2020年09月05日,基石药业合作伙伴Blueprint Medicines近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准精准肿瘤学药物——RET激酶抑制剂Gavreto（pralsetinib），用于治疗经FDA批准的检测方法证实为RET融合阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。
在同一天，FDA还受理了Gavreto治疗RET突变甲状腺髓样癌（MTC）和RET融合阳性甲状腺癌的新药申请（NDA），将通过实时肿瘤学审查（RTOR）试点项目进行审查。FDA已授予该NDA优先审查，处方药用户收费法（PDUFA）目标日期为2021年2月28日。
值得一提的是，Gavreto是唯一一个每日口服一次的RET靶向疗法，在RET融合阳性NSCLC患者中显示出持久的疗效和高完全缓解率。该批准基于I/II期ARROW研究的肿瘤缓解数据，结果显示，无论RET融合伴侣如何或中枢神经系统是否受累，Gavreto对RET融合阳性NSCLC患者均有疗效，其中一部分患者获得了完全缓解。
根据与罗氏的合作协议，Blueprint将与罗氏旗下基因泰克在美国市场共同商业化Gavreto。今年7月，双方签订了一项17亿美元的许可及合作协议，罗氏获得了Gavreto在美国以外地区（不包括大中华区）的独家权利、美国市场的联合商业化权利。基石药业拥有Gavreto在大中华区的独家授权。
Gavreto是一种每日一次的口服RET靶向疗法，由Blueprint Medicines设计开发，可选择性、强效抑制导致多种癌症的RET改变（融合和突变，包括预测的耐药突变），包括大约1-2%的NSCLC患者。目前，RET是可用FDA批准的精准肿瘤学药物作为靶点的7种NSCLC生物标志物之一。
Gavreto规格为100mg片剂，建议的起始剂量为每天一次400mg。RET生物标志物检测是鉴别转移性NSCLC患者是否有资格接受Gavreto治疗的唯一方法。RET融合可以通过可用的生物标志物检测方法来识别，包括对肿瘤组织或液体活检进行下一代测序。在ARROW试验中，使用了下一代测序、FISH或其他方法来检测RET融合。
基于I/II期ARROW研究的肿瘤缓解数据，Gavreto获得了FDA的加速批准，针对该药适应症的持续批准将取决于验证性临床试验中临床益处的验证和描述。该研究中，RET融合阳性NSCLC患者接受Gavreto每日一次400mg剂量治疗。数据显示：（1）在87例曾接受过含铂化疗的患者中，客观缓解率（ORR）为57%（95%CI:46-68%）、完全缓解率（CR）为5.7%、中位缓解持续时间（DOR）尚未达到（95%CI:15.2个月，不可估计）。（2）在27例未接受过含铂化疗的初治患者中，ORR为70%（95%CI:50-86%）、CR为11%、中位DOR为9.0个月（95%CI:6.3个月，不可估计）。Gavreto的药物标签中含有关于间质性肺病/肺炎、高血压、肝毒性、出血事件、伤口愈合受损风险和胚胎-胎儿毒性风险的警告和注意事项。
RET激活型融合和突变是许多癌症类型的关键疾病驱动因素，包括NSCLC和MTC。RET融合涉及约1-2%的NSCLC患者、约10-20%的甲状腺乳头状癌（PTC）患者，而RET突变牵涉到约90%的晚期MTC患者。此外，在结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌和其他癌症中，也观察到低频率的RET改变，在耐药、EGFR突变的NSCLC患者中也观察到RET融合。
pralsetinib是由Blueprint Medicines的研究团队依据其专有化合物文库所设计的。在临床前研究中，pralsetinib针对最常见RET基因融合、激活突变和耐药突变始终表现出次纳摩尔水平的效价。此外，pralsetinib对RET的选择性与已批准的多激酶抑制剂相比有显著提高，其中，对RET有效性与VEGFR2相比有超过90倍的提高。通过抑制原发和继发突变，pralsetinib有望克服和预防临床耐药性的发生。这种治疗方法预期可以在携带不同RET变异的患者中实现持久的临床缓解，且具有良好的安全性.
值得一提的是，礼来Retevmo（selpercatinib）是第一个被批准的RET抑制剂。该药由礼来旗下肿瘤学公司Loxo Oncology开发，于今年5月获得美国FDA批准，用于治疗RET基因存在基因改变（突变或融合）的3种类型肿瘤患者：非小细胞肺癌（NSCLC）、甲状腺髓样癌（MTC）、其他类型的甲状腺癌。
用药方面，Retevmo每日口服2次，可与或不与食物同服。Retevmo是第一个被批准专门用于携带RET基因改变的癌症患者的治疗药物。该药适用于治疗：（1）晚期或转移性NSCLC成人患者；（2）年龄≥12岁、需要系统治疗的晚期或转移性MTC患者；（3）年龄≥12岁、需要系统治疗、对放射性碘治疗停止应答或不适合放射性碘治疗的晚期RET融合阳性甲状腺癌患者。特别值得一提的是，高达50%的RET融合阳性NSCLC患者可能存在肿瘤脑转移，在存在基线脑转移的患者中，Retevmo显示出强劲疗效，颅内缓解（CNS-ORR）高达91%（n=10/11）。
原文出处：Blueprint Medicines Announces FDA approval of GAVRETO™ (pralsetinib) for the Treatment of Adults with Metastatic RET Fusion-Positive Non-Small Cell Lung Cancer |
