部份中文阿霉素脂质体处方资料（仅供参考）
商品名：Caelyx Infusionskonzentrat
英文名: Doxorubicin liposome
中文名: 阿霉素脂质体注射剂
生产商：杨森制药
药品简介
抗癌药liposomal doxorubicin HCl于1996年获得了欧洲EMA批准，在欧洲上市后，商品名为Caelyx，用于治疗巢癌、HIV相关的卡波氏肉瘤和多发性骨髓瘤。
作用机制
Caelyx聚乙二醇化脂质体的活性成分是盐酸阿霉素，这是一种从Streptomyces peucetius var.获得的细胞毒性蒽环类抗生素。凯修斯。阿霉素抗肿瘤活性的确切机制尚不清楚。一般认为，抑制DNA、RNA和蛋白质合成是造成大多数细胞毒性作用的原因。这可能是蒽环类药物插入DNA双螺旋的相邻碱基对之间的结果，从而阻止了它们展开复制。
适应症
表明Caelyx聚乙二醇化脂质体：
- 作为心脏风险增加的转移性乳腺癌患者的单一疗法。
- 用于治疗一线铂类化疗方案失败的妇女晚期卵巢癌。
- 与硼替佐米联合用于治疗已接受至少一种先前治疗且已接受或不适合骨髓移植的患者的进行性多发性骨髓瘤。
- 用于治疗CD4计数低（<200CD4 淋巴细胞/mm3）和广泛的皮肤黏膜或内脏疾病患者的AIDS相关卡波西肉瘤 (KS)。
Caelyx 聚乙二醇化脂质体可用作一线全身化疗，或作为AIDS-KS患者的二线化疗，这些患者的疾病已经进展或不能耐受先前包含以下至少两种药物的联合全身化疗：长春花生物碱、博来霉素和标准多柔比星（或其他蒽环类）。
用法与用量
Caelyx聚乙二醇化脂质体只能在专门从事细胞毒性药物给药的合格肿瘤学家的监督下给药。
Caelyx聚乙二醇化脂质体具有独特的药代动力学特性，不得与其他盐酸阿霉素制剂互换使用。
剂量
乳腺癌/卵巢癌
只要疾病没有进展并且患者继续耐受治疗，Caelyx聚乙二醇化脂质体以50mg/m2 的剂量每4周一次静脉内给药。
多发性骨髓瘤
Caelyx聚乙二醇化脂质体在硼替佐米3周方案的第4天以30mg/m² 给药，在硼替佐米输注后立即输注1小时。硼替佐米方案包括每3周在第1、4、8和11天服用1.3mg/m²。只要患者反应令人满意并耐受治疗，就应重复给药。两种药物的第4天给药可根据医疗需要延迟最多48小时。硼替佐米的剂量应至少相隔72小时。
艾滋病相关KS
Caelyx聚乙二醇化脂质体以20mg/m2每两到三周静脉内给药。避免间隔少于10天，因为不能排除药物积累和毒性增加。建议对患者进行两到三个月的治疗，以达到治疗反应。根据需要继续治疗以维持治疗反应。
对于所有患者
如果患者出现输液反应的早期症状或体征，立即停止输液，给予适当的术前用药（抗组胺药和/或短效皮质类固醇）并以较慢的速度重新开始。
Caelyx聚乙二醇化脂质体剂量调整指南
为了处理诸如掌跖红肿(PPE)、口腔炎或血液学毒性等不良事件，可以减少或延迟剂量。下表提供了继发于这些不良反应的Caelyx聚乙二醇化脂质体剂量调整指南。这些表格中的毒性分级基于美国​​国家癌症研究所通用毒性标准 (NCI-CTC)。PPE（表1）和口腔炎（表2）的表格提供了在治疗乳腺癌或卵巢癌的临床试验中调整剂量的时间表（修改推荐的4周治疗周期）：如果这些毒性发生在患有以下疾病的患者中AIDS相关KS，推荐的2至3周治疗周期可以以类似方式进行修改。
血液学毒性表（表3）提供了在仅治疗乳腺癌或卵巢癌患者的临床试验中调整剂量的时间表。表4提供了AIDS-KS患者的剂量调整。
表1. 掌跖红斑感觉异常（见原处方资料）
表2. 口腔炎（见原处方资料）
表3. 血液学毒性（ANC或血小板）——乳腺癌或卵巢癌患者的管理（见原处方资料）
对于使用Caelyx聚乙二醇化脂质体联合硼替佐米治疗并出现PPE或口腔炎的多发性骨髓瘤患者，Caelyx聚乙二醇化脂质体的剂量应分别如上表1和表2所述进行修改。
下面的表4提供了在治疗接受Caelyx聚乙二醇化脂质体和硼替佐米联合治疗的多发性骨髓瘤患者的临床试验中其他剂量调整的时间表。有关硼替佐米给药和剂量调整的更多详细信息，请参阅硼替佐米的SPC。
表 4. Caelyx聚乙二醇化脂质体+硼替佐米联合治疗的剂量调整-多发性骨髓瘤患者（见原处方资料）
对于用Caelyx聚乙二醇化脂质体治疗的AIDS-KS患者，血液学毒性可能需要减少剂量或暂停或延迟治疗。当ANC计数<1000/mm3和/或血小板计数<50000/mm3时，暂停对患者进行Caelyx聚乙二醇化脂质体治疗。当随后的周期中ANC计数<1000/mm3时，可以将G-CSF（或GM-CSF）作为伴随治疗来支持血细胞计数。
肝功能损害
在少数总胆红素水平升高的患者中测定的Caelyx聚乙二醇化脂质体的药代动力学与总胆红素正常的患者没有差异；然而，在获得进一步经验之前，肝功能受损患者的Caelyx聚乙二醇化脂质体剂量应根据乳腺和卵巢临床试验计划的经验减少如下：治疗开始时，如果胆红素在1.2-3.0之间mg/dl，首剂减少25%。如果胆红素>3.0mg/dl，则首次剂量减少50%。如果患者耐受第一剂而血清胆红素或肝酶没有增加，则第2周期的剂量可以增加至下一个剂量水平，即，如果第1剂减少25%，则在第2周期增加至全剂量;如果第一次剂量减少50%，则在第2周期增加至全剂量的75%。如果耐受，可以将剂量增加到后续周期的全剂量。Caelyx聚乙二醇化脂质体可用于肝转移患者，同时胆红素和肝酶升高至正常范围上限的4倍。在Caelyx 聚乙二醇化脂质体给药之前，使用常规临床实验室测试（如ALT/AST、碱性磷酸酶和胆红素）评估肝功能。
肾功能不全
由于阿霉素由肝脏代谢并在胆汁中排泄，因此不需要调整剂量。群体药代动力学数据（在30-156 ml/min测试的肌酐清除率范围内）表明Caelyx聚乙二醇化脂质体清除率不受肾功能影响。没有肌酐清除率低于30ml/min的患者的药代动力学数据。
AIDS相关KS患者脾切除术
由于没有在脾切除术患者中使用Caelyx聚乙二醇化脂质体的经验，因此不推荐使用Caelyx聚乙二醇化脂质体进行治疗。
儿科人群
儿童的经验有限。不建议18岁以下的患者使用Caelyx聚乙二醇化脂质体。
老年
基于人群的分析表明，测试范围内的年龄（21-75岁）不会显着改变Caelyx聚乙二醇化脂质体的药代动力学。
给药方法
Caelyx聚乙二醇化脂质体作为静脉输液给药。有关准备和处理的特殊预防措施的进一步说明。
不要将Caelyx聚乙二醇化脂质体作为推注或未稀释分散剂给药。建议将Caelyx聚乙二醇化脂质体输液管通过静脉输注5%(50mg/ml) 葡萄糖的侧端口连接，以实现进一步稀释并将血栓形成和外渗的风险降至最低。可以通过外周静脉进行输注。不要与在线过滤器一起使用。Caelyx聚乙二醇化脂质体不得通过肌肉或皮下途径给药。
对于剂量<90mg：在250ml 5%(50mg/ml)葡萄糖溶液中稀释Caelyx聚乙二醇化脂质体用于输注。
对于剂量≥90mg：在500ml 5%(50mg/ml)葡萄糖溶液中稀释Caelyx聚乙二醇化脂质体用于输注。
乳腺癌/卵巢癌/多发性骨髓瘤
为尽量减少输注反应的风险，初始剂量的给药速度不超过1mg/分钟。如果未观察到输注反应，随后的Caelyx聚乙二醇化脂质体输注可在60分钟内进行。
在那些经历输液反应的患者中，输液方法应修改如下：
在最初的15分钟内，应缓慢注入总剂量的5%。如果在没有反应的情况下耐受，则在接下来的15分钟内输注速度可能会加倍。如果耐受，则可以在接下来的一小时内完成输注，总输注时间为90分钟。
艾滋病相关KS
Caelyx聚乙二醇化脂质体的剂量在250ml 5%(50mg/ml)葡萄糖溶液中稀释用于输注，并在30分钟内通过静脉输注给药。
禁忌症
对活性物质、花生或大豆，或列出的任何赋形剂过敏。
Caelyx聚乙二醇化脂质体不得用于治疗可通过局部治疗或全身性α-干扰素有效治疗的AIDS-KS。
保质期
20个月。
稀释后：
- 在 2°C至8°C的温度下，化学和物理使用稳定性已被证明24小时。
- 从微生物学的角度来看，该产品应立即使用。如果不立即使用，使用中的存储时间和使用前的条件由用户负责，在2°C至8°C下不应超过24小时。
- 部分使用的小瓶必须丢弃。
存放的特殊注意事项
储存在冰箱（2°C-8°C）中。
不要冻结。
稀释药品的储存。
容器的性质和内容
I型玻璃小瓶，每个带有硅化灰色溴化丁基瓶塞和铝密封，可输送体积为10毫升（20毫克）或25毫升（50毫克）。
Caelyx聚乙二醇化脂质体以单包或每包十个小瓶的形式提供。
请参阅随附的Caelyx完整处方信息：
https://www.medicines.org.uk/emc/product/12931
---------------------------------------------- 
Caelyx Infusionskonzentrat 20mg/10ml Ampullen 10ml
Fachinformationen
Zusammensetzung
Wirkstoff: Doxorubicini hydrochloridum.
