| 简介：
部份中文托沃拉非尼 处方资料（仅供参考）
商品名：Ojemda Pulver Suspension
英文名：tovorafenib
中文名：托沃拉非尼粉末悬浮液
生产商：益普生制药
药品简介
2026年4月22日，欧盟委员会（EC）已批准Ojemda（tovorafenib）上市，作为单一疗法，用于治疗6个月及以上患有BRAF融合或重排或BRAF V600突变的儿童低级胶质瘤患者，这些患者在接受一次或多次先前的系统性治疗后出现进展。
Ojemda®（Tovorafenib）是突变型BRAF V600、野生型BRAF和野生型CRAF激酶的II型RAF激酶抑制剂。针对调节细胞生长和分裂的信号通路，可以减缓、阻止或缩小癌性肿瘤。
Tovorafenib适用于治疗6个月及以上患有复发或难治性儿童低级别胶质瘤的患者，这些胶质瘤携带BRAF融合或重排，或BRAF V600突变。
儿童低级别胶质瘤（pLGG）是一种罕见的儿童脑瘤。欧盟每年发现800多例BRAF改变的pLGG新病例。BRAF是pLGG中最常见的基因改变，包括两种主要类型的BRAF改变——BRAF基因融合和BRAF V600E突变。这些BRAF改变占全球pLGG病例的50%以上，直到最近，还没有批准治疗由BRAF融合驱动的pLGG患者的方法。
作用机制
Tovo rafenib是一种侵入中枢神经系统（CNS）的选择性低分子II型RAF激酶抑制剂，由突变的BRAF-V600E、野生型BRAF和野生型CRAF激酶组成。包括RAF单体和二聚体以及BRAF融合，并抑制线粒体激活蛋白激酶（MAPK）信号通路的活化。
适应症
Ojemda作为单一疗法用于治疗6个月以上患有小儿低级恶性胶质瘤的患者，使用BRAF融合或重叠或一种或多种全身治疗后进展的BRAF-V600突变（有关基于生物标志物的患者选择）。
用法与用量
Tovo rafenib治疗应由具有抗癌药物使用经验的合格医生开始和监督。
患者选择
在服用Tovo rafenib之前，患者必须通过CE标记的体外诊断（IVD，医疗产品）进行BRAF融合或重置或BRAF-V600突变。以相应的目的确认。如果没有带有CE标志的IVD，则必须通过另一种验证的测试来检测BRAF融合或重置或BRAF-V600突变。
剂量
Tovo rafenib的推荐剂量为380mg/m2，每周一次。最大推荐剂量为每周600毫克（见表1）。
Tovo rafenib可用作口服悬浮液（见表1）或快速释放片剂（见Tovo rafenib 100mg片剂的说明）。
尚未确定KOF小于0.3m2的患者的推荐剂量。
参见表1
根据身体表面推荐剂量：
身体表面 剂量* 推荐剂量（每周一次）
0.30-0.35平方米 5毫升 125毫克
0.36-0.42平方米 6毫升 150毫克
0.43-0.48平方米 7毫升 175毫克
0.49-0.54平方米 8毫升 200毫克
0.55-0.63平方米 9毫升 225毫克
0.64-0.77平方米 11毫升 275毫克
0.78-0.83平方米 12毫升 300毫克
0.84-0.89平方米 14毫升 350毫克
0.90-1.05平方米 15毫升 375毫克
1.06-1.25平方米 18毫升 450毫克
1.26-1.39平方米 21毫升 525毫克
≥1.40平方米 24毫升 600毫克
治疗时间
Tovo rafenib治疗应持续一周一次，直到疾病进展，临床益处增加或出现无法忍受的毒性。
错过或延迟剂量
如果在3天或更短时间内错过剂量，应尽快服用错过的剂量，并在正常计划的一天服用下一剂量。
如果错过剂量超过3天，应跳过错过的剂量，并在正常计划的一天服用下一剂量。剂量间隔至少4天。
老年患者
如果在服用剂量后立即发生呕吐，则应重复服用剂量。
剂量调整
为了控制副作用，可能需要减少剂量，中断剂量或停止治疗。与Tovo rafenib口服悬浮液相关的不良反应的推荐剂量减少如表2所示。
见表2
副作用的推荐剂量减少
身体表面 第一次剂量减少 第二次剂量减少
体积 剂量 体积 剂量
0.30-0.35平方米 4毫升 100毫克 3毫升 75毫克
0.36-0.42平方米 5毫升 125毫克 4毫升 100毫克
0.43-0.48平方米 6毫升 150毫克 5毫升 125毫克
0.49-0.54平方米 7毫升 175毫克 6毫升 150毫克
0.55-0.63平方米 8毫升 200毫克 6毫升 150毫克
0.64-0.77平方米 9毫升 225毫克 8毫升 200毫克
0.78-0.83平方米 10毫升 250毫克 8毫升 200毫克
0.84-0.89平方米 12毫升 300毫克 10毫升 250毫克
0.90-1.05平方米 13毫升 325毫克 11毫升 275毫克
1.06-1.25平方米 15毫升 375毫克 13毫升 325毫克
1.26-1.39平方米 18毫升 450毫克 15毫升 375毫克
