部份中文环磷酰胺处方资料（仅供参考）
商品名：Endoxan Injektionslösung
英文名：Cyclophosphamide
中文名：环磷酰胺糖冻干粉注射剂
生产商：百特制药
药品简介
Endoxan（Cyclophosphamide）是一种烷化剂，广泛应用的抗癌药物，对恶性淋巴瘤、急性或慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、小细胞肺癌癌症有较好的疗效.对乳腺癌、睾丸肿瘤、卵巢癌、肺癌、头颈部鳞癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤及骨肉瘤均有一定的疗效。
药理作用
Cyclophosphamide是由oxazaphosphamide基团衍生而出的细胞抑制剂，结构上和芥子气相关。体外不活化，须经由肝脏内的微粒体酵素活化成4-hydroxycyclophosphamide，和aldophosphamide为立体异构物。其细胞毒性作用为烃基性代谢物和DNA起交互作用而来，使DNA双股产生错误的交叉连结及蛋白质结构改变。细胞循环中，经由G2期的通道是退化的，细胞毒性作用对于细胞周期阶段不具特异性，但对细胞周期则有。和其他烃基化物一样，尤其是构造相关的细胞抑制剂，如Ifosfamide，交叉抗药性不能被排除。
适应症
Endoxan是一种细胞抑制剂，与其他抗肿瘤药物联合用于以下肿瘤的化疗：
注射用溶液用Endoxan粉末：
-诱导急性淋巴细胞白血病的缓解和巩固治疗
-诱导霍奇金病病情缓解
-非霍奇金淋巴瘤（取决于疾病的组织学类型和分期，也可作为单一疗法）
-标准治疗（丁氯胺/泼尼松）失败后的慢性淋巴细胞白血病（CLL）
-诱导浆细胞瘤的缓解（也可与泼尼松联合使用）
-癌症切除或乳房切除术后的辅助治疗
-晚期癌症的姑息治疗
-晚期癌症
-小细胞肺癌癌症
-尤因肉瘤。
-神经母细胞瘤
-儿童横纹肌肉瘤
-骨肉瘤
-鼻咽癌
异基因骨髓移植预处理：
-单纯治疗或联合抗血小板球蛋白治疗严重再生障碍性贫血
-急性髓系和急性淋巴细胞白血病联合全身放疗或白消安
-慢性粒细胞白血病联合全身放疗或白消安
异基因骨髓移植前的调理说明：
骨髓移植的适应症，以及先前使用内恶烷的调理治疗的适应症取决于一系列复杂的因素，必须单独制定。重要因素可能是疾病的阶段、预后（风险组）、基础疾病的类型和既往治疗的成功率、患者年龄或合适的一般条件和可用性
-威胁性“自身免疫性疾病”：严重的进行性狼疮肾炎和韦格纳肉芽肿病。
使用内恶烷治疗狼疮性肾炎和韦格纳肉芽肿病只能由具有该疾病和内恶烷特定经验的医生进行。
Endoxan包衣片：
-癌症切除或乳房切除术后的辅助治疗。
-转移性乳腺癌症的姑息治疗。
-威胁性“自身免疫性疾病”：严重的进行性狼疮肾炎和韦格纳肉芽肿病。
使用内恶烷治疗狼疮性肾炎和韦格纳肉芽肿病只能由具有该疾病和内恶烷特定经验的医生进行。
特别说明：
如果在使用内氧烷治疗期间发生膀胱炎伴微或大血尿，则应停止治疗，直至病情正常。
剂量和给药方式
剂量
剂量必须始终单独调整。儿童和成人的剂量建议如下：
注射用溶液用内恶烷粉末
急性淋巴细胞白血病（ALL）的缓解诱导和巩固治疗：环磷酰胺在儿童和成年期使用，这取决于不同风险组的隶属关系，是不同复杂综合化疗疗法的一部分。成年期缓解诱导和巩固治疗的典型剂量为650 mg/m2体表面积（KOF）环磷酰胺静脉注射联合阿糖胞苷和巯基嘌呤（1978年1月3日德国成人期ALL治疗多中心研究方案）。更具体的给药说明和更多细节可以在专门的文献中找到。
慢性淋巴细胞白血病：
在第6天静脉注射600mg/m2KOF环磷酰胺与长春新碱和泼尼松联合使用，或在第1至5天静脉注射400mg/m2KOF-环磷酰胺与长新新碱和泼尼松联合用药，每3周重复一次。
霍奇金病：
第1天和第8天，650mg/m2 KOF环磷酰胺静脉注射，与长春新碱、普鲁卡因和泼尼松联合使用（“COPP方案”）。
非霍奇金淋巴瘤：
根据疾病的组织学类型和阶段，环磷酰胺可作为单一疗法或与其他抗肿瘤药物联合用于非霍奇金淋巴瘤（NHL）。低、中/高级别NHL的标准治疗方法如下：
低恶性NHL：第1天单药或与皮质类固醇联合使用600900 mg/m2的KOF环磷酰胺；重复：每3-4周一次。
中度或高度恶性肿瘤的NHL：第1天静脉注射750 mg/m2 KOF环磷酰胺，联合阿霉素、长春新碱和泼尼松（“CHOP方案”）；重复：每3-4周。
浆细胞瘤：
第1天静脉注射1000mg/m2 KOF环磷酰胺与泼尼松联合用药；重复：每三周一次。
作为已被证明对浆细胞瘤有效的多化疗的一个例子，下面给出了所谓的“VBMCP方案”：
400mg/m2KOF环磷酰胺与美法仑、卡莫司汀、长春新碱和泼尼松联合使用；每五周重复一次。
哺乳动物名称：
环磷胺与其他细胞抑制剂联合用于癌症的辅助和姑息治疗。以下是已证明有效的两种治疗方案的示例：
“CMF方案”：第1天和第8天给予600mg/m2的KOF环磷酰胺，与甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶联合使用；重复：每3-4周一次。
