部份中文地诺昔单抗β处方资料（仅供参考）

商品名：Qarziba Infusionslösung

英文名：Dinutuximab beta

中文名：地诺昔单抗β粉末输液溶

生产商：Medius AG

药品简介

Qarziba®（Dinutuximab beta）地诺昔单抗β粉末输液溶是一款单克隆抗体，可与神经母细胞瘤细胞上过度表达的一个GD2特定靶点结合。

Qarziba®（Dinutuximab beta）地诺昔单抗β粉末输液溶于2017年获得欧盟委员会批准，用于治疗≥12 月龄的高危神经母细胞瘤患者，这些患者既往接受过诱导化疗且至少获得部分缓解，并且随后进行过清髓性治疗和干细胞移植治疗；也适用于治疗伴或不伴有残留病灶的复发性或难治性神经母细胞瘤。在治疗复发性神经母细胞瘤之前，应采取适当措施使活动性进展性疾病保持稳定。针对具有复发/难治性疾病病史和一线治疗后尚未达到完全缓解的患者，应使用迪妥昔单抗联合白介素2（IL-2）治疗。

作用机制

Dinutuximabβ是一种嵌合单克隆IgG1抗体，专门针对神经母细胞瘤细胞上过表达的二卤神经节苷脂2（GD2）的碳水化合物部分。

适应症

Qarziba适用于治疗12个月及以上患者的高危神经母细胞瘤，这些患者之前接受过诱导化疗并至少达到部分反应，随后接受清髓治疗和干细胞移植，以及有复发或难治性神经母细胞癌病史的患者，有或没有残留疾病。在治疗复发的神经母细胞瘤之前，任何正在进行的疾病都应该通过其他适当的措施来稳定。

对于有复发/难治性疾病史的患者和一线治疗后未达到完全反应的患者，Qarziba应与白细胞介素-2（IL-2）联合使用。

用法与用量

Qarziba仅限于医院使用，必须在使用肿瘤疗法经验丰富的植物学家的监督下服用。必须由准备在立即提供全面复苏服务的环境中管理严重过敏反应（包括过敏反应）的医疗保健专业人员进行管理。

剂量

Qarziba治疗包括5个连续疗程，每个疗程35天。个人剂量根据体表面积确定，每个疗程的总剂量应为100mg/m2。

有两种管理模式：

• 在每个疗程的前10天（共240小时）以10mg/m2的日剂量连续输注

• 或在每个疗程的前5天，在8小时内每天输注5次20mg/m2

当IL-2与Qarziba联合使用时，应皮下注射6×10^6IU/m^2/天，连续5天，共2次，每次总剂量为60×10^6 IU/m^2。第一个5天疗程应在首次输注dinutuximab beta前7天开始，第二个5天课程应与dinutuxamab beta输注同时开始（每个dinutuxumab beta疗程的第1至5天）。

在开始每个疗程之前，应评估以下临床参数，并应延迟治疗，直至达到这些值：

• 室内空气脉搏血氧饱和度>94%

• 骨髓功能正常：中性粒细胞绝对计数≥500/µL，血小板计数≥20000/µL，血红蛋白>8.0 g/dL

• 肝功能正常：丙氨酸转氨酶（ALT）/天冬氨酸转氨酶（AST）<正常上限（ULN）的5倍

• 肾功能正常：肌酐清除率或肾小球滤过率（GRF）

>60毫升/分钟/1.73米

地诺昔单抗β的剂量调整

根据医生对dinutuximabβ药物不良反应严重程度的评估，患者可能会减少50%的剂量或暂时中断输注。作为乌头碱，要么延长输注时间，要么在患者耐受的情况下，将输注速率增加到3mL/h（连续输注），以达到总剂量。