≥1.40平方米 20毫升 500毫克 16毫升 400毫克
根据 Tovorafenib 的副作用推荐剂量调整列于表 3。
参见第2页的表3
对副作用的推荐剂量调整
副作用严重程度a 剂量调整b
出血和肿瘤内出血
•不可容忍的2级 暂停治疗。
•3级 –如果改善到0-1级，继续减少剂量。
–如果没有改善，持久减速
•第一次出现任何类型的4级 暂停治疗。
–如果改善到0-1级，继续减少剂量。
–如果没有改善，持久减速
•重现4级 永久暂停
皮肤毒性，包括光敏度
•不可容忍的2级 暂停治疗。
•3级或4级 –如果改善到0-1级，继续减少剂量。
–如果没有改善，则进行永久性放弃权衡。
肝脏相关事件
•3级AST或ALT 暂停治疗。
•胆红素3级 如果改善到≤2级或初始值，继续：
–如果实验室偏差在8天内恢复正常，则继
续使用相同剂量。
–如果实验室偏差在8天内没有恢复正常，
请继续使用较低剂量。
•第一次出现任何类型的4级 暂停治疗。
–如果改善到0-1级，继续减少剂量。
–如果没有改善，则进行永久性放弃权衡。
•重现4级 永久暂停
• 不可容忍的2级 暂停治疗。
• 3级 –如果改善到0-1级，继续减少剂量。
–如果没有改善，持久减速
•4级 暂停治疗。
–如果改善到0-1级，继续减少剂量。
–如果没有改善，则进行永久性放弃权衡。
a Entsprechend National癌症研究所不良事件通用术语标准5.0版（NCI-CTCAE）。
b 建议剂量减少见表2
特殊患者群体
肝功能受限
肝功能测试轻度异常（定义为胆肝肝素≤正常范围上限（ULN）和阿斯巴甜氨基转移酶（AST）的患者）>ULN或胆>1-1.5倍ULN和任何AST值）不建议剂量调整。肝功能测试中度异常（定义为胆肝肝素>ULN和任何AST值的1.5至3倍）的患者不适合使用Tovo rafenib。或严重异常的肝功能测试（定义为胆红素>任何AST值的UL的3倍）。患有中度或严重肝功能异常的患者在接受Tovo rafenib治疗时应仔细监测。
肾功能受限
对于轻度至中度肾功能障碍（eGFR ≥30ml/min/1.73m2根据Schwartz方程或MDRD方程计算）的患者，不建议剂量调整。Tovo rafenib尚未在严重肾功能障碍（eGFR <30ml/min/1.73m2）患者中进行研究。
儿童和青少年
Tovo rafenib的儿科临床经验有限，特别是在6个月至2岁的年龄段。Tovo rafenibbei对6个月以下儿童的安全性和有效性尚未得到证实。没有数据 。
应用类型
Ojemda口服悬浮液
如果患者无法吞咽并且有一个胃探针，则可以通过探针给予粉末制成一种口服悬浮液。
Ojemda可与食物一起或不与食物一起服用，并应每周在规定时间服用一次。
Ojemda应在成人监督下给予儿科患者。
Ojemda口服悬浮液粉末在使用前必须重组。在首次使用中间悬浮液之前，应告知护理人员（可能是患者）Ojemda的正确准备，剂量和使用。
有关制备和使用粉末制造口服悬浮液的请参阅详细说明。
口服溶液粉末和片剂可互换（参见Tovo rafenib 100 mg片剂的说明）。对于不能吞咽或KOF小于0.9平方米的患者，应服用悬浮液。
禁忌症
对活性成分或提及的任何成分过敏
保质期
用于制造口服悬浮液的粉末：
3年
口服重组悬浮液：15分钟
特殊保存措施
本药不需要特殊的储存条件。
容器的类型和内容
30毫升透明玻璃瓶IIImit感应密封和白色聚丙烯密封。
每个包装包括一个瓶子，一个20毫升口服注射器和一个瓶子适配器。
上市许可证持证商
Ipsen Pharm
请参阅随附Ojemda的完整处方信息：
https://www.fachinfo.de/fi/pdf/025759/ojemda-25-mg-ml-pulver-zur-herstellung-einer-suspension-zum-einnehmen
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OJEMDA® Filmtabletten/Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
Ojemda 25mg/ml, Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen，flacon 1pce
Ipsen Pharma Schweiz GmbH
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Tovorafenib
Hilfsstoffe
Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen: Erdbeeraroma (enthält Maltodextrin, Triacetin, künstliches Aroma), hochdisperses Siliciumdioxid, Copovidon K-28, Maltodextrin, Mannitol (E421), mikrokristalline Cellulose, Simeticon, Natriumlaurylsulfat, Sucralose
Eine Flasche enthält maximal 2,5 mg Natrium.
Filmtabletten: hochdisperses Siliciumdioxid, Copovidon K-28, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, orangefarbener Filmüberzug (Hypromellose, Macrogol 8000, Titandioxid (E171), Eisenoxid gelb (E172), Eisenoxid rot (E172)).
Eine Filmtablette enthält maximal 8,46 mg Natrium.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen: Eine Flasche enthält nach Rekonstitution 300 mg Tovorafenib. 1 ml rekonstituierte Suspension enthält 25 mg Tovorafenib.
Weisses bis gebrochen weisses Pulver.
Filmtabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung: Eine Filmtablette enthält 100 mg Tovorafenib.
Filmtabletten, ovale Tabletten mit der Prägung «100» auf der einen Seite und «D101» auf der anderen Seite.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
OJEMDA ist indiziert für die Behandlung von Patienten ab 6 Monaten mit pädiatrischem niedriggradigem Gliom (LGG) mit einer BRAF-Fusion oder einem BRAF-Rearrangement oder einer BRAF-V600-Mutation, welches nach einer oder mehreren systemischen Therapien progredient war.
Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Gesuches unvollständigen Dokumentation wurde diese Indikation befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine Zulassung ohne besondere Auflagen überführt werden.
Dosierung/Anwendung
Die Behandlung mit Tovorafenib muss von einem qualifizierten Arzt bzw. einer qualifizierten Ärztin, der/die Erfahrung mit der Anwendung von Krebsmedikamenten hat, eingeleitet und überwacht werden.
Vor der Einnahme von Tovorafenib muss durch einen validierten Test bestätigt werden, dass bei den Patienten eine BRAF-Fusion, ein BRAF-Rearrangement oder eine BRAF-V600-Mutation vorliegt.
Dosierung
Die empfohlene Dosis von Tovorafenib, bezogen auf die Körperoberfläche (body surface area, BSA), beträgt 380 mg/m2 oral einmal wöchentlich (die empfohlene Höchstdosis beträgt 600 mg oral einmal wöchentlich).
