Thymidylatsynthase (TS) in Antifolat-resistenten Zell-Linien korreliert mit einer verringerten Sensitivität gegenüber Pemetrexed.
Klinische Wirksamkeit
Malignes Pleuramesotheliom
EMPHACIS, eine multizentrische, randomisierte, einfach-blinde Phase-3-Studie mit Alimta plus Cisplatin vs. Cisplatin bei chemonaiven Patienten mit malignem Pleuramesotheliom zeigte, dass mit Alimta und Cisplatin behandelte Patienten einen klinisch bedeutsamen Vorteil eines um 2,8 Monate verlängerten Überlebens gegenüber den Patienten hatten, die nur mit Cisplatin behandelt wurden. Das mediane Überleben war bei der Kombinationstherapie mit Alimta plus Cisplatin (n=226) vs. Cisplatin-Monotherapie (n=222) 12,1 Monate vs. 9,3 Monate (p=0.020). Die mediane Zeit bis zur Tumorprogression war 5,7 Monate vs. 3,9 Monate (p=0.001), die Zeit bis zum Therapieversagen 4.5 Monate vs. 2.7 Monate (p=0.001) und die Gesamtansprechrate 41.3% vs. 16.7% (p<0.001).
Während der Studie wurde eine niedrigdosierte Folsäure- und Vitamin B12-Supplementation in die Therapie eingeführt, um die Toxizität zu verringern. Bei den Patienten, welche die Folsäure- und Vitamin B12-Supplementation erhielten, betrug das mediane Überleben im Fall der Kombinationstherapie mit Alimta plus Cisplatin (n=168) vs. Cisplatin-Monotherapie (n=163) 13.3 Monate vs. 10.0 Monate (p=0.051). Die mediane Zeit bis zur Tumorprogression betrug 6.1 Monate vs. 3.9 Monate (p=0.008), die Zeit bis zum Therapieversagen 4.7 Monate vs. 2.7 Monate (p=0.001) und die Gesamtansprechrate 45.5% vs. 19.6% (p< 0.001).
Eine statistisch signifikante Besserung der klinisch relevanten Symptome (Schmerzen und Dyspnoe) des malignen Pleuramesothelioms wurde anhand der Lungenkrebssymptomskala im Alimta/Cisplatin-Arm (212 Patienten) gegenüber dem Cisplatin-Arm nachgewiesen. Ausserdem wurden statistisch signifikante Unterschiede der Lungenfunktionstests beobachtet. Die Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsarmen ergaben sich durch eine Besserung der Lungenfunktionsparameter im Alimta/Cisplatin-Arm und eine Verschlechterung der Lungenfunktion im Laufe der Zeit im Kontrollarm.
Nichtkleinzelliges Lungenkarzinom
Eine multizentrische, randomisierte, offene Phase-3-Studie mit Alimta vs. Docetaxel bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nichtkleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) nach vorheriger Chemotherapie zeigte eine mediane Überlebenszeit von 8,3 Monaten (ITT-Population n= 283) vs. 7,9 Monate (ITT-Population n=288).
Die Hazard Ratio betrug 0.99 (95% CI 0.82 bis 1.20). In der Analyse der Non-inferiority gemäss der Percentage Retention Method ergab sich ein p=0.047. Das mediane progressionsfreie Überleben war bei Behandlung mit Alimta vs. Docetaxel 2.9 Monate vs. 2.9 Monate (HR 0.97 [95% CI 0.82 bis 1.16]), die mediane Zeit bis zum Therapieversagen 2.3 Monate vs. 2.1 Monate (HR 0.84 [95% CI 0.71 bis 0.997]) und die Ansprechrate 9.1% (95% CI 5.9 bis 13.2) vs. 8.8% (95% CI 5.7 bis 12.8).
Der Behandlungseffekt auf das Gesamtüberleben war abhängig vom histologischen Typ des NSCLC: bei Patienten mit überwiegend Adenokarzinomen zu Gunsten von Alimta vs. Docetaxel (n=399, 9.3 vs. 8.0 Monate, HR=0.78; 95% CI=0.61-1.00, p=0.047) und bei Patienten mit Plattenepithelkarzinomen zu Gunsten von Docetaxel (n=172, 6.2 vs. 7.4 Monate, HR=1.56; 95% CI=1.08-2.26, p=0.018).
