近日，美国食品药品监督管理局(FDA)已批准Tafinlar（dabrafenib）与Mekinist（trametinib）的组合，用于治疗需要全身治疗的1岁及以上患有BRAF V600E 突变的低级别胶质瘤(LGG)的儿科患者。

Tafinlar（dabrafenib）/Mekinist（trametinib）的组合是BRAF/MEK抑制研究和患者中全球靶向治疗的领导者，可能通过阻断与BRAF和MEK激酶相关的信号来帮助减缓肿瘤生长，这些信号与肿瘤生长有关各种类型的癌症。

低级别胶质瘤（low-grade glioma，LGG）是最常见的小儿脑癌。BRAF V600突变存在于 15-20% 的儿科LGG中，并且与较差的生存结果和较差的化疗反应相关。BRAF突变已被确定为广泛实体瘤中癌症生长的驱动因素，并且通常只有有限的治疗选择。

批准日期：2023年03月16日 公司：诺华制药

Mekinist（曲美替尼[trametinib]）片剂，用于口服

Mekinist（曲美替尼[trametinib]）溶液，用于口服

初始美国批准：2013

作用机制

曲美替尼是丝裂原激活的细胞外信号调节激酶1（MEK1）和MEK2激活以及MEK1和MEK2激酶活性的可逆抑制剂。MEK蛋白是促进细胞增殖的细胞外信号相关激酶（ERK）途径的上游调节因子。BRAF V600E突变导致包括MEK1和MEK2的BRAF通路的组成性激活。曲美替尼在体外和体内抑制各种BRAF V600突变阳性肿瘤的细胞生长。

曲美替尼和达拉芬尼靶向RAS/RAF/MEK/ERK通路中的两种不同激酶。与单独使用任何一种药物相比，联合使用曲美替尼和达拉非尼可在体外对BRAF V600突变阳性肿瘤细胞系产生更大的生长抑制作用，并延长BRAF V60突变阳性肿瘤异种移植物的肿瘤生长抑制时间。

在BRAF突变型癌症的情况下，EGFR介导的MAPK通路再激活的诱导已被确定为对BRAF抑制剂的内在耐药性的机制[参见适应症和用法]。

适应症与用途

MEKINIST是一种激酶抑制剂，适用于通过FDA批准的检测确认为BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者，且该患者未曾接受过BRAF抑制剂治疗，作为单药疗法使用。

MEKINIST与dabrafenib联合用于：

•用FDA批准的测试检测到的BRAF V600E或V600K突变治疗不可切除或转移性黑色素瘤患者。

•经美国食品药品监督管理局批准的测试检测到BRAF V600E或V600K突变的黑色素瘤患者的辅助治疗，以及完全切除后淋巴结的受累情况。

•通过FDA批准的测试检测到BRAF V600E突变的转移性肺癌（NSCLC）患者的治疗。

•治疗局部晚期或转移性间变性癌症（ATC）的BRAF V600E突变患者，如FDA批准的测试所检测到的，并且没有令人满意的局部区域治疗方案。

•治疗1岁及以上患有BRAF V600E突变的不可切除或转移性实体瘤的成人和儿童患者，这些患者在先前治疗后有所进展，没有令人满意的替代治疗方案。该适应症在基于总体反应率和反应持续时间的加速批准下获得批准。该适应症的持续批准可能取决于验证性试验中临床益处的验证和描述。

•治疗需要全身治疗的1岁及以上患有BRAF V600E突变的低级别胶质瘤（LGG）的儿科患者。

使用限制：MEKINIST不适用于治疗结直肠癌癌症患者，因为已知对BRAF抑制的内在耐药性。

用法与用量

•MEKINIST在成年患者中的推荐剂量为每日口服一次2mg。MEKINIST在儿科患者中的推荐剂量基于体重。

剂型和规格

MEKINIST：0.5毫克，2毫克

MEKINIST口服液：4.7毫克

禁忌症

无

警告与注意事项

•新的原发性恶性肿瘤，皮肤和非皮肤：当MEKINIST与dabrafenib一起使用时可能会发生。在治疗前或治疗期间以及停止治疗后监测患者是否有新的恶性肿瘤。

•出血：可能发生严重出血事件。监测出血的体征和症状。 

•结肠炎和胃肠道穿孔：接受美坚司治疗的患者可能会出现结肠炎和胃肠穿孔。

•静脉血栓栓塞事件：接受美坚司治疗的患者可能会发生深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）。

