部份中文普拉曲沙处方资料（仅供参考）
英文名：Pralatrexate
商品名：Folotyn®
中文名：普拉曲沙注射溶液
生产商：Mundipharma Medical
药品简介
Folotyn(pralatrexate)是一种叶酸类似物代谢抑制剂，为首个获批上市的治疗外周T细胞淋巴瘤（PTCL）药物。PTCL为浸润性非霍奇金淋巴瘤，在美国每年有约9500名患者发病，被确定为罕见性疾病，Folotyn被指定为孤儿药。FDA通过快速审批程序批准该药。用于治疗复发性或其它化学疗法疗效不佳的PTCL患者。
作用机理
Pralatrexate是一种叶酸类似物代谢抑制剂，可竞争性地抑制二氢叶酸还原酶;它也是叶酰聚谷氨酰合成酶对多谷氨酰化的竞争性抑制剂，这种抑制作用导致胸苷和其他生物分子的消耗，其合成取决于单碳转移。
适应症和用途
FOLOTYN是一种二氢叶酸还原酶抑制剂，可用于治疗复发性或难治性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）患者。
该指示根据总体响应率在加速批准下获得批准。对于该适应症的持续批准可能取决于验证试验中对临床益处的验证和描述。
剂量和给药
从首次服用前10周开始，每8-10周肌注一次维生素B12毫克，每天从第一次服用前10天开始口服一次叶酸1至1.25毫克。
FOLOTYN的推荐剂量是在7周的周期中，每周一次3至5分钟，每周6至3周，静脉注射30mg/m2。
对于严重肾功能不全（GFR 15至29mL/min/1.73m2）的患者，将FOLOTYN剂量降低至15mg/m2。
剂量形式和强度
注射：在单剂量小瓶中20mg/1mL或40mg/2mL。
禁忌症
没有。
警告和注意事项
骨髓抑制：监测全血细胞计数，并根据ANC和血小板计数忽略和/或减少剂量。
粘膜炎：至少每周监测一次。省略和/或降低2级或更高级别粘膜炎的剂量。
皮肤反应：发生包括致命反应在内的反应，可能会进行性反应，并随进一步治疗而加重。严密监视并根据严重性保留或停用FOLOTYN。
肿瘤溶解综合征：监测风险增加的患者并及时治疗。
肝毒性：监测肝功能测试。省略直到恢复，根据严重程度调整或终止治疗。
肾功能不全导致毒性增加的风险：患有或不伴透析的终末期肾病患者避免使用FOLOTYN。如果给药的潜在益处证明潜在风险合理，则应监测肾功能并根据不良反应降低FOLOTYN剂量。
胚胎胎儿毒性：可引起胎儿伤害。建议患者注意胎儿的潜在危险，并使用有效的避孕方法。
不良反应
最常见的不良反应（> 35％）是粘膜炎，血小板减少症，恶心和疲劳。
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FOLOTYN 20MG/1ML SOL INY 1AMP
Folotyn®
Mundipharma Medical Company
AMZV
Zusammensetzung
Wirkstoff: pralatrexatum.
Hilfsstoffe: natrii chloridum, natrii hydroxidum, acidum hydrochloridum, aqua ad iniectabilia.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
1 Durchstechflasche mit 1 ml Infusionslösung enthält 20mg Pralatrexat.
1 Durchstechflasche mit 2 ml Infusionslösung enthält 40 mg Pralatrexat.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Behandlung von erwachsenen Patienten mit peripherem T‑Zell-Lymphom, deren Erkrankung nach mindestens einer vorherigen Therapie fortgeschritten ist. Die Indikation basiert auf der Ansprechrate. Ein Nutzen im progressionsfreien Überleben oder Gesamtüberleben ist nicht belegt.
Dosierung/Anwendung
Die Behandlung darf nur unter der Aufsicht eines Arztes erfolgen, der über Erfahrung mit der Anwendung von Chemotherapie zur Krebsbehandlung verfügt.
Die empfohlene Dosis von Pralatrexat beträgt 30 mg/m2, als 3–5 Minuten dauernde intravenöse Infusion einmal wöchentlich über einen Zeitraum von 6 Wochen, gefolgt von 1 Woche Pause und Wiederholung des 7-wöchigen Zyklus bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis eine inakzeptable Toxizität erreicht wurde.