Hilfsstoffe: Phosphatidylcholinum e soja hydrogenatum, MPEG-2000 carbamoyl DSPE sodium, Cholesterolum, Ammonii sulfas, Histidinum, Saccharum, Aqua ad iniectabilia q.s. ad suspensionem.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Infusionskonzentrat, liposomale Zubereitung:
Durchstechflaschen zu 20 mg/10 ml und 50 mg/25 ml (Konzentration 2 mg/ml).
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Behandlung von Patientinnen mit metastasierendem Mammakarzinom, wenn eine Monotherapie mit Anthrazyklinen geeignet ist.
Behandlung des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms bei Versagen/Rezidiv nach einer Paclitaxel- und/oder Platin-haltigen Chemotherapie.
In Kombination mit Bortezomib für die Behandlung des progressiven multiplen Myeloms bei Patienten, die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben und die sich bereits einer Knochenmarktransplantation unterzogen haben oder die für eine Knochenmarktransplantation nicht geeignet sind.
Behandlung des AIDS-assoziierten Kaposi-Sarkoms bei Patienten mit niedrigen CD4-Werten (<200 CD4-Lymphozyten/µl) und ausgedehnter mucokutaner oder viszeraler Beteiligung.
Caelyx kann als systemische First-Line Chemotherapie oder als Second-Line Chemotherapie bei AIDS-Kaposi-Patienten bei Progredienz der Erkrankung oder Intoleranz unter vorausgehender systemischer Kombinationstherapie mit mindestens zwei der folgenden Zytostatika verwendet werden: Vinca-Alkaloid, Bleomycin und Doxorubicin (oder einem anderen Anthrazyclin).
Dosierung/Anwendung
Allgemeine Dosierungshinweise
Caelyx darf nur unter Aufsicht eines Onkologen angewendet werden, der in der Verabreichung zytotoxischer Substanzen spezialisiert ist.
Caelyx darf nicht intramuskulär oder subcutan verabreicht werden.
Caelyx darf nicht abwechselnd mit anderen Doxorubicinhydrochlorid-Formulierungen angewendet werden.
Caelyx wird nach Verdünnung als intravenöse Infusion verabreicht. Zubereitung der Infusionszubereitung und Applikation siehe «Sonstige Hinweise für die Handhabung».
Um das Risiko von infusionsbedingten Reaktionen möglichst gering zu halten, soll die erste Infusion wie folgt über einen Zeitraum von 90 Minuten (nicht mehr als 1 mg/Minute) verabreicht werden: Nicht mehr als 5% der Gesamtdosis sollen in den ersten 15 Minuten langsam infundiert werden. Wurde diese Dosis ohne Reaktionen vertragen, kann die Infusionsrate in den nächsten 15 Minuten verdoppelt werden. Wurde auch diese Dosis vertragen, kann die Infusion im Verlauf der nächsten Stunde beendet werden.
Weitere Infusionen mit Caelyx können anschliessend über einen Zeitraum von 60 Minuten bei Patientinnen mit Mamma-, Ovarialkarzinom oder bei multiplem Myelom bzw. über 30 Minuten bei Patienten mit AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom infundiert werden.
Zeigt der Patient mögliche Frühsymptome einer infusionsbedingten Reaktion, soll die Infusion sofort abgebrochen und bei Bedarf eine entsprechende Medikation gegeben werden (Antihistaminika und/oder kurz wirksames Kortikosteroid). Nach Abklingen der Symptome kann die Infusion mit einer Geschwindigkeit von 1 mg/min wieder aufgenommen werden und wie oben für die erste Infusion beschrieben fortgeführt werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patientinnen mit Mamma-/Ovarialkarzinom
Caelyx wird intravenös in einer Dosierung von 50 mg/m² über 60 Minuten alle 4 Wochen infundiert. Die Behandlung wird weitergeführt, solange die Erkrankung nicht weiter fortschreitet und die Patientin die Behandlung verträgt.
Multiples Myelom
Caelyx wird in einer Dosierung von 30 mg/m² am vierten Tag der 3-wöchigen Behandlung mit Bortezomib als Infusion über 1 Stunde unmittelbar nach der Bortezomib-Infusion verabreicht.
Die Bortezomib-Behandlung besteht aus Gaben von 1,3 mg/m² an den Tagen 1, 4, 8 und 11 alle 3 Wochen. Die Gabe von Bortezomib sollte jeweils im Abstand von mindestens 72 Stunden erfolgen. Die Infusion an Tag 4 (Caelyx und Boertezomib) kann, falls medizinisch erforderlich, um 24–48 Stunden verzögert werden. Die Dauer der Behandlung ist von Ansprechen und Verträglichkeit abhängig zu machen.
