2025年6月24日，日本MSD株式会社宣布，口服低氧诱导因子2α（HIF-2α）抑制剂Welireg (belzutifan)片40mg在日本获批，用于冯·希佩尔·林道病相关肿瘤以及癌化疗后恶化的不能根治切除或转移性的肾细胞癌。
Welireg®是可经口给药的低分子HIF-2α抑制剂。在癌细胞中VHL蛋白质的功能丧失的状态下，Welireg选择性地阻碍HIF-2α和HIF-1β的杂二聚体形成。其结果是，通过抑制与血管新生、增殖及肿瘤代谢相关的低氧下诱导的基因的转录，显示抗肿瘤效果。
Welireg®针对PD-1或PD-L1抑制剂及VEGFR-TKI治疗史的不能根治切除或转移性的淡明细胞型肾细胞癌患者746例（包括44例日本人），对肾细胞癌（RCC）的批准®的有效性和安全性基于国际共同第3阶段试验LITESPARK-005的数据，该试验是以埃维洛利姆斯为对照研究的。主要评价项目为无恶化生存期（PFS）及全部生存期（OS）®与埃维罗利姆斯组相比，该组显示出有统计学意义的PFS延长。PFS的中值是威利雷格®组5.6个月（95%CI，3.9-7.0），埃维洛利姆斯组5.6个月（95%CI，4.8-5.8）®与依贝洛姆斯相比，对象患者的疾病进展或死亡风险降低了25%（HR=0.75[95%CI，0.63-0.90]；p=0.0077）。安全性方面，安全性分析对象372例中331例（89.0%）（日本人20例中包括20例）出现不良反应，主要不良反应（10%以上）为贫血267例（71.8%）、疲劳79例（21.2%）、低氧症44例（11.8%）及恶心39例（10.5%）。
Welireg®的VHL病关联肿瘤的批准，除了后述的LITESPARK-005试验以外，以具有一个以上的可测定的局限性肾细胞癌病变，没有全身性癌化疗经历，不需要立即手术的VHL病患者61例*10为对象，多设施共同海外第2相试验LITESPARK-004的试验数据等为基础。对主要评价项目VHL病相关的肾细胞癌病变的有效率（ORR）〔基于RECIST指导方针1.1版的中央判定的完全有效（CR）或部分有效（PR）〕为63.9%[90%信赖区间（CI），52.6-74,2]。安全性方面，61例安全性分析对象中61例（100.0%）出现不良反应，主要不良反应（10%以上）为贫血54例（88.5%）、疲劳39例（63.9%）、恶心15例（24.6%）、浮动性眩晕15例（24.6%）、呼吸困难11例（18.0%）、头痛11例（18.0%）、肌肉疼痛8例（13.1%）及ALT增加7例（11.5%）。
具有肾细胞癌以外的并存病变的患者有中枢神经系血管芽肿50例、胰神经内分泌肿瘤22例、视网膜血管瘤17例、精巢上体囊腺瘤10例、褐色细胞瘤·帕拉格利奥玛3例、内淋巴囊肿1例。
冯·希佩尔·林道由于VHL基因的变异HIF-2α过剩表达，肿瘤发生的难治性的稀少疾病，日本的推定患者数是600～1000人。发生的主要肿瘤有中枢神经系统（小脑、延髓、脊髓）血管芽肿、视网膜血管瘤、肾细胞癌（RCC）、肾囊肿、褐色细胞瘤·帕拉甘格里奥马（PPGL）、胰神经内分泌肿瘤、胰腺囊肿、精巢上体囊腺瘤、子宫广间膜囊腺瘤、内淋巴囊肿，都是年轻时发病，多个部位同时发生（多发性），一生反复发病（复发性）*。
根据肿瘤发生部位的不同，会出现多血症、高血压、视力障碍、运动障碍、膀胱直肠障碍、肾功能衰竭、不孕症等并发症。治疗方法有肿瘤的切除手术和放射线治疗等，不过，伴随手术的侵袭发生障碍的情况和需要频繁的手术的情况等对患者的生活质量（QOL）的影响大，希望新的治疗方法。
Welireg主要基于以不需要立即手术的VHL病相关肾细胞癌患者为对象的海外第2期试验LITESPARK-004以及以有前治疗史的进行RCC患者为对象的国际共同第3期试验LITESPARK-005的数据。
肾细胞癌（RCC）是肾癌中最常见的癌症，约占肾癌的9成。2019年约有21000人被诊断为肾癌（肾盂除外），男性发病频率约为女性的2倍。RCC在初期几乎没有自觉症状，所以小时候能发现的几乎都是在健康诊断和怀疑其他疾病而进行的检查中偶然发现的。癌症发展的情况下，会出现血尿、背部疼痛、腹部僵硬等症状。手术切除癌难的情况下，也有进行药物疗法的事，淡明细胞型的RCC主要使用免疫检查点抑制剂（PD-1或PD-L1抑制剂，CTLA-4抑制剂）和分子靶标药（VEGFR-TKI）。但是，对于这些治疗后进行的患者，由于没有在临床试验中验证了有效性、安全性的治疗方法，因此要求新的治疗选择。威利雷格®是通过抑制HIF-2α，在PD-1或PD-L1抑制剂和VEGFR-TKI治疗后进行的RCC中也显示抗肿瘤效果的第一种药剂。
信息来源：https://www.msd.co.jp/news/product-news-20250624-2/