“CAF方案”：500mg/m2 KOF。环磷酰胺在第1天与阿霉素和5-氟尿嘧啶联合静脉注射；重复：每3-4周一次。
晚期癌症：与顺铂联合治疗的第1天相比，750mg/m2的KOF环磷酰胺；重复：每三周一次。
第1天，500–600mg/m2 KOF环磷酰胺与卡铂联合用药；重复：每四周一次。
小细胞肺癌癌症：
环磷酰胺与其他抗肿瘤药物联合使用。作为有效的多重化疗的一个例子，下面给出了所谓的“CAV方案”：
1000mg/m2 KOF环磷酰胺在第1天与阿霉素和长春新碱联合静脉注射；重复：每三周一次。
尤因肉瘤：
小组间研究的“VACA方案”是一个已被证明对尤因肉瘤有效的多化疗方案：
500mg/m2 KOF环磷酰胺每周静脉注射一次，与长春新碱、阿霉素和放线菌素D联合使用。更多详细信息可在专门文献中找到。
骨肉瘤：
环磷酰胺用于复杂的多化疗，用于新辅助（术前）和辅助（术后）治疗。以下是多机构骨肉瘤研究（MIOS）辅助治疗方案的一个例子：每天2、13、26、39静脉注射600 mg/m2环磷酰胺。和博莱霉素、放线菌素D、阿霉素、顺铂和甲氨蝶呤联合治疗42周。更多细节可在专门文献中找到。
神经母细胞瘤：
根据疾病的分期和年龄，环磷酰胺被用作不同化疗方案的一部分。作为晚期神经母细胞瘤联合治疗的一个例子，“欧佩克方案”如下：
600mg/m2KOF环磷酰胺在第1天与长春新碱、顺铂和替尼泊甙联合静脉注射；重复：每三周一次。更多细节可在专门文献中找到。
儿童横纹肌肉瘤：
根据疾病分期和组织学类型，环磷酰胺用于不同的复杂多化疗方案。III期（术后肉眼可见残余肿瘤）和IV期（远处转移）患者的典型剂量为10 mg/kg kg环磷酰胺，连续三天静脉注射，多次重复，结合长春新碱和放线菌素D（组间横纹肌肉瘤研究II的“VAC方案”）。
异基因骨髓移植前预处理治疗急性髓系和急性淋巴细胞白血病：
60mg/kg的环磷酰胺，连续两天每天静脉注射，与全身照射或白消安联合使用。
环磷酰胺的组合伴侣的适当选择需要适当的专业知识，因为治疗结果可能因潜在疾病及其阶段的不同而有很大差异。
慢性粒细胞白血病异基因骨髓移植前条件治疗：60mg/kgkg环磷酰胺，连续两天每天静脉注射，联合全身照射或白消安。
在慢性粒细胞白血病中，环磷酰胺的两种可能的组合伙伴都能产生类似的治疗结果。
异基因骨髓移植前调理治疗严重再生障碍性贫血：以下给药说明适用于未经全身照射的调理，严重再生障碍型贫血通常不需要全身照射：
单药治疗或与抗胸腺细胞球蛋白联合治疗，每天静脉注射50mg/kg环磷酰胺，连续四天。
在存在Fanconi贫血的情况下，应连续四天每天减少50至35mg/kg kg环磷酰胺的日剂量。
严重、进行性狼疮性肾炎和韦格纳肉芽肿病静脉注射剂量初始剂量5001000mg/m2 KOF静脉注射。
Endoxan包衣片
乳腺癌症辅助治疗，转移性癌症姑息治疗：“经典”CMF方案：在治疗周期的第1至14天服用100mg/m2KOF环磷酰胺，联合甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶：重复治疗周期：每4周。
严重、进行性狼疮肾炎和韦格纳肉芽肿病每日使用1-2mg/kgkg（韦格纳肉芽肿2mg/kg）
对于口服休克治疗，建议的剂量与相应的静脉注射剂量相同（初始剂量500-1000mg/m2KOF）注：大剂量口服休克治疗通常适用于临床外可靠的患者。然而，只有在有能力的人在场的情况下（甚至在服用后更长的时间内），以及在必要时主治医生或知情代表随时可用的情况下，才能在家中服用高剂量药物。
肝损伤患者
严重的肝损伤可能与环磷酰胺的活化减少有关。这可能会影响endoxane治疗的有效性，在给药和解释对所选剂量的反应时必须考虑到这一点。在肝功能受损的情况下，通常建议在血清胆红素水平为3.1至5mg/100ml时将剂量减少25%。
肾功能损害患者
肾功能损害患者，尤其是严重肾功能损害的患者，肾排泄减少可能导致环磷酰胺及其代谢产物的血浆浓度增加。这可能会导致毒性增加，在确定这些患者的剂量时必须考虑到这一点。在肾功能受损的情况下，通常建议在每分钟小于10毫升的肾小球滤过率下将剂量减少50%。
环磷酰胺及其代谢产物是可透析的，清除率的差异取决于所使用的透析方法。对于需要透析的患者，在给予内恶烷和透析之间应该有一段时间。
骨髓抑制的剂量减少建议
白细胞计数[^l]    血小板计数[^l]
>4000             >100000          100%的预期剂量
4000 - 2500       100000bis 50000  预定剂量的50%
<2500             <50000           转向规范化或个人决策
老年人
由于肝、肾、心脏或其他器官的功能在老年患者中更为常见，并且存在伴随疾病或其他药物治疗，因此在这一人群中应特别小心使用Endoxan。因此，加强对毒性作用的监测是必要的，剂量可能需要调整。
治疗方法
Endoxan只能由肿瘤学和风湿病经验丰富的医生给药或在其监督下给药。治疗剂量和持续时间。间隔时间取决于所用的适应症和组合方案，取决于患者的总体健康和器官功能，以及实验室参数（尤其是血细胞测定）。当与其他具有类似毒性的细胞抑制剂联合使用时，可能需要减少剂量或延长无治疗间隔。