Vorbehandlung
Innerhalb 10 Wochen vor Behandlung 1 mg Vitamin B12 i.m.und über 10 Tage vor Beginn der Behandlung 1 mg Folsäure täglich. Ab der zweiten Dosis kann die i.m. Vitamin B12-Injektion zusammen mit der Pralatrexat-Behandlung gegeben werden (alle 8–10 Wochen). Die orale Behandlung mit Folsäure 1 mg täglich ist über den gesamten Behandlungszeitraum, auch im therapiefreien Intervall, fortzuführen.
Blutwerte
Die absolute Anzahl neutrophiler Granulozyten (ANC) muss≥1000/µl und die Thrombozytenzahl ≥100'000/µl für die erste Dosierung bzw. ≥50'000/µl für alle folgenden Dosierungen sein. Bei allen Patienten, die Pralatrexat erhalten, muss das grosse Blutbild wöchentlich überwacht werden. Vor Beginn der ersten und der vierten Dosis eines Zyklus, oder nötigenfalls häufiger, müssen chemische Blutuntersuchungen, die auch Tests der Nieren- und Leberfunktion einschliessen, durchgeführt werden.
Bei Auftreten einer Thrombozytopenie von <50'000/µl oder einer Neutropenie von 500–1000/µl mit Dauer von 1 Woche ist die Dosis auszulassen, bei Dauer von 2 Wochen ist mit einer reduzierten Dosis von 20 mg/m2 weiterzubehandeln. Ebenso ist bei einmaliger Wiederholung der Thrombozytopenie oder Neutropenie und bei Auftreten von neutropenischem Fieber die Dosis auf 20 mg/m2 zu reduzieren und es wird der Einsatz von G‑CSF oder GM‑CSF empfohlen. Bei Dauer der Myelosuppression von 3 Wochen ist die Behandlung abzubrechen.
Mukositis
Vor der Einleitung der Pralatrexat-Therapie darf keine Mukositis über Grad 1 vorliegen. Bei allen Patienten, die Pralatrexat erhalten, muss der Schweregrad der Mukositis wöchentlich überwacht werden. Bei Mukositis Grad 2 sollte die Dosis ausgelassen werden, bei Besserung auf Grad ≤1 kann die bisherige Dosis fortgesetzt werden, bei erneuter Mukositis Grad 2 sowie einer Mukositis Grad 3 ist die Dosis auf 20 mg/m2 zu reduzieren und bei Mukositis Grad 4 ist die Behandlung abzubrechen.
Andere behandlungsbedingte Toxizitäten
Bei jeder behandlungsbedingten Grad 3 Toxizität ist die Dosis auszulassen und nach Besserung auf ≤ Grad 2 mit 20 mg/m2 fortzufahren. Bei jeder Grad 4-Toxizität ist die Behandlung abzubrechen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Nierenfunktionsstörung
Ein Drittel der Dosis wird über die Niere ausgeschieden. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, definiert als geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) von 15 bis 29 ml/min/1,73 m2, beträgt die empfohlene Dosis von Folotyn 15 mg/m2 (siehe auch «Pharmakokinetik»). Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und verändertem Blutbild, Mukositis oder anderer behandlungsbedingten Toxizität ist die Dosis gemäss obiger Beschreibung in derselben Sektion «Dosierung/Anwendung» auszulassen bzw. die Dosis auf 10 mg/m2 zu reduzieren. Bei einer Grad 4-Toxizität ist die Behandlung abzubrechen.
Leberfunktionsstörung
Da keine Studien an Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt wurden, kann keine Dosisempfehlung gegeben werden.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten mit normaler Nierenfunktion ist keine Anpassung der Dosis erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Folotyn bei Kindern und Jugendlichen wurden nicht untersucht. Patienten unter 18 Jahren sollten nicht mit Folotyn behandelt werden.