Patienten mit AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom
Caelyx wird als intravenöse Infusion über 30 Minuten in einer Dosierung von 20 mg/m² alle 2–3 Wochen verabreicht. Kürzere Intervalle als 10 Tage sollten vermieden werden, da eine Akkumulation des Arzneimittels und eine erhöhte Toxizität nicht ausgeschlossen werden können. Um einen therapeutischen Erfolg zu erreichen, sollte die Behandlung über 2–3 Monate erfolgen. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie es nötig ist, um einen therapeutischen Erfolg beizubehalten.
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen
Caelyx Monotherapie
Bei Auftreten unerwünschter Wirkungen, wie zum Beispiel palmar-plantarer Erythrodysaesthesie (PPE), Stomatitis oder hämatologische Toxizität, kann die Dosis reduziert oder die Verabreichung verzögert werden (siehe Tabellen 1 + 2) für Patienten mit Mamma- oder Ovarialkarzinom (Modifikation des empfohlenen 4-wöchigen Behandlungsschemas). Falls palmar-plantare Erythrodysasthesie (PPE) oder Stomatitis bei Patienten mit AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom auftreten, kann das empfohlene 2–3-wöchige Behandlungsschema entsprechend modifiziert werden.
Tabelle 1: Palmar-plantare Erythrodysästhesie, Stomatitis
 Woche nach vorhergehender Caelyx-Dosis
Toxizitätsgrad
 Woche 4
 Woche 5
 Woche 6
Grad 1
 Unveränderte Dosis geben, ausser beim Patienten ist eine vorherige Haut-/Schleimhaut-Toxizität Grad 3 oder 4 aufgetreten. In diesem Fall ist eine weitere Woche zu warten.
 Unveränderte Dosis geben, ausser beim Patienten ist eine vorherige Haut-/Schleimhaut-Toxizität Grad 3 oder 4 aufgetreten. In diesem Fall ist eine weitere Woche zu warten.
 Dosis um 25% reduzieren; zu 4-wöchigem Intervall zurückkehren oder – nur bei Stomatitis – nach Ermessen des Arztes Behandlung abbrechen.
Grad 2
 Eine weitere Woche warten.
 Eine weitere Woche warten.
 Dosis um 25% reduzieren; zu 4-wöchigem Intervall zurückkehren oder – nur bei Stomatitis – nach Ermessen des Arztes Behandlung abbrechen.
Grad 3
 Eine weitere Woche warten.
 Eine weitere Woche warten.
 Behandlung abbrechen.
Grad 4
 Eine weitere Woche warten.
 Eine weitere Woche warten.
 Behandlung abbrechen.
Tabelle 2: Hämatologische Toxizität (ANC und Thrombozyten) - Patientinnen mit Mamma- oder Ovarialkarzinom
Toxizitätsgrad
 Dosisanpassung
Grad 1
 Die Behandlung ohne Dosisreduktion weiterführen.
Grad 2/3
 Warten, bis die ANC auf ≥1500 und die Thrombozyten auf ≥75'000 angestiegen sind; keine Dosisreduktion.
Grad 4
 Warten, bis die ANC auf ≥1500 und die Thrombozyten auf ≥75'000 angestiegen sind; die Dosis um 25% reduzieren oder die vollständige Dosis mit einer Wachstumsfaktor-Supportivtherapie fortsetzen.
Bei Patienten mit AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom sollten Dosisanpassungen wegen hämatologischer Toxizität wie folgt vorgenommen werden: Die Caelyx-Behandlung sollte temporär unterbrochen werden, falls ANC-Werte <1000/µl oder Thrombozytenzahlen <50000/µl auftreten. G-CSF (oder GM-CSF) kann als Begleittherapie verabreicht werden, falls der ANC unter 1000/µl fällt.
Bei Kombinationstherapie Caelyx und Bortezomib gelten bei PPE und Mukositis die Dosisempfehlungen von Tabelle 1, bei anderen unerwünschten Wirkungen siehe Tabelle 3.
Tabelle 3: Kombinationsbehandlung mit Caelyx und Bortezomib Patienten mit multiplem Myelom
Zustand des Patienten
 Caelyx
(Caelyx wird am Tag 4 des Bortezomib-Zyklus gegeben)
 Bortezomib*
Fieber ≥38 °C und ANC <1000/nm3
 Bei Auftreten eines dieser Werte vor Tag 4 des Bortezomib-Zyklus: Caelyx im aktuellen Zyklus nicht anwenden.
Bei Auftreten nach Tag 4 des Bortezomib-Zyklus: nächste Caelyx-Dosis um 25% verrringern.
 Nächste Dosis um 25% reduzieren.
Thrombozytenzahl <25'000/nm3
Hämoglobin <8 g/dl
ANC <500/nm3
 Bei Auftreten eines dieser Werte vor Tag 4 des Bortezomib-Zyklus: Caelyx im aktuellen Zyklus nicht anwenden.
Bei Auftreten nach Tag 4 und falls Bortezomib wegen hämatologischer Toxizität reduziert wird: Reduktion der nächsten Caelyx-Dosis um 25%.
 Bei Auftreten eines dieser Werte Bortezomib nicht anwenden. Falls 2 oder mehr Bortezomib-Dosen in einem Zyklus nicht gegeben werden, Reduktion der Bortezomib-Dosis in den nächsten Zyklen um 25%.
Nicht hämatologische Toxizität Grad 3 oder 4
 Caelyx nicht anwenden, bis Rückgang der Toxizität auf Grad <2 erfolgt ist.
Bei allen nachfolgenden Behandlungen Dosis um 25% reduzieren.
 Bortezomib nicht anwenden, bis Rückgang der Toxizität auf Grad <2 erfolgt ist.
Bei allen nachfolgenden Behandlungen Dosis um 25% reduzieren.
Neuropathische Schmerzen oder periphere Neuropathie
 Keine Dosismodifikation.
 Siehe Bortezomib Fachinformation.
* Weitere Informationen zur Dosierung und Dosisanpassung von Bortezomib: siehe Arzneimittelfachinformation von Bortezomib.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Die Dosierung von Caelyx soll bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion folgendermassen reduziert werden: Wenn die Bilirubin-Werte bei Therapiebeginn zwischen 1,2 und 3,0 mg/dl liegen, wird die erste Dosis um 25% reduziert. Wenn der Bilirubin-Spiegel >3,0 mg/dl beträgt, wird die erste Dosis um 50% reduziert. Wenn der Patient die erste Dosis ohne einen Anstieg des Serumbilirubins oder der Leberenzyme verträgt, kann die Dosis für den 2. Zyklus auf die nächsthöhere Dosis gesteigert werden, das heisst, wenn sie für die erste Dosis um 25% gesenkt wurde, wird sie für den 2. Zyklus auf die volle Dosis erhöht; wenn sie für die erste Dosis um 50% reduziert wurde, wird sie für den 2. Zyklus auf 75% der vollen Dosis angehoben. Bei Verträglichkeit kann die Dosierung für die sich anschliessenden Zyklen auf die volle Dosis erhöht werden.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/Min sollte Caelyx mit Vorsicht angewendet werden.
Patienten mit Splenektomie
Da Erfahrungen bei Patienten mit Splenektomie nicht vorliegen, ist von einer Behandlung mit Caelyx abzuraten.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten wird keine spezielle Dosisanpassung empfohlen.
Pädiatrie
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Caelyx wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht ermittelt.
Kontraindikationen
Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Doxorubicinhydrochlorid oder einem anderen Bestandteil von Caelyx.
Unverträglichkeit gegenüber anderen Anthrazyclinderivaten oder Anthracendionen.
Jegliche Formen von dekompensierter Kardiomyopathie.
Floride Infektionen.
Knochenmarksdepression.