dinutuximabβ的推荐剂量调整

不良反应       严重性              治疗修改

任何           1-2级               将输注速率降至50%，待问题解决后，

                                   恢复输注至原始速率。

超敏反应       例如低血压          中断输液并采取支持措施，

                                   解决后，恢复输注或阴道速率。

瞳孔扩大，光反射迟钝+/-畏光        中断输注，缓解后，以50%的速率恢复输注。

任何           等级≥3             中断输注并采取支持措施，如果ADR缓解或

                                   改善到1-2级，以50%的速率恢复输注，缓解

                                   后，增加到原始速率。

               循环                停止输注，如果不良反应消退，第二天继续输注。

超敏反应      例如支气管痉挛       立即中断输注并适当治疗，继续治疗后续疗程。    

              、血管性水肿

毛细血管渗                         中断输液和给药支持措施，如果ADR缓解者改善到

漏综合征                           1-2级，则以50%的速度恢复。

中枢神经毒性                       立即中断输液，排除其他影响因素，适当治疗。

                                   关于恢复治疗的可用数据有限，无法给出任何建。

如果出现以下毒性反应，应永久停止使用丁努昔单抗β治疗：

• 3级或4级过敏反应

• 长期2级周围运动神经病变

• 3级周围神经病变

• 3级视力眼毒性

• 尽管进行了适当的液体管理，但仍出现4级低钠血症（<120 mEq/L）

• 复发性或4级毛细血管渗漏综合征（需要呼吸机支持）

• 严重的中枢神经毒性，包括3级或4级，无任何可检测原因的长期神经功能缺损，复发性1-3级神经毒性和永久性泌尿系统缺损

• 所有级别的后部可逆性脑病综合征和横贯性脊髓炎

肾和肝损伤

没有肾和肝损伤患者的数据。

儿科人群

Qarziba对12个月以下儿童的安全性和有效性尚未确定。没有可用数据。

给药方法

Qarziba用于静脉输液。该溶液应通过外周静脉或中心静脉给药。其他静脉内联合用药应通过单独的输注管线输送。

对于连续输注，使用输注泵以每小时2毫升（每天48毫升）的速度给药溶液。

对于每天8小时的输注，溶液的给药速率约为每小时13毫升。

每次开始输注前，应始终考虑用药前。

有关给药前稀释药品请参阅的说明。

禁忌症

对活性物质或列出的任何赋形剂过敏。

急性3级或4级，或广泛的慢性移植物抗宿主病（GvHD）

保质期

未打开的小瓶

4年

稀释溶液（输液溶液）

在冰箱（2°C–8°C）中累计储存72小时后，化学和物理在使用中的稳定性已被证明在25°C（50 mL注射器）下长达48小时，在37℃（250 mL输液袋）下长达7天。

从微生物学的角度来看，该产品应立即使用。如果不立即使用，使用前的使用储存时间和条件由用户负责，通常在2至8°C下不超过24小时，除非在受控和验证的无菌条件下进行稀释。

储存特别注意事项

存放在冰箱中（2°C–8°C）。

将小瓶放在外纸箱中，以防光线照射

药品稀释后的储存条件。

容器的性质和内容物

透明I型玻璃小瓶（6mL），带卤化丁基橡胶塞和铝制翻盖，含有最小可提取体积为4.5 mL的浓缩液用于输液。

每个纸箱包含1小瓶。

上市许可持证商

Recordati Netherlands B.V

请参阅随附Qarziba™的完整处方信息：

https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/qarziba-epar-product-information_en.pdf

--------------------------------------------

Qarziba 20,25mg/4,5ml, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung，CHF：17602.80

Medius AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Dinutuximab beta.

Dinutuximab beta ist ein in einer Säugetierzelllinie (CHO) durch rekombinante DNA-Technologie hergestellter chimärer (Mensch/Maus) monoklonaler IgG1-Antikörper.

Hilfsstoffe

Histidin, Sucrose, Polysorbat 20, Wasser für Injektionszwecke, Salzsäure (zur Einstellung des pH-Wertes).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

1 ml Konzentrat enthält 4.5 mg Dinutuximab beta.