可以考虑使用造血剂（集落刺激剂和红细胞生成刺激剂）来降低骨髓抑制性并发症的风险和/或促进给药剂量的给药。
在开始治疗之前，必须排除或排除任何尿路引流障碍、膀胱炎症、感染和电解质紊乱。
在使用Endoxan诱导利尿期间或之后应立即吸收或输注足量的液体，从而降低尿毒性的风险。因此，药物应在早晨使用。
治疗期间应避免使用葡萄柚或葡萄柚汁，因为这可能会降低环磷酰胺的疗效。
在使用Endoxan治疗期间，必须定期监测血液计数和尿沉渣。
应注意及时服用止吐药和仔细的口腔护理。注射用溶液用内恶烷粉末Endoxan通过静脉注射给药。该应用可以通过推注或短时间输注来完成。溶液的静脉给药应优选作为输注进行。
为了降低似乎与给药速率有关的不良反应的风险（例如，面部肿胀、头痛、鼻粘膜肿胀、头皮灼烧），应非常缓慢地注射或输注Endoxan。
输注的持续时间也应与待输注的载体溶液的体积和类型相适应。它可能在30分钟到2小时之间。
对于作为胃肠外给药一部分的直接推注，应使用生理盐水溶液（0.9%氯化钠）重新配制内恶烷。在水中重建的内恶烷是低张力的，不应直接注射。
对于输液，通过添加无菌水或生理盐水溶液来重建内恶烷，并添加到推荐的输液中。
如果溶液和容器允许，在使用前检查产品是否有可见颗粒和变色。静脉给药前，该物质必须完全溶解。
溶液的制备和处理说明
为了制备2%g等渗溶液，将适量的生理盐水溶液加入到干物质中（加入到100mg 5ml、200mg 10ml、500mg 25ml和1g 50ml的Endoxane生理盐水溶液中）。
如果在注入溶剂后剧烈摇晃小瓶，该物质很容易溶解。如有必要，建议将溶液静置几分钟。对于静脉内短输注，将内恶烷溶液填充至500ml，例如用林格溶液、盐或葡萄糖溶液。
Endoxan片剂
Endoxan片是口服的。建议在早上、服用前、服用期间或白天服用。给药后立即饮用足量的液体，并确保膀胱定期排空。
禁忌症
Endoxan不应用于：
-已知对环磷酰胺、其代谢物或中提及的任何赋形剂过敏。
-骨髓功能严重受损（骨髓抑制，尤其是在细胞抑制和/或放疗患者中）
-膀胱炎
-尿排泄障碍
-华丽的感染
有关妊娠期和哺乳期的使用。
进行异基因骨髓移植的一般禁忌症例如50-60岁的年龄上限，恶性（上皮）肿瘤转移对骨髓的污染以及慢性髓系白血病预期供体HLA系统缺乏同一性，必须在开始使用endoxane的条件治疗之前仔细澄清。
保质期
内恶烷和内恶烷100 mg、200mg、500mg和1g：3年
重新配制的溶液应在生产后24小时内使用。
特殊储存注意事项
Endoxan小瓶和片剂不应在高于25°C的室温下储存。保存在原包装中。
将复原溶液储存在冰箱中（2.8°C）。不要储存在8°C以上。
注射用溶液用内恶烷粉末的运输或储存过程中的温度影响可能导致活性物质环磷酰胺熔化。
熔化的小瓶很容易从视觉上与完好的小瓶区分开来。熔融环磷酰胺是一种透明或淡黄色的液体，在受影响的瓶子中呈连续相或液滴状。不要使用熔化的小瓶。
容器的类型和内容
内恶烷100mg/200mg
10瓶包装，医院包装Endoxane 500mg/1g
1或6瓶包装，医院包装Endoxane
30、50或100片的包装，医院包装
请参阅随附的Endoxan完整处方信息：
https://imedikament.de/endoxan/fachinformation
-----------------------------------------------------
ENDOXAN 1G
Baxter Deutschland GmbH Medication Delivery
Wirksame Bestandteile und Inhaltsstoffe
Cyclophosphamid 1-Wasser                    1069mg    
= Cyclophosphamid                           1000mg   
Produktinformation zu ENDOXAN 1G
Indikation
•Das Präparat ist ein Antitumormittel (Zytostatikum).
•Anwendungsgebiete:
◦Das Arzneimittel wird in Kombination mit weiteren antineoplastisch wirksamen Arzneimitteln bei der Chemotherapie von Tumoren verwendet:
■Remissionsinduktion (Behandlungseinleitung) und Konsolidierungstherapie (Verstärkung des anfänglichen Behandlungseffekts) bei akuter lymphatischer Leukämie (bösartige Erkrankung bestimmter weißer Blutzellen).