Bei Patienten, die bereits mit maximalen kumulativen Dosen anderer Anthrazycline oder von Anthracendionen vorbehandelt wurden.
Schwangerschaft und Stillzeit.
Caelyx sollte nicht zur Behandlung von AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom verwendet werden, das mit einer lokalen Therapie oder mit systemischem Alfa-Interferon wirksam behandelt werden kann.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Kardiale Risiken
Patienten, die Caelyx verabreicht bekommen, sollten routinemässig klinisch kardial untersucht werden. EKG und eine Messung der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) anhand der Echokardiographie oder bevorzugt anhand des MUGA-Scans (Multiple Gated Angiography) sollten routinemässig vor Beginn der Caelyx-Therapie durchgeführt und während der Behandlung periodisch wiederholt werden. Die Beurteilung der linksventrikulären Funktion ist vor jeder weiteren Caelyx-Verabreichung obligatorisch, bei der bei Patienten ohne vorherige Anthrazyclin-Therapie eine kumulative Anthrazyclin-Dosis von 600 mg/m² (Caelyx) überschritten wird. Bei Patienten, die zuvor eine Behandlung mit Anthrazyklinen oder Anthracendionen erhielten, müssen die Messungen der LVEF vor jeder zusätzlichen Verabreichung von Caelyx, die eine kumulative Dosis von 450 mg/m² (Doxorubicin, Epirubicin) überschreitet, vorgenommen werden. Wann immer eine Kardiomyopathie vermutet wird, d.h. wenn die linksventrikuläre Auswurffraktion gegenüber dem Wert vor der Behandlung erheblich abgenommen hat und/oder die linksventrikuläre Auswurffraktion niedriger ist als der prognostisch relevante Wert (z.B. <45%), soll eine endomyokardiale Biopsie in Erwägung gezogen werden. Der Nutzen einer fortgesetzten Behandlung ist dann sorgfältig gegen das Risiko für das Auftreten einer irreversiblen Herzschädigung abzuwägen.
Die erwähnten Tests und Verfahren zur Überwachung der kardialen Leistung während der Anthrazyclin-Therapie sind in der folgenden Reihenfolge einzusetzen: EKG-Überwachung, Messung der linksventrikulären Ejektionsfraktion, endomyokardiale Biopsie. Deutet ein Testergebnis auf eine mögliche Herzschädigung hin, so muss der Vorteil einer Weiterführung der Therapie sorgfältig gegenüber dem Risiko einer Herzschädigung abgewogen werden.
Vorübergehende EKG-Veränderungen wie T-Wellen-Abflachung, ST-Strecken-Senkung und benigne Arrhythmien werden nicht als zwingende Indikationen für das Absetzen der Caelyx-Therapie angesehen. Die Reduktion des QRS-Komplexes wird als empfindlicher Marker einer kardialen Toxizität angesehen.
Kongestive Herzinsuffizienz aufgrund einer Kardiomyopathie kann plötzlich, ohne vorherige EKG-Veränderungen, eintreten und kann sich auch noch einige Wochen nach Beendigung der Therapie manifestieren.
Patienten, die Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der Anamnese aufweisen, sollten Caelyx nur erhalten, wenn die Vorteile für den Patienten gegenüber dem Risiko überwiegen.
Vorsicht ist geboten bei Patienten mit eingeschränkter Herzfunktion, die Caelyx erhalten.
Bei der Gesamtdosis von Doxorubicinhydrochlorid muss auch jegliche frühere oder begleitende Therapie mit verwandten Substanzen wie z.B. Daunorubicin (s. «Kontraindikationen» und Beginn des Abschnittes «Kardiale Risiken») oder anderen kardiotoxischen Verbindungen wie z.B. 5-Fluoruracil berücksichtigt werden.
Myelosuppression
Symptome einer Myelosuppression wie Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie und selten fiebrige Neutropenie wurde bei mit Caelyx behandelten Patienten beobachtet.
Deshalb sollten periodische Blutbildkontrollen während der Behandlung mit Caelyx häufig durchgeführt werden, zumindest aber vor jeder Verabreichung einer Caelyx-Dosis. Dosisanpassungen sind gemäss der Angaben unter «Dosierung/Anwendung» vorzunehmen.
Viele Patienten, die mit Caelyx behandelt werden, haben bereits eine vorgeschädigte Hämopoese aufgrund ihrer HIV-Erkrankung, arzneimittelbedingt oder aufgrund von Knochenmetastasen.
Im Gegensatz zu den Erfahrungen bei Patientinnen mit Mamma- oder Ovarialkarzinom scheint die Myelosuppression bei Patienten mit AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom eine dosislimitierende unerwünschte Wirkung zu sein.
Patienten mit Lebermetastasen
Bei Patienten mit Lebermetastasen mit gleichzeitiger Erhöhung des Bilirubins und der Leberenzyme (bis auf das 4fache der oberen Grenze des Normbereiches) sollten die zur Bewertung der Leberfunktion üblichen klinischen Labortests, wie zum Beispiel ALT/AST, alkalische Phosphatase und Bilirubin, vor der Applikation von Caelyx durchgeführt werden.
Infusionsbedingte Reaktionen
Schwerwiegende und manchmal lebensbedrohliche infusionsbedingte Reaktionen können innerhalb weniger Minuten nach Beginn der Infusion von Caelyx auftreten. Diese sind durch allergieartige oder anaphylaktoide Reaktionen charakterisiert, mit Symptomen wie Reaktionen an der Injektionsstelle, Ausschlag, Pruritus, Urtikaria, Gesichtsödem, Engegefühl in Brust und Hals, Pharyngitis, Dyspnoe, Brustschmerzen, Asthma, Vasodilatation, Hitzewallungen, Schweissausbrüchen, Hypotonie, Hypertonie, Tachykardie, Kopfschmerzen, Fieber, Schüttelfrost und/oder Rückenschmerzen. In sehr seltenen Fällen wurden auch Konvulsionen beobachtet. Eine vorübergehende Unterbrechung der Infusion lässt diese Symptome in der Regel abklingen, ohne dass eine Behandlung notwendig ist. Arzneimittel zur Behandlung der Symptome (z.B. Antihistaminika, Kortikosteroide, Adrenalin und Antikonvulsiva) sowie eine Notfallausrüstung sollten immer griffbereit sein. Bei den meisten Patienten kann die Behandlung mit einer langsameren Geschwindigkeit (nicht schneller als 1 mg/Min) wieder aufgenommen werden, sobald alle Symptome verschwunden sind und nicht mehr wiederkehren. Zur Minimierung des Risikos für Infusionsreaktionen soll die erste Infusion gemäss den Angaben unter «Dosierung/Anwendung» verabreicht werden. Infusionsreaktionen nach dem ersten Behandlungszyklus sind selten.