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, Schwangerschaft und Stillzeit, Behandlung mit Probenecid.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: L01BA05
Wirkmechanismus
Pralatrexat ist ein Folatantagonist, welcher über Bindung an Folattransporterproteine wie Reduced Folate-Carrier 1 (RFC-1) und als Substrat der Folylpolyglutamylsynthetase (FPGS) in den Tumorzellen akkumuliert und über Hemmung der Dihydrofolatreduktase (DHFR) zu einer Unterbrechung der DNA-Synthese mit nachfolgendem Tumorzelltod führt.
Pharmakodynamische Wirkung
In vitro-Tests mit verschiedenen humanen Lymphomzellen und in vivo-Untersuchungen mit humanen Xenotransplantat-Tumormodellen zeigten eine signifikante Zytotoxizität und Reduktion des Tumorwachstums.
Klinische Wirksamkeit
In einer offenen nicht kontrollierten, nicht randomisierten Studie wurden 115 Patienten mit peripherem T-Zell-Lymphom eingeschlossen, welche nach mindestens einer vorhergehenden Chemotherapie progredient waren und mit Folotyn 30 mg/m2 behandelt wurden, bis die Erkrankung fortgeschritten war oder eine nicht akzeptable Toxizität erreicht wurde. Von den 111 behandelten Patienten waren 109 Patienten hinsichtlich der Wirksamkeit eva luierbar. Das Durchschnittsalter betrug 54 Jahre und die Zahl der Vorbehandlungen median 3 (1–12).
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Gesamtansprechrate (komplette Remission [CR], unbestätigte komplette Remission [CRu] und partielle Remission [PR]), beurteilt in einer unabhängigen zentralen Prüfung unter Verwendung der International-Workshop-Kriterien (IWC). Diese betrug 29% (CR+CRu 11%, PR 18%). Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 10,1 Monate.
Bei etwa zwei Drittel der Patienten(63%, n=69)gab es keinerlei Anzeichen für ein Ansprechen auf ihre zuletzt, vor Studieneintritt, erhaltene Therapie. Von diesen 69 Patienten sprachen 25% auf Pralatrexat an. Etwa ein Viertel der Patienten (24%, n= 26) hatte auf keine der vorhergehenden Therapien angesprochen. Von diesen 26 Patienten sprachen 19% auf Pralatrexat an.
Pharmakokinetik
Pralatrexat ist eine razemische 1:1-Mischung von R- und S-Diastereomeren am chiralen Zentrum C10.
Absorption
Der durchschnittliche Cmax-Wert für Pralatrexat bei PTCL-Patienten beträgt 5,8µg/ml und die durchschnittliche systemische Gesamtexposition (AUC(0-∞)) 268 µg/ml∙Min.
Distribution
In der pivotalen Studie an Patienten mit PTCL zeigten die Pralatrexat-Diastereomere im Fliessgleichgewicht ein Distributionsvolumen von 105 l (S‑Diastereomer) bzw. 37 l (R‑Diastereomer).
Die Proteinbindung von Pralatrexat ist niedrig (67–86%).
Metabolismus
Pralatrexat wird nur in geringem Masse durch CYP450-Isoenzyme oder Glukuronidasen metabolisiert.
Elimination
Die systemische Gesamt-Clearance von Pralatrexat-Diastereomeren beträgt 417 ml/Min.(S-Diastereomer) bzw. 191 ml/Min. (R-Diastereomer). Die terminale Eliminations-Halbwertszeit von Pralatrexat beträgt 12–18 Stunden (Variationskoeffizient (CV) = 62–120%). Über den Harn werden 31% des S-Diastereomers bzw. 38% des R‑Diastereomers ausgeschieden. Eine Mengenbilanzstudie mit Patienten mit fortgeschrittenem Krebs zeigte, dass durchschnittlich 39% (± 28%) der verabreichten radioaktiv markierten Pralatrexat-Dosis als unverändertes razemisches Pralatrexat (fe) über den Urin ausgeschieden wurde. Durchschnittlich 34% (± 88%) der Gesamtstrahlung (feTR) der verabreichten Dosis wurde als unverändertes Pralatrexat und/oder als Metaboliten in den Faeces nachgewiesen. Durchschnittlich 10% (± 95%) der gesamten Radioaktivität der Gesamtdosis wurde binnen 24 Stunden ausgeamtet.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Nierenfunktionsstörung
Die Pharmakokinetik von Folotyn wurde bei Patienten mit unterschiedlich ausgeprägter Nierenfunktionsstörung untersucht. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 15 bis 29 ml/min/1,73 m2) wurde die Folotyn-Dosis empirisch auf 15 mg/m2 reduziert. Patienten mit normaler renaler Clearance, leichter Nierenfunktionsstörung und moderater Nierenfunktionsstörung erhielten alle eine Dosis von 30 mg/m2. In der Studie waren die mittleren S-Diastereomer- und R-Diastereomer-Expositionen in allen Kohorten vergleichbar. Die Exposition bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und empirischer Dosisreduktion auf 15 mg/m2 war vergleichbar mit den durchschnittlichen Expositionen in der Kohorte mit normaler Nierenfunktion. Der mittlere Anteil der als unveränderte Diastereomere über den Urin ausgeschiedenen verabreichten Dosis (fe) sank mit abnehmender Nierenfunktion. Auf die nicht renale Clearance und das Verteilungsvolumen von Pralatrexat hatte die Nierenfunktion hingegen keinen Einfluss.