•心肌病：治疗前、治疗一个月后、治疗后每2至3个月评估一次左心室射血分数（LVEF）。

•眼部毒性：对任何视觉障碍进行眼科评估。对于视网膜静脉阻塞（RVO），永久停用美克宁。

•间质性肺病（ILD）/肺炎：对于新的或进行性的无法解释的肺部症状，请停用美克宁。因治疗相关的ILD或肺炎而永久停用美克宁。

•严重发热反应：美克宁与达拉芬尼联合使用时可能发生。 

•严重皮肤毒性：监测皮肤毒性和继发感染。对于无法忍受的2级或3级或4级皮疹，尽管中断了MEKINIST，但在3周内没有改善，应永久停用MEKINIST。严重皮肤不良反应（SCAR）永久停药。

•高血糖：监测已有糖尿病或高血糖患者的血糖水平。

•血吞噬性淋巴组织细胞增生症（HLH）：中断疑似HLH的治疗。如果确诊HLH，停止治疗。

•胚胎-胎儿毒性：可能对胎儿造成伤害。建议有生殖潜力的女性对胎儿有潜在风险，并使用有效的避孕措施。 

不良反应

作为单一药物，MEKINIST最常见的不良反应（≥20%）包括皮疹、腹泻和淋巴水肿。

MEKINIST联合dabrafenib最常见的不良反应（≥20%）包括：

•无法切除或转移性黑色素瘤：发热、恶心、皮疹、发冷、腹泻、呕吐、高血压和外周水肿。

•黑色素瘤的辅助治疗：发热、疲劳、恶心、头痛、皮疹、发冷、腹泻、呕吐、关节痛和肌痛。

•非小细胞肺癌：发热、疲劳、恶心、呕吐、腹泻、皮肤干燥、食欲下降、水肿、皮疹、发冷、出血、咳嗽和呼吸困难。

•成年实体瘤患者：发热、疲劳、恶心、皮疹、发冷、头痛、出血、咳嗽、呕吐、便秘、腹泻、肌痛、关节痛和水肿。

•实体瘤患儿：发热、皮疹、呕吐、疲劳、皮肤干燥、咳嗽、腹泻、痤疮样皮炎、头痛、腹痛、恶心、出血、便秘和甲沟炎。

•患有LGG的儿科患者：发热、皮疹、头痛、呕吐、肌肉骨骼疼痛、疲劳、腹泻、皮肤干燥、恶心、出血、腹痛和痤疮样皮炎。

如需报告疑似不良反应，请致电1-888-669-6682联系诺华制药公司，或致电1-800-FDA-1088联系美国食品药品监督管理局，或致电WWW.FDA。政府/医疗观察。

特定人群中的使用

•哺乳期：不要母乳喂养。

•具有生殖潜力的女性和男性：可能会损害生育能力。为患者提供怀孕计划和预防方面的咨询。

包装供应/储存和处理

MEKINIST片：

0.5mg片剂：黄色、椭圆形、双凸、无刻痕的薄膜包衣片剂，边缘呈斜面，一侧刻有诺华标志，另一侧刻有“TT”；30瓶（NDC 0078-1105-15）。

2 mg片剂：粉红色、圆形、双凸、无刻痕的薄膜包衣片剂，边缘呈斜面，一侧刻有诺华标志，另一侧刻有“LL”；30瓶（NDC 0078-1112-15）。

储存温度为20°C至25°C（68°F至77°F）；允许在15°C至30°C（59°F至86°F）之间进行短途旅行[见USP受控室温]。用原瓶分装。请勿移除干燥剂。防潮避光。不要把药放在药盒里。

MEKINIST口服溶液：

白色或近乎白色的粉末装在琥珀色玻璃瓶中，与压入式瓶适配器和口服注射器共同包装。每瓶含有4.7毫克曲美替尼，相当于5.3毫克曲美替尼二甲亚砜。每毫升重构的草莓味曲美替尼溶液含有0.05毫克曲美替尼非溶剂化母体。（国家药品监督管理局0078-1161-47）。

在2°C至8°C（36°F至46°F）的温度下冷藏储存。请存放在原装纸箱中，以防光照和受潮。

复溶后，在25°C（77°F）以下的原始瓶中储存，不要冷冻。

复溶35天后丢弃任何未使用的溶液。

请参阅随附的MEKINIST完整处方信息：

https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=0002ad27-779d-42ab-83b5-bc65453412a1

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MEKINIST 0.5MG TAB 30/EA  TRAMETINIB 持证商：NOVARTIS  NDC:00078-0666-15  参考价格（美元）：3888.32

MEKINIST 2MG TAB 30/EA    TRAMETINIB 持证商：NOVARTIS  NDC:00078-0668-15  参考价格（美元）：13831.26

MEKINIST 0.5MG TAB 30/EA  TRAMETINIB 持证商：GlaxoSmithKline NDC:00173-0849-13  参考价格（美元）：3500

MEKINIST 2MG TAB 30/EA    TRAMETINIB 持证商：GlaxoSmithKline NDC:00173-0848-13  参考价格（美元）：12980