Patientinnen mit Mamma- und Ovarialkarzinom
Die am häufigsten dokumentierte unerwünschte Wirkung in den klinischen Studien bei Mammakarzinom und Ovarialkarzinom war die palmar-plantare Erythrodysaesthesie (PPE). Die Gesamtinzidenz der angegebenen PPE-Fälle betrug 46,9%, eine schwere Ausprägung (Grad III) wurde in 19% der Fälle berichtet. Die dokumentierte Häufigkeit von lebensbedrohlichen Fällen (Grad IV) lag bei <1%. Die PPE erforderte bei 3,7%–7,0% der Patientinnen ein endgültiges Absetzen der Behandlung. Die PPE ist durch schmerzhafte, mit fleckenartigen Rötungen einhergehende Hauteruptionen gekennzeichnet. Bei Patientinnen, die dieses Erscheinungsbild entwickeln, wurde es in der Regel nach zwei oder drei Behandlungszyklen festgestellt. Eine Besserung tritt im Allgemeinen nach ein bis zwei Wochen mit oder ohne Kortikoidbehandlung ein, in einigen Fällen können bis zum vollständigen Abklingen des Erscheinungsbildes bis zu 4 Wochen oder mehr vergehen. Zur Prophylaxe und Behandlung der PPE ist Pyridoxin in einer Dosis von 50–150 mg pro Tag eingesetzt worden. Andere Massnahmen zur Vorbeugung und Behandlung einer PPE sind: Hände und Füsse kühl halten mit Hilfe von kaltem Wasser (Umschläge, Bäder oder Schwimmen), Vermeidung von übermässiger Hitze/heissem Wasser; Hände und Füsse unbedeckt halten (keine Socken, Handschuhe oder engen Schuhe). Das Risiko einer PPE scheint in erster Linie von der Dosis und den Verabreichungszeiträumen abhängig zu sein und kann durch Verlängerung des Dosierungsintervalls von Caelyx um 1–2 Wochen oder Dosisreduktion von Caelyx verringert werden (siehe «Dosierung/Anwendung», Tabelle 1). Diese Reaktion kann bei einigen Patienten schwer ausgeprägt sein, sie deutlich beeinträchtigen und einen Abbruch der Behandlung erforderlich machen.
Sekundäre orale Neoplasien
Sehr selten wurden Fälle eines sekundären Oralkarzinoms bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit Caelyx (länger als ein Jahr) oder solchen, die eine kumulative Caelyx Dosis über 720 mg/m2 erhalten haben, berichtet. Diese Fälle wurden entweder während der Behandlung mit Caelyx oder bis zu 6 Jahre nach der letzten Dosis diagnostiziert. Die Patienten sollten in regelmässigen Abständen hinsichtlich des Vorhandenseins oraler Ulzerationen oder etwaiger oraler Beschwerden, die als Anzeichen eines sekundären Oralkarzinoms sein könnten, untersucht werden.
Kaposi-Sarkom
Die Erfahrungen in der Second-Line-Therapie des AIDS-assoziierten Kaposi-Sarkoms sind limitiert.
Diabetiker
Es muss beachtet werden, dass jede Caelyx-Durchstechflasche Saccharose (94 mg/ml) enthält und dass Caelyx verdünnt in Glukose 5% verabreicht wird.
Interaktionen
Es wurden mit Caelyx keine Interaktionsstudien durchgeführt. Vorsicht ist angezeigt bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, für welche Interaktionen mit konventionellem Doxorubicinhydrochlorid bekannt sind.
Caelyx kann wie andere Doxorubicinhydrochlorid-Präparate die Toxizität anderer zytostatischer Therapien potenzieren. Bei Patientinnen mit Ovarial- oder Mammakarzinom, die gleichzeitig Cyclophosphamid oder Taxane erhielten, wurden keine neuen additiven Toxizitäten festgestellt. Bei Patienten mit AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom wurde unter konventionellem Doxorubicinhydrochlorid eine Verschlimmerung der Cyclophosphamid-induzierten hämorrhagischen Zystitis und eine Steigerung der Hepatotoxizität von 6-Mercaptopurin berichtet. Vorsicht ist geboten, wenn gleichzeitig weitere zytotoxische Substanzen verabreicht werden, insbesondere myelotoxische Arzneimittel.
Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaft
Caelyx ist bei Ratten embryotoxisch und teratogen, bei Kaninchen embryotoxisch und abortiv. Caelyx führt bei Ratten und Hunden nach Mehrfachgabe zu Hodenatrophie. Bei konventionellen Doxorubicin-Präparaten wurden Störungen der Spermatogenese bei Mensch und Tier beobachtet.
Es besteht keine Erfahrung mit Caelyx bei schwangeren Frauen. Caelyx ist in der Schwangerschaft kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter soll geraten werden, eine Schwangerschaft so lange zu vermeiden und wirksame empfängnisverhütende Methoden anzuwenden, wie sie oder ihr Partner Caelyx erhalten und bis zu 6 Monate nach Abschluss der Caelyx-Therapie.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Caelyx in die Muttermilch übergeht. Aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen auf gestillte Kinder durch Caelyx soll während der Behandlung mit Caelyx nicht gestillt werden.
HIV-infizierte Frauen sollen ihre Kinder unter keinen Umständen stillen, um eine Übertragung von HIV zu vermeiden.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Caelyx kann zu unerwünschten Wirkungen wie Schläfrigkeit, Schwindel, Übelkeit und Erbrechen führen. Patienten, die an diesen unerwünschten Begleiterscheinungen leiden, sollten die aktive Teilnahme am Strassenverkehr und das Bedienen von Maschinen vermeiden.
Unerwünschte Wirkungen
Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen bei Patientinnen mit Mamma- und Ovarialkarzinom (50 mg/m² alle 4 Wochen) sind: palmar-plantare Erythrodysästhesie (PPE), Stomatitis, Mukositis und Übelkeit. Im Rahmen des AIDS-KS-Programms (20 mg/m² alle 2 Wochen) war eine Myelosuppression (zumeist eine Leukopenie) die häufigste unerwünschte Wirkung.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit multiplem Myelom, die mit einer Kombination aus Caelyx (30 mg/m²) und Bortezomib behandelt wurden, waren Übelkeit (40%), Diarrhö (35%), Neutropenie (33%), Thrombozytopenie (29%), Erbrechen (28%), Müdigkeit (27%) und Obstipation (22%). Palmar-plantare Erythrodysästhesie trat bei 16% der Patienten mit multiplem Myelom auf. Mit Ausnahme der PPE traten diese unerwünschten Wirkungen bei Kombinationsbehandlung häufiger auf als bei Monotherapie.
Bei Patienten mit multiplem Myelom darf sich die Gabe von Bortezomib und Caelyx an Tag 4 um bis zu 48 Stunden verzögern, falls medizinisch erforderlich. Die Gabe von Bortezomib sollte im Abstand von mindestens 72 Stunden erfolgen.
Weitere wichtige unerwünschte Wirkungen sind infusionsbedingte Reaktionen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Unerwünschte Wirkungen nach Organklassen in Studien bei Patientinnen mit Mamma- und Ovarialkarzinom (Caelyx-Monotherapie), AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom (Caelyx-Monotherapie) oder multiplem Myelom (Kombinationsbehandlung Caelyx + Bortezomib) oder während der Anwendungsbeobachtung nach Markteinführung:
«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000, «sehr selten» (<1/10'000).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Pharyngitis, Infektionen, Infektion der oberen Atemwege, orale Candidose, Herpes zoster, Herpes simplex, Pneumonie.
Gelegentlich: Infektion der unteren Atemwege, Hautinfektionen, Pilzerkrankungen, Harnwegsinfektionen, Follikulitis, Nasopharyngitis, Sepsis.
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Sehr selten: sekundäres Oralkarzinom (siehe nachstehenden Abschnitt «Alle Patienten»).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Neutropenie (25,6%, Grad III/IV: 14,2%), Anämie (21,6%, Grad III/IV: 5,1%), Leukopenie (18,4%, Grad III/IV: 5,7%) Thrombozytopenie (13,9%, Grad III/IV: 7,1%).
Häufig: febrile Neutropenie, Thrombozythämie.
Gelegentlich: Lymphopenie, hypochrome Anämie.
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: infusionsbedingte Reaktion (9%), allergische Reaktion.
Gelegentlich: Anaphylaxie, Anaphylaktoide Reaktionen.