Jede Durchstechflasche enthält 20.25 mg Dinutuximab beta in 4.5 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Erstlinien-Postkonsolidierungstherapie des Neuroblastoms

Qarziba wird in Kombination mit Isotretinoin angewendet für die Behandlung von Hochrisiko-Neuroblastom bei pädiatrischen Patienten im Alter von 12 Monaten und älter, die zuvor eine Induktions-Chemotherapie erhalten und zumindest eine partielle Remission erreicht haben, gefolgt von myeloablativer Therapie und Stammzelltransplantation (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Behandlung des rezidivierten oder refraktären Neuroblastoms

Qarziba wird in Kombination mit Isotretinoin oder als Monotherapie angewendet für die Behandlung von rezidivierten oder refraktären Neuroblastomen mit oder ohne Residualerkrankung bei pädiatrischen Patienten im Alter von 12 Monaten und älter, bei denen keine aktiv progrediente Erkrankung vorliegt. (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Dosierung/Anwendung

Qarziba ist ausschliesslich auf die Anwendung im Spital beschränkt. Die Anwendung von Qarziba muss in einer medizinischen Einrichtung durchgeführt werden, in der die Mittel für eine wirksame Reanimation sofort eingesetzt werden können unter unmittelbarer Aufsicht einer in der Anwendung onkologischer Therapien erfahrenen Arztes.

Vor jeder Verabreichung von Qarziba soll stets eine antiallergische Prämedikation sowie eine Vortherapie mit Gabapentin erfolgen. Zudem sind die Anweisungen zur Begleitmedikation zu beachten (siehe «Dosierung/Anwendung - Art der Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Dosierung

Die Behandlung mit Qarziba besteht aus 5 aufeinanderfolgenden Zyklen zu je 35 Tagen. Die individuelle Dosis wird anhand der Körperoberfläche bestimmt und sollte insgesamt 100 mg/m2 pro Zyklus betragen.

Es sind zwei Arten der Verabreichung möglich:

eine kontinuierliche Infusion über die ersten 10 Tage eines jeden Zyklus (insgesamt 240 Stunden), mit einer täglichen Dosis von 10 mg/m2

oder fünf täglich stattfindende Infusionen zu je 20 mg/m2, verabreicht über 8 Stunden an den ersten 5 Tagen eines jeden Zyklus.

Vor Beginn eines jeden Behandlungszyklus sind die folgenden klinischen Parameter zu überprüfen, und die Behandlung sollte so lange verschoben werden, bis diese Werte erreicht sind:

Pulsoximetrie > 94% bei Raumluft

ausreichende Knochenmarksfunktion: absolute Neutrophilenzahl ≥500/µl, Thrombozytenzahl ≥20'000/µl, Hämoglobin > 8.0 g/dl

ausreichende Leberfunktion: Alanin-Aminotransferase (ALT)/Aspartat-Aminotransferase (AST) < das 5-Fache der oberen Normgrenze (Upper Limit of Normal, ULN)

ausreichende Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance oder glomeruläre Filtrationsrate (GRF) > 60 ml/min/1.73 m2

Dosisanpassung

Auf der Grundlage der ärztlichen Bewertung der Schwere von unerwünschten Arzneimittelwirkungen im Zusammenhang mit Dinutuximab beta kann bei Patienten die Dosis um 50% reduziert oder die Infusion vorübergehend unterbrochen werden. Damit einhergehend wird entweder der Infusionszeitraum verlängert oder, sofern vom Patienten vertragen, kann die Infusionsrate auf bis zu 3 ml/h (kontinuierliche Infusion) erhöht werden, um die vollständige Dosis zu verabreichen.

Präklinische Daten

Allgemeine Toxizität

Dinutuximab beta wurde männlichen und weiblichen jugendlichen Meerschweinchen sowie männlichen und weiblichen jungen Javaneraffen im Rahmen von Schemata mit wiederholter Dosisgabe verabreicht, bei denen die empfohlene klinische Dosis überschritten wurde. Nennenswerte Befunde waren Veränderungen (Verringerung) des Thymusgewichts sowie Veränderungen des Knochenmarks (Atrophie, welche die myeloischen und erythroiden Vorläuferzelllinien betraf). Die Veränderungen des Knochenmarks fielen geringfügig bis hochgradig aus und klangen nach Beendigung der Gabe wieder ab. Bei Affen wurden keine Auswirkungen auf die kardiovaskulären Funktionen (EKG, Blutdruck) beobachtet.