Eine multizentrische, randomisierte, offene Phase 3 Studie von Alimta plus Cisplatin (ITT, n = 862) vs. Gemcitabin plus Cisplatin (ITT, n = 863) bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem (Grad IIIb oder IV) nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) ohne vorherige Chemotherapie zeigte eine mediane Überlebenszeit von 10.3 Monaten in beiden Behandlungsarmen (adjustierte HR = 0,94 [95 % CI 0,84 bis 1,05]).
Das mediane progressionsfreie Überleben war bei Behandlung mit Alimta plus Cisplatin vs. Gemcitabine plus Cisplatin 4.8 Monate vs. 5.1 Monate (adjustierte HR 1.04 [95% CI 0.94 bis 1.15]). Die Gesamtansprechrate lag bei 30.6% (AC-Arm) vs. 28.2% (GC-Arm), wobei die Zahl der Tumor-qualifizierten Patienten (Beurteilung duch den Prüfarzt) im AC-Arm der Studie n=762, und im GC-Arm n=755 betrug.
Die Analyse der Auswirkung der NSCLC Histologie auf das Gesamtüberleben zeigte eine statistisch signifikante Überlegenheit für Alimta + Cisplatin in den Adenokarzinom- (n=847, 12.6 vs. 10.9 Monate, adjustierte HR= 0.84 [95% CI 0.71 bis 099], p=0.033) und den grosszelligen Karzinom-Subgruppen (n=153, 10.4 vs. 6.7 Monate, adjustierte HR= 0.67 [95% CI 0.48 bis 0.96], p=0.027), aber nicht bei Patienten mit Plattenepithel-Karzinom (n=473, 9.4 vs. 10.8 Monate, adjustierte HR= 1.23 [95% CI 1.00 bis 1.51], p=0.050) oder bei Patienten mit anderen Histologien (n=252, 8.6 vs. 9.2 Monate, adjustierte HR= 1.08 [95% CI 0.81 bis 1.45], p=0.586).
Nichtkleinzelliges Lungenkarzinom, Erhaltungstherapie
JMEN
In die doppelblinde, placebokontrollierte Studie JMEN wurden 663 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC (Stadium IIIB, Stadium IV) aufgenommen, welche nach 4 Zyklen einer platinhaltigen Chemotherapie (Cisplatin oder Carboplatin in Kombination mit Gemcitabin, Paclitaxel oder Docetaxel) keine Progression des NSCLC hatten. Die Therapie mit Alimta oder Placebo und bestmöglicher supportiver Therapie schloss sich direkt an die Chemotherapie an, wobei durchschnittlich 7.4 Zyklen Alimta 500 mg/m2 (median 5.0 Zyklen) in Abständen von 3 Wochen verabreicht wurden. Im primären Endpunkt progressionsfreies Überleben zeigte sich ein Unterschied zwischen Alimta und Placebo von 4.0 vs. 2.0 Monaten (in der Beurteilung durch das unabhängige Radiologen Komitee), Hazard Ratio 0.60 (95% CI: 0.49-0.73); p<0.00001. Im Gesamtüberleben zeigte sich eine Differenz von 13.4 vs. 10.6 Monaten (HR 0.79, 95% CI: 0.65-0.95), p=0,012. Eingeschlossen wurden in die Studie Patienten jedweder Histologie. Bei Patienten mit einer anderen als einer überwiegenden plattenepithelialen Histologie betrug das PFS 4,4 vs. 1,8 Monate, HR 0,47 (95% CI: 0,37-0,60), p<0,00001, während das PFS bei Patienten mit NSCLC einer plattenepithelialen Histologie 2,4 vs. 2,5 Monate betrug, HR 1,03 (95% CI: 0,71-1,49), p=0,896. Das Gesamtüberleben betrug bei Patienten mit einer anderen als einer überwiegenden plattenepithelialen Histologie 15,5 vs. 10,3 Monate, HR 0,70 (95% CI: 0,56-0,88); p=0,002, und bei Patienten mit einer plattenepithelialen Histologie 9,9 vs. 10,8 Monate, HR 1,07 (95% CI: 0,77-1,50); p=0,678. Daher profitierten Patienten mit NSCLC einer plattenepithelialen Histologie nicht von einer Therapie mit Alimta.