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Anorexie (13,0%, Grad III/IV: 0,9%).
Häufig: Dehydrierung, verminderter Appetit, Gewichtsverlust, Hypokaliämie.
Gelegentlich: Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie, Hypokalzämie, Kachexie.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Angstgefühl, Schlafstörung, Depression.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, Parästhesie, periphere Neuropathie, Polyneuropathie, Schwindel, Dysgeusie.
Gelegentlich: veränderter Gang, Lethargie, Hypoästhesie, Dysästhesie, Synkope.
Augenerkrankungen
Häufig: Konjunktivitis.
Gelegentlich: gesteigerter Tränenfluss, gereizte, trockene oder schmerzende Augen, Sehstörungen.
Herzerkrankungen
Häufig: verringerte Auswurffraktion (bei multiplem Myelom)
Gelegentlich: ventrikuläre Arrhythmien, verringerte Auswurffraktion (bei Mamma-, Ovarialkarzinom und AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom), Palpitationen, Herzversagen, Kardiotoxizität, Herzstillstand, Rechtsschenkelblock.
Selten: atrioventrikulärer Block, Zyanose, Erregungsleitungsstörung.
Gefässerkrankungen
Häufig: Vasodilatation, Hypotonie, orthostatische Hypotonie, Flushing.
Gelegentlich: Hypertonie, Thrombophlebitis, Venenthrombose (siehe nachstehenden Abschnitt «Alle Patienten»).
Selten: Lungenembolie (siehe nachstehenden Abschnitt «Alle Patienten»).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Dyspnoe, Husten.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (38,5%, Grad III/IV: 3,3%), Stomatitis (28,1%, Grad III/IV: 5,5%), Erbrechen (24,3% Grad III/IV: 3,7%), Diarrhoe (17,4%, Grad III/IV: 3,0%), Obstipation (14,4% Grad III/IV: 0,7%).
Häufig: Abdominalschmerzen, Oberbauchschmerzen, Dyspepsie, Dysphagie, Mundulzera, Mundtrockenheit, veränderter Geschmack, Oesophagitis, Gastritis, Epistaxis, Mukositis.
Gelegentlich: Flatulenz, orale Schmerzen, Gingivitis.
Affektionen der Leber und Gallenblase
Häufig: erhöhtes AST.
Gelegentlich: erhöhtes Gesamtbilirubin, erhöhte ALT.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: PPE (Palmar-plantare Erythrodysästhesie, Hand-Fuss Syndrom, 37,7%, Grad III: 19% Grad IV: <1%), Hautausschlag (17,3%, Grad III/IV: 2,4%), Erkrankungen der Schleimhäute (nur Patientinnen mit Ovarialkarzinom, 14,5%, Grad III/IV: 3,1%), Alopezie (13,4%, Grad III/IV: 0,6%).
Häufig: Hautrockenheit, Hautverfärbungen, abnormale Pigmentierung, Erythem, Pruritus, vesikulobullöser Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, Dermatitis, exfoliative Dermatitis, Störung der Haut, Nagelveränderungen, Hautabschuppung.
Gelegentlich: Schwitzen, Akne, Urtikaria, Ekchymose, Hautgeschwür, Exanthem.
Sehr selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson, Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse (siehe nachstehenden Abschnitt «Alle Patienten»).
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Rückenschmerzen, Myalgien, Skelettschmerzen, Gelenkschmerzen, Thoraxschmerzen, Muskelspasmen.
Gelegentlich: Knochenschmerzen.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: erhöhtes Serumkreatinin, Dysurie.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: Schmerzen in der Brust, Vaginitis, scrotales Erythem.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort und Reaktionen an der Applikationsstelle
Sehr häufig: Asthenie (23,3%, Grad III/IV: 4,9%), Müdigkeit (13,2%, Grad III/IV: 1,6%), Fieber (11,6%, Grad III/IV: 0,5%).
Häufig: Schleimhautveränderungen, Schmerzen, Schüttelfrost, Malaise, periphere Ödeme, grippeartige Erkrankung, Hyperthermie, Dehydrierung.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen nach Organklassen bei Patienten mit AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom, die bei den anderen Indikationen nicht beobachtet wurden:
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Verwirrtheit.
Augenerkrankungen
Häufig: Retinitis.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Glossitis.
Die am häufigsten in klinischen Studien beobachteten opportunistischen Infektionen waren Candidiasis, Infektionen durch Zytomegalie-Virus, Herpes simplex, Pneumocystis carinii-Pneumonien und Infektionen durch Mycobacterium avium.
Bestimmte Blutbildveränderungen waren bei Patienten mit AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom häufiger als bei den übrigen Indikationen: Leukopenie (61,2%), Anämie (55,4%), Neutropenie (48,9%), und Thrombocytopenie (häufig).
Alle Patienten
Bei Krebspatienten besteht ein erhöhtes Risiko für Thromboembolien. Bei Patienten unter Behandlung mit Caelyx werden gelegentlich Fälle von Thrombophlebitis und Venenthrombose beobachtet sowie seltene Fälle einer Lungenembolie.
In klinischen Studien mit Caelyx kam es bei Anwendung von Caelyx gelegentlich zu einer Strahlen-Recall Dermatitis.
Nach Markteintritt von Caelyx wurde sehr selten über schwere Hauterscheinungen einschliesslich Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse berichtet.
Sehr selten wurde über Fälle eines sekundären Oralkarzinoms bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit Caelyx (länger als ein Jahr) oder solchen, die eine kumulative Caelyx Dosis über 720 mg/m2 erhalten haben, berichtet.
Überdosierung
Eine akute Überdosis von Caelyx verschlimmert die toxischen Wirkungen wie Mukositis, Leukopenie und Thrombopenie. Die Behandlung einer akuten Überdosierung eines schwer myelosupprimierten Patienten besteht in Hospitalisation, Antibiotikagabe, Thrombozyten- und Granulozyten-Transfusionen und einer symptomatischen Behandlung der Mukositis.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: L01DB01
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Doxorubicinhydrochlorid, der Wirkstoff von Caelyx, ist ein zytotoxisches Anthrazyclin-Antibiotikum, das aus Streptomyces peucetius var. caesius gewonnen wird. Es hemmt als Folge einer Interkalation in die DNA die Nukleinsäuresynthese über die Hemmung der Topoisomerase II und damit auch die Proteinsynthese der Zelle, woraus die zytotoxische Wirkung resultiert.
Caelyx ist eine liposomale, wässrige rote Zubereitung mit Doxorubicinhydrochlorid. Die Doxorubicin-haltigen Liposomen sind polyethylenglykolisiert, d.h. an ihre Oberfläche wurden Methoxypolyethylenglykol(MPEG)-Ketten gebunden. Diese bilden eine hydrophile Schicht, von der man vermutet, dass sie die Liposomen vor der Phagozytose durch Makrophagen schützt, so dass sie länger im Blutkreislauf zirkulieren. Gleichzeitig sind diese polyethylenglykolisierten Liposomen klein genug (ca. 100 nm), dass sie intakt durch die defekten Blutgefässe der Tumore hindurchtreten und im Tumorgewebe akkumulieren. Doxorubicinhydrochlorid bleibt in den Liposomen eingekapselt, solange diese im Blut zirkulieren, und wird erst nach Austritt der Liposomen ins Gewebe freigesetzt.
Klinische Wirksamkeit
Metastasierendes Mammakarzinom
In einer randomisierten Phase-III-Studie mit Caelyx versus Doxorubicinhydrochlorid an 509 Patientinnen mit metastasierendem Mammakarzinom wurde die therapeutische Äquivalenz belegt. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 6,9 versus 7,8 Monate. Die HR («Hazard Ratio») betrug 1,00 (95%-Vertrauensintervall 0,82–1,22). Das mediane Gesamtüberleben betrug 21 versus 22 Monate, die Ansprechrate 33% versus 38%.