■Remissionsinduktion (Behandlungseinleitung) bei Morbus Hodgkin (bestimmte Lymphgeschwulst).
■Non-Hodgkin-Lymphome (Lymphgeschwülste) in Abhängigkeit vom histologischen Typ und vom Krankheitsstadium auch als Monotherapie.
■Chronische lymphatische Leukämie (bösartige Erkrankung bestimmter weißer Blutzellen) nach Versagen der Standardtherapie (Chlorambucil/Prednison).
■Remissionsinduktion (Behandlungseinleitung) bei Plasmozytom (bösartige Erkrankung bestimmter Antikörper-produzierender Zellen im Knochenmark) in Kombination mit Prednison.
■Adjuvante (unterstützende) Therapie des Mammakarzinoms (Brustdrüsentumor) nach Entfernung des Tumors beziehungsweise Mastektomie (operative Entfernung der Brust).
■Palliative (lindernde) Therapie des fortgeschrittenen Mammakarzinoms (Brustdrüsentumor).
■Fortgeschrittenes Ovarialkarzinom (Eierstocktumor).
■Kleinzelliges Bronchialkarzinom (Tumor der Bronchien).
■Rhabdomyosarkom (Geschwulst der quergestreiften Muskulatur) im Kindesalter.
■Ewing-Sarkom (spezielle Form der Knochentumore).
■Osteosarkom (Knochentumor).
■Neuroblastom (Geschwulst aus nicht ausgereiften Nervenzellen).
◦Weiterhin ist das Präparat bei folgenden Indikationen angezeigt:
■Konditionierung („Vorbereitung") vor allogener Knochenmarkstransplantation (Übertragung von Knochenmark von einem anderen Spender) bei
■schwerer aplastischer Anämie (besondere Form der Blutarmut) als Monotherapie oder in Kombination mit Anti-Thymozyten-Globulin,
■akuter myeloischer und akuter lymphoblastischer Leukämie (bösartige Erkrankung bestimmter weißer Blutzellen) in allen Krankheitsstadien in Kombination mit Ganzkörperbestrahlung oder Busulfan,
■chronischer myeloischer Leukämie (bösartige Erkrankung bestimmter weißer Blutzellen) in allen Krankheitsstadien in Kombination mit Ganzkörperbestrahlung oder Busulfan.
■Bedrohlich verlaufende „Autoimmunkrankheiten": Schwere, progrediente Formen von Lupus Nephritis und Wegener-Granulomatose.
■Hinweise zur Konditionierung vor allogener Knochenmarkstransplantation:
■Die Indikationsstellung zur Knochenmarkstransplantation und damit zur vorausgehenden Konditionierungstherapie mit dem Präparat ist von einer komplexen Faktorenkonstellation abhängig und individuell zu treffen. Als wesentliche Faktoren können hier Krankheitsstadium, Prognose (Risikogruppe), Art sowie Erfolg vorausgegangener Behandlungen der Grunderkrankung, Patientenalter bzw.-allgemeinzustand sowie Verfügbarkeit eines geeigneten Knochenmarkspenders genannt werden.
◦Besonderer Hinweis:
■Tritt unter der Behandlung mit dem Präparat eine Zystitis mit Mikro- oder Makrohämaturie auf, sollte die Therapie bis zur Normalisierung abgebrochen werden.
Kontraindikation
•Das Arzneimittel darf nicht angewendet werden bei
◦bekannter Überempfindlichkeit gegen Cyclophosphamid oder einen der sonstigen Bestandteile.
◦schwerer Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion (insbesondere bei zytostatisch und/oder strahlentherapeutisch vorbehandelten Patienten)
◦Blasenentzündung (Zystitis)
◦Harnabflussbehinderungen
◦floriden Infektionen.
•Allgemeine Gegenanzeigen für die Durchführung einer allogenen Knochenmarktransplantation, wie eine obere Altersgrenze von 50 - 60 Jahren, Kontamination des Knochenmarks durch Metastasen maligner (epithelialer) Tumoren sowie fehlende Identität des HLA-Systems beim vorgesehenen Spender bei chronischer myeloischer Leukämie müssen vor Einleitung einer Konditionierungstherapie mit dem Präparat sorgfältig abgeklärt werden.
•Wegen der porphyrogenen Wirkung von Cyclophosphamid ist bei der Behandlung von Patienten mit akuter Porphyrie Vorsicht geboten.
Dosierung von ENDOXAN 1G
•Wenden Sie das Arzneimittel immer genau nach der Anweisung des Arztes an. Bitte fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht ganz sicher sind.
•Über die Dauer der Anwendung bzw. die Intervallabstände entscheidet der behandelnde Arzt. Sie richten sich u. a. nach der Indikation, dem angewandten Kombinationschemotherapieplan, den Laborparametern, dem Zustand des Patienten und der Erholung des Blutbildes.
•Die Dosierung sollte stets individuell erfolgen. Für Kinder und Erwachsene gelten folgende Dosierungsempfehlungen:
◦Remissionsinduktion und Konsolidierungstherapie bei akuter lymphatischer Leukämie (ALL):
■Cyclophosphamid wird im Kindes- und Erwachsenenalter abhängig von der Zugehörigkeit zu verschiedenen Risikogruppen im Rahmen unterschiedlicher komplexer Polychemotherapien angewendet. Eine typische Dosierung für die Remissionsinduktion und Konsolidierungs-therapie im Erwachsenenalter beträgt 650 mg/m2 Körperoberfläche (KOF) Cyclophosphamid i.v. unter anderem in Kombination mit Cytarabin und Mercaptopurin.