PARAMOUNT
In die doppelblinde, placebokontrollierte Phase 3 Studie PARAMOUNT wurden 939 Patienten mit lokal fortgeschrittenem (Stadium IIIB) oder metastasiertem (Stadium IV) NSCLC mit einer anderen als einer überwiegenden plattenepithelialen Histologie aufgenommen. Nach 4 Zyklen einer First-line Induktionstherapie mit Alimta in Kombination mit Cisplatin wurden Patienten, welche keine Progression hatten, zur fortgesetzten Erhaltungstherapie in einen Arm mit Alimta und bestmöglicher supportiver Therapie (n=359) oder in einen Arm mit Placebo und bestmöglicher supportiver Therapie (n=180) randomisiert. Nachfolgend auf die Induktion durch Alimta plus Cisplatin, zeigten 44.9% der randomisierten Patienten eine vollständige/partielle Response, und 51.9% zeigten eine stabile Erkrankung. Voraussetzung für die Randomisierung auf eine Erhaltungstherapie war ein ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Performance Status von 0 oder 1. Die Erhaltungstherapie erfolgte bis zur Krankheitsprogression. Wirksamkeit und Sicherheit wurden ab dem Zeitpunkt der Randomisierung nach Abschluss der First-line (Induktions-) Therapie bestimmt. Die Patienten erhielten median 4 Zyklen der Erhaltungstherapie mit Alimta und 4 Zyklen Placebo. Insgesamt 169 Patienten (47.1%) schlossen mindestens 6 Zyklen der Erhaltungstherapie mit Alimta ab. Im primären Endpunkt progressionsfreies Überleben (PFS) zeigte sich ein Unterschied zwischen dem Alimta-Arm und dem Placebo-Arm von median 3.9 vs. 2.6 Monaten (HR=0.64, [95% CI: 0.51-0.81]), p=0.0002 (unabhängiges Review Komitee). Das mediane PFS (Investigator Review) war 6.9 Monate für den Alimta-Arm und 5.6 Monate für den Placebo-Arm (HR 0.59, 95% CI: 0.47-0.74).
Gemessen ab dem Beginn der Alimta/Cisplatin First-line Induktionsbehandlung betrug das mediane OS 16.9 Monate für den Alimta-Arm und 14.0 Monate für den Placebo-Arm (Hazard-Rate = 0.78, 95 % CI = 0.64–0.96, p=0.0191) .
Die im Anschluss an eine Induktionstherapie mit Alimta/Cisplatin (4 Zyklen) durchgeführte Therapie mit Alimta war der Placebo Kontrolle im Hinblick auf das allgemeine Überleben (OS) statistisch überlegen (median 13.9 Monate versus 11.0 Monate, Hazard-Rate = 0.78, 95 % CI = 0.64-0.96, p=0.0195).
Pharmakokinetik
Die Pharmakokinetik von Pemetrexed ist linear und bleibt über mehrere Behandlungszyklen unverändert.
Distribution
Das Verteilungsvolumen von Pemetrexed im Steady-state beträgt 16,1 Liter. Pemetrexed wird zu etwa 81% an Plasmaproteine gebunden.
Metabolismus
Pemetrexed wird nicht in einem erheblichen Ausmass metabolisiert.
Elimination
Pemetrexed wird hauptsächlich unverändert renal durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion ausgeschieden. 70% bis 90% der verabreichten Dosis werden innerhalb von 24 Stunden nach der Anwendung unverändert im Urin wiedergefunden.
Die Gesamtclearance beträgt 91,8 ml/min, die Halbwertzeit 3.5 Stunden. Die interindividuelle Variabilität der Clearance ist mit 19.3% gering.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Patienten mit Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von 80 bzw. 45 ml/min. ist die systemische Pemetrexed-Gesamtexposition (AUC) im Vergleich zu Patienten mit einer Creatinin-Clearance von 100 ml/min. um 13% bzw. 65% erhöht. Für Patienten, deren Creatinin-Clearance weniger als 45 ml/min. beträgt, liegen nur ungenügende Daten vor. Die Plasmaproteinbindung von Pemetrexed wird durch unterschiedliche Grade von Niereninsuffizienz nicht nennenswert beeinflusst.