Kardiale Nebenwirkungen (definiert als Reduktion der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) um 20 Punkte bei normalem Ausgangswert oder um 10 Punkte bei pathologischem Ausgangswert) traten in dieser Studie bei 10/254 Patientinnen unter Caelyx (50 mg/m² alle 4 Wochen) und bei 48/255 Patientinnen unter Doxorubicin (60 mg/m² alle 3 Wochen) auf. Keine der 10 mit Caelyx behandelten Patientinnen entwickelte Zeichen einer kongestiven Herzinsuffizienz, aber 10 der 48 mit Doxorubicin behandelten Patientinnen hatten Symptome einer kongestiven Herzinsuffizienz. Das Risiko der Entwicklung eines kardialen Ereignisses war in Abhängigkeit von der kumulativen Anthrazyclin-Dosis unter der Therapie mit Caelyx signifikant geringer als unter Therapie mit Doxorubicin (HR [Doxorubicin/Caelyx] = 3,16, p <0,001). Bei kumulativen Anthrazyklindosen von 450 mg/m² bis 600 mg/m² fand sich kein erhöhtes Risiko einer kardialen Toxizität unter Caelyx. Eine Progression zu einer Herzinsuffizienz wurde unter Caelyx bei 2 Patientinnen beobachtet, von denen eine kardiale Vorerkrankungen aufwies (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei Patientinnen, welche mit einer Dosis von 50 mg/m²/Zyklus mit einer kumulativen Anthrazyclin-Dosis bis zu 1532 mg/m² behandelt wurden, war die Inzidenz einer klinisch relevanten kardialen Dysfunktion niedrig. Von 418 Patientinnen, bei denen die LVEF bestimmt wurde, hatten 88 Patientinnen eine kumulative Anthrazyclin-Dosis von >400 mg/m². Nur 13 dieser 88 Patientinnen (15%) hatten mindestens eine klinisch relevante Veränderung der LVEF (LVEF-Wert weniger als 45% oder Abnahme von mindestens 20 Punkten im Vergleich zum Anfangswert). Bei einer Patientin (kumulative Anthrazyklindosis 944 mg/m²) wurde aufgrund klinischer Symptome einer kongestiven Herzinsuffizienz die Studienbehandlung abgebrochen.
Bei 8 an einem soliden Tumor leidenden Patientinnen unter kumulativen Anthrazyclin-Dosen (Caelyx) von 509 mg/m²-1680 mg/m² zeigte die Endomyokardbiopsie Kardiotoxizitäts-Scores nach Billingham von Grad 0–1,5. Diese Grading Scores stehen im Einklang mit keiner bzw. einer leichten Kardiotoxizität.
In einer Phase-III-Vergleichsstudie mit Caelyx versus Vinorelbin oder Mitomycin C + Vinblastin wurden 301 Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom, bei denen ein Taxol-haltiges Behandlungsregime versagt hatte, behandelt. Das progressionsfreie Überleben war für Caelyx und den aktiven Komparator äquivalent mit 2,86 versus 2,53 Monaten. Die HR (Hazard Ratio) betrug 1,26 (95%-Vertrauensintervall 0,98–1,62, p= 0,11).
Fortgeschrittenes Ovarialkarzinom
In einer Phase-III-Studie an 474 Patientinnen mit Ovarialkarzinom, das auf die Therapie der ersten Wahl auf Platin-Basis nicht angesprochen hatte, wurde Caelyx mit Topotecan verglichen. Für die auswertbaren Patientinnen erwies sich bezüglich der Zeit bis zur Progression als primärem Endpunkt Caelyx gegenüber Topotecan als überlegen (Progressionsquotient 1,262, 90%-Vertrauensintervall 1,062–1,500, p= 0,026). Für die vollständige ITT-Population war die Gesamtüberlebensrate unter Caelyx im Vergleich zu Topotecan mindestens gleichwertig mit einem Quotienten des Gesamtüberlebens von 1,121 (90%-Vertrauensintervall 0,920–1,367, p= 0,34) zugunsten von Caelyx.
Für die im Studienprotokoll definierten, auf Platin ansprechenden Untergruppen der ITT-Population war Caelyx in Bezug auf die Zeit bis zur Progression und die Gesamtüberlebensrate signifikant überlegen (Progressionsquotient 1,349, p= 0,037, 90%-Vertrauensintervall 1,065–1,709, im Mittel 202 bzw. 163 Tage; Quotient des Gesamtüberlebens 1,720, 90%-Vertrauensintervall 1,222–2,422, p <0,01, im Mittel 756 bzw. 498 Tage).
Obwohl Schmerz infolge palmar-plantarer Erythrodysästhesie bei Caelyx-behandelten Patienten häufiger ist, führte dies selten zum vorzeitigen Abbruch der Therapie. In der Überlebensanalyse war Caelyx im Hinblick auf Parameter der Lebensqualität wie Toxizität und Progression gegenüber Topotecan jeweils überlegen.
Multiples Myelom
In einer randomisierten, parallelen, offenen, multizentrischen Studie an 646 Patienten mit nach Vortherapie progressivem multiplem Myelom wurde die Kombinationstherapie mit Caelyx plus Bortezomib gegen Bortezomib Monotherapie verglichen. Die mediane Zeit bis zur Progression (time to progression, TTP) betrug 6,5 Monate für die Bortezomib-Monotherapie-Patienten, im Vergleich zu 9,3 Monaten für die Patienten der Caelyx plus Bortezomib Kombinationstherapie (HR 1,82, CI 95% 1,41, 2,35, p <0,0001).
Die Ansprechrate betrug 43 vs. 48% bei einer vollständigen Ansprechrate (complete response, CR) von 3% vs. 5%. Die mediane Gesamtüberlebenszeit konnte bisher noch nicht bestimmt werden (HR 1,4, CI 95% 1,002, 1,972, p= 0,048).
Pharmakokinetik
Die Pharmakokinetik von Caelyx unterscheidet sich bedeutend von der Pharmakokinetik von konventionellen Doxorubicinhydrochlorid-Präparaten. Caelyx weist in niedrigen Dosierungen (10 mg/m²–20 mg/m²) eine lineare Kinetik und in Dosierungen bis 60 mg/m² eine nicht-lineare Kinetik auf.
Distribution
Caelyx bleibt hauptsächlich auf das vaskuläre Flüssigkeitsvolumen beschränkt, das mittlere zentrale Verteilungsvolumen beträgt 1,93 l/m² (Bereich: 0,96–3,85 l/m²), was dem Plasmavolumen entspricht. Konventionelles Doxorubicin hingegen zeigt eine ausgeprägte Gewebeverteilung (Verteilungsvolumen 700–1100 l/m²). Bei vergleichbaren Dosen sind die Plasmakonzentrationen und die AUC-Werte bei Caelyx bedeutend höher als bei konventionellen Doxorubicin-Präparaten. 90–95% des im Blut gemessenen Doxorubicins liegt dabei in Liposomen verkapselt vor.
Metabolismus
Bezüglich Metabolismus unterscheidet sich Caelyx nicht von den konventionellen Doxorubicin-Präparaten: Doxorubicin wird teilweise metabolisiert. Hauptmetabolit ist das aktive Doxorubicinol (= Adriamycinol = 13-OH-Doxorubicin). Der Metabolismus erfolgt sowohl in der Leber als auch extrahepatisch über eine NADPH-abhängige Aldoketoreduktase.