◦Chronische lymphatische Leukämie:
■600 mg/m2 KOF Cyclophosphamid i. v. an Tag 6 in Kombination mit Vincristin und Prednison oder 400 mg/m2 KOF Cyclophosphamid i. v. an den Tagen 1 bis 5 ebenfalls in Kombination mit Vincristin und Prednison, Wiederholung alle 3 Wochen.
◦Morbus Hodgkin:
■650 mg/m2 KOF Cyclophosphamid i. v. an Tag 1 und 8 in Kombination mit Vincristin, Procarbazin und Prednison („COPP-Protokoll").
◦Non-Hodgkin-Lymphome:
■Cyclophosphamid kann bei Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) in Abhängigkeit vom histologischen Typ und vom Krankheitsstadium als Monotherapie oder in Kombination mit weiteren antineoplastisch wirksamen Arzneimitteln angewendet werden. Im Folgenden wird jeweils eine Standardtherapie für NHL von niedrigem sowie intermediärem/hohen Malignitätsgrad angegeben:
■NHL von niedrigem Malignitätsgrad: 600 - 900 mg/m2 KOF Cyclophosphamid i. v. am Tag 1 als Monotherapie beziehungsweise in Kombination mit einem Kortikosteroid; Wiederholung: alle 3 bis 4 Wochen.
■NHL von intermediärem oder hohem Malignitätsgrad: 750 mg/m2 KOF Cyclophosphamid i. v. an Tag 1 in Kombination mit Doxorubicin, Vincristin und Prednison („CHOP-Protokoll"); Wiederholung: alle 3 bis 4 Wochen.
◦Plasmozytom:
■1000 mg/m2 KOF Cyclophosphamid i. v. an Tag 1 in Kombination mit Prednison; Wiederholung alle 3 Wochen.
■Als Beispiel einer Polychemotherapie, die sich beim Plasmozytom als wirksam erwiesen hat, wird im Folgenden das sogenannte „VBMCP-Protokoll" angegeben:
■400 mg/m2 KOF Cyclophosphamid i.v. an Tag 1 in Kombination mit Melphalan, Carmustin, Vincristin und Prednison; Wiederholung: alle 5 Wochen.
◦Mammakarzinom:
■Cyclophosphamid wird in der adjuvanten und palliativen Therapie des Mammakarzinoms in Kombination mit anderen Zytostatika verwendet. Im Folgenden werden beispielhaft zwei Therapieprotokolle genannt, die sich als wirksam erwiesen haben:
■„CMF-Protokoll": 600 mg/m2 KOF Cyclophosphamid i. v. an Tag 1 und 8 in Kombination mit Methotrextat und 5-Fluorouracil; Wiederholung: alle 3 bis 4 Wochen.
■„CAF-Protokoll": 500 mg/m2 KOF. Cyclophosphamid i. v. an Tag 1 in Kombination mit Doxorubicin und 5-Fluorouracil; Wiederholung: alle 3 bis 4 Wochen.
◦Fortgeschrittenes Ovarialkarzinom:
■750 mg/m2 KOF Cyclophosphamid i. v. an Tag 1 in Kombination mit Cisplatin; Wiederholung alle 3 Wochen.
■500 - 600 mg/m2 KOF Cyclophosphamid i. v. an Tag 1 in Kombination mit Carboplatin; Wiederholung: alle 4 Wochen.
◦Kleinzelliges Bronchialkarzinom:
■Cyclophosphamid wird in Kombination mit weiteren antineoplastisch wirksamen Medikamenten angewendet. Als Beispiel für eine wirksame Polychemotherapie wird im Folgenden das sogenannte „CAV-Protokoll" angegeben:
■1000 mg/m2 KOF Cyclophosphamid i. v. an Tag 1 in Kombination mit Doxorubicin und Vincristin; Wiederholung: alle 3 Wochen.
◦Ewing-Sarkom:
■Beispielhaft für eine Polychemotherapie, die sich beim Ewing-Sarkom als wirksam erwiesen hat, wird im Folgenden das „VACA-Protokoll" der Intergroup Study genannt:
■500 mg/m2 KOF Cyclophosphamid i. v. einmal wöchentlich in Kombination mit Vincristin, Doxorubicin und Actinomycin D.
◦Osteosarkom:
■Cyclophosphamid wird im Rahmen komplexer Polychemotherapien zur neoadjuvanten (präoperativen) und adjuvanten (postoperativen) Therapie angewendet. Im Folgenden wird beispielhaft das Protokoll der Multi-Institutional Osteosarcoma Study (MIOS) für die adjuvante Therapie angegeben: 600 mg/m2 KOF Cyclophosphamid i. v. täglich an 2 Tagen in der 2., 13., 26., 39. und 42 Therapiewoche in Kombination mit Bleomycin, Actinomycin D, Doxorubicin, Cisplatin und Methotrexat.
◦Neuroblastom:
■Abhängig vom Krankheitsstadium und vom Alter wird Cyclophosphamid im Rahmen unterschiedlicher Chemotherapieprotokolle angewendet. Als Beispiel für eine Kombinationstherapie des fortgeschrittenen Neuroblastoms wird im Folgenden das „OPEC-Protokoll" angegeben:
■600 mg/m2 KOF Cyclophosphamid i. v. an Tag 1 in Kombination mit Vincristin, Cisplatin und Teniposid; Wiederholung: alle 3 Wochen.