Leberfunktionsstörung
Es wurden keine Studien zu Pralatrexat an Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt.
Präklinische Daten
In den Standardtests auf Mutagenität in vitro und in vivo(Ames-Test, Chromosomenaberrationstest in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO) und Maus-Mikronukleus-Test) hat sich Pralatrexat als nicht mutagen erwiesen. Diese Tests liefern jedoch möglicherweise keine zuverlässigen Aussagen hinsichtlich der Genotoxizität dieser Klasse von Verbindungen. Aufgrund der Erfahrungen mit anderen Folsäureantagonisten kann ein erhöhtes Genotoxizitätsrisiko durch die Pralatrexat-Behandlung nicht ausgeschlossen werden.
Studien zum karzinogenen Potenzial von Pralatrexat sind nicht durchgeführt worden.
Es wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt. Bei Ratten und Kaninchen war Pralatrexat bei intravenös angewendeten Dosierungen embryotoxisch und fetotoxisch. Bei Ratten verursachte die Behandlung mit Pralatrexat eine dosisabhängige Abnahme der fetalen Lebensfähigkeit, die sich in einer Zunahme der Spät-, Früh- und Gesamtresorptionen manifestierte. Es gab ausserdem eine dosisabhängige Zunahme der Postimplantationsverluste. Bei Kaninchen manifestierte sich die beobachtete Toxizität in Form von Früh- und Gesamtresorptionen, Postimplantationsverlusten und einer Abnahme der Gesamtanzahl lebender Föten.
Sonstige Hinweise
Folotyn wird unverdünnt als intravenöse Infusion über 3–5Minuten angewendet. Die berechnete Dosis muss unter Einhaltung der aseptischen Technik auf eine Spritze aufgezogen und über den seitlichen Zugang einer intravenösen Leitung mit frei fliessender Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9%) angewendet werden. Für Folotyn ist keine andere Art der Anwendung zulässig.
Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit«EXP»bezeichneten Datum verwendet werden.
Die gebrauchsfertige Folotyn Infusionslösung enthält kein Konservierungsmittel und ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Nach Entnahme der Dosis müssen die in der Durchstechflasche verbliebenen Reste entsorgt werden. Nicht verwendete Anteile dürfen nicht zur späteren Anwendung aufbewahrt werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2–8 °C) und für Kinder unerreichbar lagern.
Die Flasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Ungeöffnete Durchstechflaschen können einmalig aus dem Kühlschrank genommen und bis zu 120 Stunden lang bei bis zu 30 °C aufbewahrt werden.
Hinweise für die Handhabung
Bei der Zubereitung und Handhabung von Folotyn sind die Vorschriften für Zytostatika einzuhalten.
Folotyn ist eine klare, gelbe Lösung.
Die Durchstechflaschen sind vor der Anwendung optisch auf Feststoffteilchen und Verfärbungen zu überprüfen. Durchstechflaschen, die Feststoffteilchen oder Verfärbungen aufweisen, dürfen nicht verwendet werden.
Zulassungsnummer
62657 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
Mundipharma Medical Company, Hamilton/Bermuda, Zweigniederlassung Basel.
Stand der Information
Juli 2018.