Tovorafenib kann als Tablette mit sofortiger Wirkstofffreisetzung (siehe Tabelle 1) oder als Suspension zum Einnehmen (siehe Tabelle 2) verabreicht werden.
Präklinische Daten
Mutagenität
Tovorafenib hat sich im bakteriellen In-vitro-Rückmutationstest (Ames-Test) als nicht mutagen erwiesen. Tovorafenib löste in vitro in kultivierten humanen Lymphozyten nur mit metabolischer Aktivierung bei der höchsten Konzentration, die von Präzipitaten begleitet war, Chromosomenaberrationen aus. Tovorafenib erwies sich in einem in-vivo-Mikronukleus-Test an Knochenmark von Ratten als nicht genotoxisch. Somit wird Tovorafenib insgesamt als nicht genotoxisch betrachtet.
Kanzerogenität
Tovorafenib war in einer 26-wöchigen Studie an transgenen Mäusen bei Expositionen, die etwa dem 0,6-Fachen der humanen Exposition (AUC) bei der empfohlenen Humandosis entsprachen, nicht kanzerogen. Eine 2-jährige Kanzerogenitätsstudie in Ratten wird zur Zeit durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
In einer Studie zur embryofetalen Entwicklung an trächtigen Ratten wurde bei allen Tieren bei Dosen von ≥37,5 mg/kg/Tag (bezogen auf die AUC etwa das 0,8-Fache der humanen Exposition bei der empfohlenen Dosis) ein Verlust des ganzen Wurfes infolge früher Resorption beobachtet.
In einer Studie zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung bei weiblichen Ratten verringerte Tovorafenib die Zahl der Trächtigkeiten, der Gelbkörper, der Implantationen und der lebenden Embryos und erhöhte die Zahl der Postimplantationsverluste bei Dosen von 37,5 mg/kg/Tag (bezogen auf die AUC etwa das 0,8-Fache der humanen Exposition bei der empfohlenen Dosis).
In toxikologischen Studien mit wiederholten Dosen bei Ratten mit einer Dauer von bis zu 3 Monaten wurden bei weiblichen Ratten unter Tovorafenib in Dosen von ≥50 mg/kg einmal alle zwei Tage (entspricht, bezogen auf die AUC, etwa der 0,4-fachen humanen Exposition bei der empfohlenen Dosis) eine reversible erhöhte Dicke der Vaginalschleimhaut, eine Zunahme der Grösse und/oder der Anzahl der Corpora haemorrhagica und der Blutungen festgestellt, und es wurden nicht reversible zystische Follikel, verringerte Corpora lutea und Hyperplasie der Interstitialzellen in Ovarien beobachtet. Bei männlichen Ratten rief Tovorafenib in Dosen von ≥50 mg/kg einmal alle zwei Tage (entspricht, bezogen auf die AUC, etwa der 0,3-fachen humanen Exposition bei der empfohlenen Dosis) eine Reduktion der Gewichte von Nebenhoden und Hoden hervor; dies korrelierte mit der reversiblen tubulären Degeneration/Atrophie der Hoden und reduzierten epididymalen Spermien.
Sonstige Hinweise
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen:
Nicht über 25 °C und in der Originalverpackung aufbewahren.
Die Flasche besteht aus Glas. Dieses Arzneimittel darf nicht verwendet werden, wenn die Flasche zerbrochen oder beschädigt ist oder wenn das Sicherheitssiegel unter dem Verschluss gebrochen ist oder fehlt.
Verwenden Sie die rekonstituierte Suspension zum Einnehmen innerhalb von 15 Minuten nach der Zubereitung. Bei Verzögerung der Verabreichung von mehr als 15 Minuten, könnte es zu Gel-Bildung kommen.
Filmtabletten:
Nicht über 25 °C und in der Originalverpackung aufbewahren.
Entnehmen Sie die Tabletten erst unmittelbar vor der Einnahme aus der Blisterpackung.
Zulassungsnummer
70241, 70260 (Swissmedic)
Zulassungsinhaberin
IPSEN Pharma Schweiz GmbH, Zug
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