◦Rhabdomyosarkom im Kindesalter:
■Cyclophosphamid wird abhängig vom Krankheitsstadium und vom histologischen Typ in unterschiedlichen komplexen Polychemotherapieprotokollen angewendet.
■Eine typische Dosierung für Patienten im Stadium III (postoperativ makroskopischer Resttumor) und IV (Fernmetastasen) beträgt 10 mg/kg Körpergewicht Cyclophosphamid i. v. an 3 aufeinander-folgenden Tagen mit mehrfacher Wiederholung in Kombination mit Vincristin und Actinomycin D („VAC-Protokoll" der Intergroup Rhabdomyosarcoma Study-II).
◦Konditionierung vor allogener Knochenmarktransplantation bei akuter myeloischer und akuter lymphoblastischer Leukämie:
■60 mg/kg KG Cyclophosphamid i. v. täglich an 2 aufeinanderfolgenden Tagen in Kombination mit Ganzkörperbestrahlung oder Busulfan.
■Hinweis:
■Die geeignete Wahl des Kombinationspartners für Cyclophosphamid setzt entsprechende Spezialkenntnisse voraus, da die Behandlungsergebnisse in Abhängigkeit von der Grunderkrankung und deren Stadien je nach Kombinationspartner zum Teil erheblich variieren können.
◦Konditionierung vor allogener Knochenmarktransplantation bei chronischer myeloischer Leukämie:
■60 mg/kg KG Cyclophosphamid i. v. täglich an 2 aufeinanderfolgenden Tagen in Kombination mit Ganzkörperbestrahlung oder Busulfan.
■Hinweis:
■Bei chronischer myeloischer Leukämie führen beide möglichen Kombinationspartner von Cyclophosphamid zu vergleichbaren therapeutischen Ergebnissen.
◦Konditionierung vor allogener Knochenmarktransplantation bei schwerer aplastischer Anämie:
■Folgende Dosierungsanleitungen gelten für die Konditionierung ohne Ganzkörperbestrahlung, auf die üblicherweise bei schwerer aplastischer Anämie verzichtet wird:
■50 mg/kg KG Cyclophosphamid i. v. täglich an 4 aufeinanderfolgenden Tagen als Monotherapie oder in Kombination mit Anti-Thymozyten-Globulin.
■Beim Vorliegen einer Fanconi-Anämie sollte die Tagesdosis von 50 auf 35 mg/kg KG Cyclophosphamid i. v. täglich an 4 aufeinanderfolgenden Tagen reduziert werden.
■Schwere, progrediente Formen von Lupus Nephritis, Wegener-Granulomatose Dosierung bei i. v.-Anwendung
■Initial 500 - 1000 mg/m2 i. v.
◦Während einer Therapie mit dem Präparat sind weiße Blutkörperchen und Thrombozyten laufend zu überwachen. Weitere Dosierung - Erhöhung oder Erniedrigung der anfänglichen Dosis - je nach Laborergebnissen.
◦Bei eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion ist die Dosis zu reduzieren. Für die hochdosierte Anwendung von Cyclophosphamid bei eingeschränkter Nieren- oder/und Leberfunktion liegen keine Erkenntnisse vor. Bei standarddosierter Cyclophosphamidanwendung gelten nachfolgend genannte Dosierungsempfehlungen:
■Eingeschränkte Nierenfunktion:
■Eine übliche Empfehlung ist die Dosisreduktion um 50% bei einer glomulären Filtrationsrate von unter 10 ml pro Minute.
■Eingeschränkte Leberfunktion:
■Eine gebräuchliche Empfehlung ist die Dosisreduktion um 25% bei einem Serumbilirubinwert von 3,1 bis 5 mg/100 ml.
◦Empfehlungen zur Dosisreduktion bei Myelosuppression:
■Leukozytenzahl/µl: > 4000; Thrombozytenzahl/µl: > 100 000
■100% der vorgesehenen Dosis
■Leukozytenzahl/µl: 4000 - 2500; Thrombozytenzahl/µl: 100 000 bis 50 000
■50% der vorgesehenen Dosis
■Leukozytenzahl/µl: < 2500; Thrombozytenzahl/µl: < 50 000
■Verschiebung bis zur Normalisierung oder individuelle Entscheidung
•Was muss bei der ANWENDUNG des Präparates beachtet werden?
◦Besonders bei höherer Dosierung ist auf sorgfältige Mundpflege zu achten. Vor Behandlungsbeginn sind etwaige Infekte zu beseitigen.
◦Während der Behandlung mit dem Präparat sollten regelmäßige Blutbild und Urinsedimentkontrollen erfolgen.
◦Die weißen Blutkörperchen (Leukozyten) sind regelmäßig, gegebenenfalls täglich (bei Zeichen einer Knochenmarkschädigung) zu kontrollieren. Wenn Zeichen einer Knochenmarkschädigung bestehen, ist auch eine häufigere Kontrolle der roten Blutkörperchen (Erythrozyten) und der Thrombozyten anzuraten.
◦Vor Therapiebeginn sind mögliche Abflussbehinderungen innerhalb der ableitenden Harnwege auszuschließen und gegebenenfalls Störungen des Elektrolythaushalts zu korrigieren.
◦Vor, während und nach der Gabe des Präparates ist auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr und gute Ausscheidungsfunktion zu achten.
◦Tritt unter der Behandlung eine Blasenentzündung mit Mikro-oder Makrohämaturie auf, sollte die Behandlung bis zur Normalisierung abgebrochen werden.