Patienten mit Leberinsuffizienz
Es wurde kein Zusammenhang zwischen den Transaminasenwerten oder dem Gesamtbilirubin und der Pharmakokinetik von Pemetrexed beobachtet. Bei Patienten mit einer Leberinsuffizienz Child Pugh B und C liegen keine Daten vor.
Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik bei älteren Patienten unterscheidet sich nicht von derjenigen bei jüngeren Patienten.
Pädiatrie
Zur Pharmakokinetik bei pädiatrischen Patienten liegen keine Daten vor.
Präklinische Daten
Die Anwendung von Pemetrexed bei trächtigen Mäusen führte zu einem verringerten Geburtsgewicht, unvollständiger Ossifikation einiger Skelettstrukturen und Gaumenspalte.
Die Anwendung von Pemetrexed führte bei männlichen Mäusen zu Reproduktionstoxizität mit etwas verringerter Fertilität und testikulärer Atrophie. Dies lässt den Schluss zu, dass Pemetrexed die männliche Fertilität beeinträchtigen kann.
Pemetrexed wirkte sowohl im In-vitro-Chromosomenabberationstest in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters als auch im Ames Test nicht mutagen. Pemetrexed wirkte im In-vivo-Micronucleustest bei der Maus klastogen.
Es wurden keine Studien zur Bewertung des karzinogenen Potenzials von Pemetrexed durchgeführt.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Pemetrexed ist mit Lösungen, welche Calcium enthalten, wie Ringer-Lactat-Lösung und Ringer-Lösung physikalisch inkompatibel. Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Ungeöffnete Durchstechflasche: Nicht über 30 °C lagern.
Das Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Zubereitung und Verabreichung der Infusionslösung
Das Alimta-Lyophilisat in der Durchstechflasche mit 100 mg wird in 4.2 ml 0.9%iger Natriumchloridlösung ohne Konservierungsmittel aufgelöst, was eine Lösung mit 25 mg/ml Pemetrexed ergibt.
Das Alimta-Lyophilisat in der Durchstechflasche mit 500 mg wird in 20 ml 0.9%iger Natriumchloridlösung ohne Konservierungsmittel aufgelöst, was eine Lösung mit 25 mg/ml Pemetrexed ergibt.
Spritzen Sie die 0.9%ige Natriumchloridlösung langsam in die Durchstechflasche und schwenken Sie das Fläschchen vorsichtig, bis das Lyophilisat vollständig gelöst ist. Die resultierende Lösung ist farblos; eine leichte Gelb- bis Grün-Gelb-Färbung deutet nicht auf eine Qualitätsverminderung hin.
Anschliessend wird der Durchstechflasche die notwendige Menge der rekonstituierten Lösung entnommen und mit 0.9%iger Natriumchloridlösung ohne Konservierungsmittel auf 100 ml verdünnt. Drehen Sie den Infusionsbeutel bzw. die Infusionsflasche vorsichtig um, um eine homogene Lösung zu erhalten.
Für die rekonstituierte und die verdünnte Lösung wurden die chemische und die physikalische Stabilität bei Kühltemperatur (2-8 °C) für einen Zeitraum von 24 Stunden nachgewiesen.
Das Produkt sollte aus mikrobiologischer Sicht unverzüglich verwendet werden. Sofern nicht unverzüglich angewendet, liegen die Aufbewahrungszeiten und die Bedingungen nach der Zubereitung in der Verantwortung des Anwenders und sollten 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten.
Nach Zubereitung wird die verdünnte Lösung als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 10 Minuten verabreicht.
Hinweis betreffend Zytostatika
Bei der Handhabung von Alimta, der Zubereitung der Infusionslösung und der Entsorgung sind die Vorschriften für Zytostatika zu befolgen.
Zulassungsnummer
57039 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
Eli Lilly (Suisse) SA, Vernier/Genève.
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