Elimination
Die Elimination erfolgt wie bei konventionellem Doxorubicin hauptsächlich über die Galle und Faeces, in unveränderter Form und als Metaboliten (Doxorubicinol). Die Clearance von Caelyx ist abhängig vom liposomalen Trägersystem und beträgt 0,030 l/h/m² (Bereich 0,008–0,152 l/h/m²), die Halbwertszeit beträgt 73,9 h (Bereich: 24–231 h). Im Vergleich dazu ist die Elimination von konventionellem Doxorubicin schnell (Clearance 24–73 l/h/m²).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Patienten mit Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit Leberinsuffizienz liegen nur beschränkte Daten vor.
Die Pharmakokinetik von Caelyx, die an einer kleinen Anzahl von Patienten mit erhöhtem Gesamtbilirubin (bis 4 mg/dl) bestimmt wurde, unterschied sich nicht von derjenigen bei Patienten mit normalem Gesamtbilirubin.
Patienten mit Niereninsuffizienz
Analysen von verschiedenen Patientengruppen bestätigen, dass Veränderungen der Nierenfunktion im untersuchten Bereich (geschätzte Kreatinin-Clearance 30–156 ml/Min.) die Pharmakokinetik von Caelyx nicht beeinflussen. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/Min. liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.
Geriatrie
Das Alter (untersuchte Altersgruppen: 21–75 Jahre) hat keine signifikanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Caelyx zur Folge.
Pädiatrie
Zur Pharmakokinetik in der Pädiatrie liegen keine Daten vor.
Präklinische Daten
Mutagenität und Karzinogenität
Mit Caelyx wurden keine Studien durchgeführt. Doxorubicin-HCl ist als mutagen und karzinogen bekannt. Polyethylenglykolisierte, wirkstofffreie Liposomen sind weder mutagen noch genotoxisch.
Reproduktionstoxizität
Caelyx verursachte eine geringfügige bis mässige Ovar- und Hoden-Atrophie bei Mäusen nach einer Einmaldosis von 36 mg/kg. Vermindertes Hodengewicht und Hypospermie wurden bei Ratten nach wiederholten Dosen von ≥0,25 mg/kg/Tag festgestellt. Bei Hunden beobachtete man eine diffuse Degeneration der Samenkanälchen und eine markante Abnahme der Spermatogenese nach wiederholten Dosen von 1 mg/kg/Tag.
Nierentoxizität
Eine Studie hat gezeigt, dass Caelyx bei einer einmaligen intravenösen Dosis von mehr als der doppelten klinischen Dosis renale Toxizität beim Affen hervorruft. Bei Ratten und Kaninchen wurde renale Toxizität sogar bei niedrigeren einmaligen Dosen von Doxorubicin-HCl beobachtet.
Dermatologische Toxizität
In Studien mit wiederholter Verabreichung von Caelyx in klinisch relevanten Dosen bei Ratten und Hunden wurden schwerwiegende Hautentzündungen und Ulzerationen beobachtet. In der Studie mit Hunden wurden Auftreten und Schweregrad dieser Läsionen durch Reduzierung der Dosis oder Verlängerung der Dosisintervalle verringert. Ähnliche Hautläsionen, die als palmar-plantare Erythrodysästhesie bezeichnet werden, wurden auch bei Patienten nach intravenöser Dauerinfusion beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Anaphylaktoide Reaktion
In Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung bei Hunden wurde nach Verabreichung von polyethylenglykolisierten Liposomen als Placebo eine akute Reaktion beobachtet, die sich durch Blutdruckabfall, blasse Schleimhäute, Speichelfluss, Erbrechen und Phasen der Überaktivität – gefolgt von herabgesetzter Aktivität – und Lethargie äusserte. Eine ähnliche aber weniger heftige Reaktion wurde bei Hunden, die mit Caelyx und Standard-Doxorubicin behandelt wurden, beobachtet. Das Ausmass der blutdrucksenkenden Reaktion wurde durch eine Vorbehandlung mit Antihistaminen herabgesetzt. Diese Reaktion war jedoch nicht lebensbedrohlich, und die Hunde erholten sich schnell nach Absetzen der Behandlung.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Caelyx darf nur mit dem unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimittel gemischt werden.
Caelyx ist inkompatibel mit Benzylalkohol, es kann zu einer Ausfällung kommen.
Haltbarkeit
Caelyx enthält kein Konservierungsmittel. Aseptische Bedingungen müssen unbedingt eingehalten werden. Nach Anbruch der Durchstechflasche ist das Infusionskonzentrat sofort zu verwenden, allfällige Reste sind fachgerecht zu entsorgen.
Die verdünnte Infusionszubereitung (siehe unten, «Hinweise für die Handhabung») ist 24 Std. bei Raumtemperatur (15–25 °C) physikalisch und chemisch stabil. Aus mikrobiologischer Sicht sollte sie sofort nach Zubereitung verwendet werden; falls erforderlich, kann sie maximal 24 Std. im Kühlschrank (2–8 °C) aufbewahrt werden.
Besondere Lagerungshinweise
Caelyx ist vor Licht geschützt im Kühlschrank (2–8 °C) zu lagern. Nicht einfrieren.
Ausser Sicht- und Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise zur Handhabung
Durchstechflaschen, die Anzeichen von Niederschlägen oder anderen Partikeln aufweisen, dürfen nicht verwendet werden.
Zubereitung der Infusionszubereitung und Applikation
Caelyx darf nicht als i.v. Bolusinjektion, intramuskulär, subkutan oder als unverdünntes Infusionskonzentrat verabreicht werden.
Das Caelyx-Infusionskonzentrat wird vor der Verabreichung mit Glucose 5% verdünnt: Bei Dosen <90 mg mit 250 ml und bei Dosen ≥90 mg mit 500 ml.
Die verdünnte Zubereitung wird durch intravenöse Infusion verabreicht (Zeitraum: siehe «Dosierung/Anwendung», «Allgemeine Dosierungshinweise»). Es darf kein In-Line-Filter verwendet werden.
Es wird empfohlen, die Caelyx-Infusionsleitung über einen Seitenanschluss an eine intravenöse Infusionsleitung mit Glukose 5% anzuschliessen, um eine weitere Verdünnung zu erzielen und das Risiko einer Thrombose und einer Extravasation zu minimieren. Die Infusion kann auch via eine periphere Vene gegeben werden. Caelyx sollte als lokal reizend angesehen werden, obwohl eine lokale Nekrose nach einer Extravasation sehr selten beobachtet wurde. Falls irgendwelche Symptome einer Extravasation auftreten (z.B. Brennen, Erythem), muss die Infusion sofort abgebrochen und in einer anderen Vene erneut begonnen werden. Das Bedecken der Extravasationsstelle mit Eis für ungefähr 30 Minuten kann hilfreich sein, um die lokale Reaktion zu lindern.
Der Venenkatheter und der Schlauch sollte zwischen den Verabreichungen von 2 Arzneimitteln mit 5% Glukose-Lösung für Infusionszwecke gespült werden.
Handhabung von Zytostatika
Caelyx sollte mit Vorsicht gehandhabt werden. Das Tragen von Handschuhen ist erforderlich. Falls Caelyx mit Haut oder Schleimhaut in Kontakt gerät, sollte diese Stelle sofort gründlich mit Wasser und Seife gewaschen werden.
Bei der Handhabung von Caelyx, der Zubereitung der Infusionszubereitung und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.
Zulassungsnummer
54273 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
Janssen-Cilag AG, Zug, ZG