◦Patienten mit einer vorbestehenden Hepatitis sollten besonders sorgfältig überwacht werden, da nach Absetzten der Therapie eine Reaktivierung der Hepatitis stattfinden kann.
◦Die Anwendung von Cyclophosphamid im Rahmen der Konditionierung vor Knochenmarktransplantation ist hämatologisch-onkologischen Zentren vorbehalten, die über entsprechende Sachkenntnis und Ausstattung zur Durchführung von allogenen Knochenmarktransplantationen verfügen.
•Dauer der Anwendung
◦Über die Dauer der Anwendung bzw. die Intervallabstände entscheidet der behandelnde Arzt. Sie richten sich u. a. nach der Indikation, dem angewandten Kombinationschemotherapieplan, den Laborparametern, dem Zustand des Patienten und der Erholung des Blutbildes.
•Wenn Sie eine größere Menge angewendet haben als Sie sollten
◦Ein spezifisches Gegenmittel zur Behandlung von Intoxikationen mit Cyclophosphamid ist nicht bekannt. Die Behandlung der Überdosierung schließt den sofortigen Abbruch der Cyclophosphamid-Gaben ein sowie allgemeine, unterstützende Maßnahmen zur Vermeidung bzw. Überbrückung einer möglicherweise eintretenden toxischen Phase. Bei einer Überdosis muss u.a. mit einer Myelosuppression, vornehmlich einer Leukozytopenie, gerechnet werden. Die Schwere und Dauer der Myelosuppression richtet sich nach dem Grad der Überdosis. Engmaschige Blutbildkontrollen und Überwachung des Patienten sind erforderlich. Im Falle einer Neutropenie müssen eine Infektionsprophylaxe und bei Infektionen eine adäquate Antibiose erfolgen (Breitspektrumantibiotikum, evtl. kombiniert mit G-CSF/GM-CSF). Im Falle einer Thrombozytopenie ist eine bedarfsgerechte Substitution mit Thrombozyten sicherzustellen.
◦Wegen der geringen Plasmaproteinbindung ist Cyclophosphamid hämodialysierbar. Aus der Konzentration an unmetabolisierten Cyclophosphamid im Dialysat wurde eine Dialyse-Clearance von 78 ml/min errechnet (die normale renale Clearance liegt bei ca. 5 - 11 ml/min). Eine zweite Arbeitsgruppe fand einen Wert von 194 ml/min. Nach einer sechsstündigen Dialyse wurden 72% der applizierten Cyclophophamiddosis im Dialysat gefunden. Zur Vorbeugung einer hämorrhagischen Zystitis kann Mesna i. v. innerhalb von 24 - 48 Stunden eingesetzt sowie Hydratation und Alkalisierung des Harns vorgenommen werden. Mesna wird zum Zeitpunkt 0 (d. h. möglichst sofort nach Gabe der Überdosis des Arzneimittels) und zu den Stunden 4 sowie 8 nach Gabe des Präparates in Höhe von 20% der angewendeten Dosis intravenös injiziert.
◦Dies gilt vergleichbar und in besonderem Maße für die hochdosierte Konditionierungstherapie mit Cyclophosphamid und Cyclophosphamid-haltigen Kombinationen vor der allogenen Knochenmarktransplantation, bei der dosisabhängig verstärkt mit dem Auftreten schwerer Nebenwirkungen gerechnet werden muss.
◦Bei sehr hohen Dosen kann die Mesna-Gesamtdosis auf Dosen zwischen 120 bis 160% der jeweiligen Cyclophosphamid-Dosis erhöht werden.
•Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker.
Patientenhinweise
•Besondere Vorsicht bei der Anwendung des Arzneimittels ist erforderlich,
◦bei Patienten mit geschwächtem Immunsystem wie z. B.: Diabetes mellitus, chronischen Leber- oder Nierenerkrankungen.
◦Hinweise:
■Abflussbehinderungen innerhalb der ableitenden Harnwege, Harnblasenentzündung sowie Infektionen und Elektrolytstörungen müssen vor Therapiebeginn ausgeschlossen bzw. behoben werden.
•Ältere Menschen
◦Das Präparat sollte wie alle Zytostatika generell mit Vorsicht bei geschwächten und älteren Patienten angewendet werden sowie bei Patienten, die zuvor eine Bestrahlungsbehandlung erhielten.
•Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
◦Bei Patienten, die mit Cyclophosphamid behandelt wurden, sollte wegen möglicher Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen und dadurch möglicherweise auftretender Kreislaufschwäche im Einzelfall vom Arzt über die aktive Teilnahme am Straßenverkehr oder das Bedienen von Maschinen entschieden werden.
Schwangerschaft
•Fragen Sie vor der Anwendung des Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.
•Schwangerschaft
◦Die Behandlung mit Cyclophosphamid kann bei Frauen erbgutschädigend wirken.
◦Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer Patientin ist während des 1. Trimenons der Schwangerschaft eine medizinische Beratung zur Schwangerschaftsunterbrechung zwingend erforderlich.
◦Nach dem 1. Trimenon der Schwangerschaft sollte bei nicht aufzuschiebender Dringlichkeit der Therapie und Kinderwunsch eine Chemotherapie nach vorheriger Aufklärung über das geringe, aber nicht auszuschließende Risiko von Auffälligkeiten der Kinder durchgeführt werden.
◦Frauen sollten während der Behandlung mit dem Präparat nicht schwanger werden.
◦Tritt während der Behandlung dennoch eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.
•Stillzeit
◦Da Cyclophosphamid in die Muttermilch übertritt, darf während der Behandlung nicht gestillt werden.