Sonstige Angaben

Es wurden keine präklinischen Studien zur Beurteilung des kanzerogenen, genotoxischen oder entwicklungs- und reproduktionstoxikologischen Potentials von Dinutuximab beta durchgeführt. In Toxizitätsstudien mit wiederholter Dosisgabe an Meerschweinchen und Javaneraffen wurden bei Expositionen, die über den klinischen Werten lagen, keine negativen Wirkungen von Dinutuximab beta auf die Fortpflanzungsorgane beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Verdünnte Lösung (Infusionslösung)

Die chemische und physikalische In-Use-Stabilität wurde für bis zu 48 Stunden bei 25°C (50-ml-Spritze) und für bis zu 7 Tage bei 37°C (250-ml-Infusionsbeutel) nachgewiesen, nachdem das Arzneimittel insgesamt 72 Stunden lang in einem Kühlschrank (2°C – 8°C) gelagert wurde (siehe Rubrik «Hinweise für die Handhabung»).

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden.

Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen Aufbrauchfristen und Lagerbedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Std. bei 2 bis 8°C betragen, ausser wenn die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Die Infusionslösung muss unter aseptischen Bedingungen hergestellt werden. Die Lösung darf keiner direkten Sonneneinstrahlung oder Wärmeeinwirkung ausgesetzt werden.

Die patientenspezifische tägliche Dosis Qarziba wird auf der Grundlage der Körperoberfläche berechnet (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Qarziba ist unter aseptischen Bedingungen mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0.9%) Infusionslösung, die 1% Humanalbumin enthält (z.B. 5 ml Humanalbumin 20% pro 100 ml Natriumchloridlösung), auf die patientenspezifische Konzentration/Dosis zu verdünnen.

Bei kontinuierlichen Infusionen kann die Infusionslösung täglich frisch oder in ausreichender Menge für bis zu 5 Tage kontinuierlicher Infusion hergestellt werden. Die tägliche Dosis beträgt 10 mg/m2. Die (innerhalb eines Behandlungszyklus von 10 aufeinanderfolgenden Tagen) täglich zu infundierende Menge der Lösung sollte 48 ml betragen; dies entspricht 240 ml für eine 5‑Tages-Dosis. Es wird empfohlen, 50 ml Lösung in einer 50-ml-Spritze oder 250 ml Lösung in einem für die eingesetzte Infusionspumpe geeigneten Infusionsbeutel herzustellen, d.h. einen Überschuss von 2 ml (Spritze) bzw. 10 ml (Infusionsbeutel), um den Totvolumina der Infusionssysteme Rechnung zu tragen.

Bei täglich wiederholten 8-stündigen Infusionen beträgt die tägliche Dosis 20 mg/m2 und die berechnete Dosis sollte in 100 ml Natriumchlorid 9 mg/ml (0.9%), die 1% Humanalbumin enthalten, verdünnt werden.

Die Infusionslösung ist über einen peripheren oder zentralen Venenkatheter zu verabreichen. Weitere gleichzeitig intravenös verabreichte Substanzen sind über einen separaten Infusionskatheter zu verabreichen. Das Behältnis ist vor der Verabreichung visuell auf Partikel zu überprüfen. Es wird empfohlen, während der Infusion einen 0.22-Mikrometer-Inline-Filter zu verwenden.

Für kontinuierliche Infusionen kann ein beliebiges Medizinprodukt, das für die Infusion mit einer Rate von 2 ml pro Stunde geeignet ist, eingesetzt werden, z.B. Infusionsspritzenpumpen/Perfusoren oder elektronische tragbare Infusionspumpen. Es gilt zu beachten, dass elastomere Pumpen in Kombination mit Inline-Filtern nicht als geeignet betrachtet werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zulassungsinhaerin

Medius AG, 4132 Muttenz

Beschreibung

Durchstechflasche mit 20.25mg/4.5ml: 1

Durchstechflasche aus Klarglas Typ I (6 ml) mit einem Halobutyl-Gummistopfen und einer Flip-off-Bördelkappe aus Aluminium