•Hinweis:
◦Die Behandlung mit Cyclophosphamid kann bei Männern erbgutschädigend wirken.
◦Männer sollten deshalb während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach keine Kinder zeugen und gegebenenfalls die Möglichkeit einer genetischen Beratung nutzen.
◦Männern, die mit dem Arzneimittel behandelt werden, wird empfohlen, sich vor Therapiebeginn über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.
◦Bei männlichen und weiblichen Patienten im geschlechtsreifen Alter sind während und bis mindestens 6 Monate nach Beendigung der Therapie empfängnisverhütende Maßnahmen vorzunehmen.
Einnahme Art und Weise
•Die Anwendung des Arzneimittels sollte nur durch oder unter Aufsicht von onkologisch/rheumatologisch erfahrenen Ärzten erfolgen.
•Das Präparat wird intravenös angewendet. Die Applikation kann als Bolusinjektion oder Kurzinfusion erfolgen. Auf eine reichliche Flüssigkeitsaufnahme vor, während und nach der Behandlung ist zu achten, ebenso auf regelmäßige Blasenentleerungen.
•Herstellung der Lösung
◦Für die Handhabung und den Umgang mit Zytostatika gilt generell das jeweils gültige Merkblatt der Berufsgenossenschaft (Merkblatt M 620 der Berufsgenossenschaft für Gesundheitsdienst und Wohlfahrtspflege).
◦Zur Herstellung einer 2%igen isotonen Lösung wird dem Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung die entsprechende Menge physiologische Kochsalzlösung zugesetzt:
■Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung: 1,069 g
■entspr. Cyclophosphamid H2O-frei: 1 g
■Physiologische Kochsalzlösung: 50 ml
◦Die Substanz löst sich leicht, wenn die Injektionsflasche nach Einspritzen des Lösungsmittels kräftig geschüttelt wird. Wenn hierbei die Auflösung nicht sofort restlos erfolgt, ist es zweckmäßig, die Lösung einige Minuten stehen zulassen.
◦Diese Lösung ist zur intravenösen Anwendung geeignet, die bevorzugt als Infusion erfolgen sollte. Zur intravenösen Kurzinfusion wird die so hergestellte Cyclophosphamid-Lösung z. B. auf 500 ml mit Ringer-Lösung, Kochsalz- oder Glucose-Lösung aufgefüllt.
•Die Infusionsdauer kann je nach Volumen zwischen 30 Minuten und 2 Stunden betragen.
Wechselwirkungen bei ENDOXAN 1G
•Bei der Anwendung des Präparates mit anderen Arzneimitteln
◦Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen oder vor kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.
◦Die blutzuckersenkende Wirkung von Sulfonylharnstoffen kann verstärkt werden, ebenso die myelosuppressive Wirkung bei gleichzeitiger Gabe von Allopurinol oder Hydrochlorothiazid.
◦Bei vorausgehender oder gleichzeitiger Behandlung mit Phenobarbital, Phenytoin, Benzodiazepinen, Chloralhydrat oder Dexamethason besteht die Möglichkeit der Induktion mikrosomaler Leberenzyme mit der Folge einer verstärkten Cyclophosphamid-Wirkung durch erhöhte Bildung aktiver alkylierender Metabolite von Cyclophosphamid.
◦Wegen der immunsuppressiven (immunschwächenden) Effekte von Cyclophosphamid ist mit einem verminderten Ansprechen auf die jeweiligen Vakzine (Impfstoffe) und bei Lebendvakzinen mit einer Infektion durch den Impfstoff zu rechnen.
◦Bei gleichzeitiger Gabe depolarisierender Muskelrelaxantien (z. B. Succinylcholinhalogenid) kann es über eine Verringerung der Pseudocholinesterasekonzentration zu einer länger anhaltenden Apnoe kommen.
◦Die gleichzeitige Gabe von Chloramphenicol bewirkt eine Verlängerung der Halbwertzeit von Cyclophosphamid und verzögerte Metabolisierung.
◦Anthracycline und Pentostatin können die potentielle Kardiotoxizität von Cyclophosphamid verstärken.
◦Eine Verstärkung der kardiotoxischen Wirkung wird auch bei vorhergehender Bestrahlungsbehandlung der Herzregion angenommen.
◦Die gleichzeitige Gabe von Indomethacin sollte sehr vorsichtig erfolgen, da in einem Einzelfall eine akute Wasserintoxikation beobachtet wurde.
◦Bei chronischer myeloischer Leukämie beeinträchtigt eine vorausgegangene Busulfantherapie die Erfolgsaussichten einer Konditionierungstherapie mit anschließender Knochenmarktransplantation.
◦Eine häufige Nebenwirkung von Cyclophosphamid sind Entzündungen der Darmschleimhaut. Bei gleichzeitiger Gabe von Digoxin kann es daher zu Unterdosierung infolge Malabsorption kommen.
•Bei Anwendung des Arzneimittels zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken
◦Generell sollte bei einer Cyclophosphamid-Behandlung auf den Genuss alkoholischer Getränke verzichtet werden.
◦Wegen der Möglichkeit einer verminderten Aktivierung und damit verminderten Wirksamkeit von Cyclophosphamid durch eine in Grapefruits enthaltene Substanz, sollte auf den Genuss von Grapefruits oder Grapefruitsaft verzichtet werden.
•Beachten Sie bitte, dass diese Angaben auch für vor kurzem angewendete Arzneimittel gelten können.
Erfahrungsberichte zu ENDOXAN 1G, 1 ST