2020年01月24日讯，美国食品和药物管理局（FDA）已加速批准表观遗传学药物Tazverik（tazemetostat），用于治疗16岁及以上、不符合完全切除条件的转移性或局部晚期上皮样肉瘤（ES）儿科和成人患者。该药是一种口服、首创EZH2抑制剂，2019年12月获得了FDA肿瘤药物顾问委员会（ODAC）全票（11-0）通过的支持。
  此次加速批准，基于一项II期临床试验中的总缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）数据。该适应症的持续批准，将取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。
  值得一提的是，Tazverik是获美国FDA批准的第一个也是唯一一个EZH2抑制剂，也是该机构批准专门针对ES患者的第一个也是唯一一个疗法。该药的加速批准，对ES患者群体来说是一个里程碑式的事件。目前，ES患者的治疗方案非常有限，当前使用的治疗方法复发率和毒性都很高。来自II期临床的数据，支持了Tazverik为ES患者提供有临床意义的持久缓解潜力。
  此次批准，基于一项正在进行的II期研究中ES队列62例患者的数据。该队列数据已在2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布。结果显示，tazemetostat治疗获得了临床意义的、持久的缓解，并且安全性和耐受性良好。这62例患者中，有24例为初治患者，38例为复发性和/或难治性患者。研究中，患者接受800mg剂量Tazverik治疗，每日2次，直至疾病进展或毒性达到不可接受的水平。肿瘤缓解评估每8周进行一次。
  中位随访14个月（0.4-31）的数据显示，总缓解率（ORR）为15%，其中完全缓解率（CR）为1.6%，部分缓解率（PR）为13%。病情缓解的9例患者中，有6例（67%）缓解持续时间在6个月或更长时间。研究中，服用Tazverik的患者最常见的副作用是疼痛、疲劳、恶心、食欲下降、呕吐和便秘。
  目前，Epizyme公司正在开展一项全球性、随机、对照、验证性试验，评估Tazverik联合多柔比星（doxorubicin）、多柔比星联合安慰剂一线治疗ES的疗效。此外，Epizyme公司还将开展一些上市后活动，包括评估Tazverik对肝功能影响的临床药理学评估，以及CYP3A抑制剂和诱导剂对Tazverik的影响，以提示处方信息的各个方面。
  Tazverik的活性药物成分tazemetostat是一种口服、强效、首创（first-in-class）、EZH2抑制剂。EZH2是一种组蛋白甲基转移酶，如被异常激活，将导致控制细胞增殖的基因失调，从而可引起非霍奇金淋巴瘤（NHL）及其他多种实体瘤细胞的无限制迅速生长。tazemetostat可通过抑制EZH2酶活性而发挥抗肿瘤作用。在临床研究中，tazemetostat在治疗早期就表现出了安全有效地缩小甚至消除肿瘤的能力。
  目前，tazemetostat正被开发用于多种类型的血液系统恶性肿瘤（非霍奇金淋巴瘤：复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤[DLBCL]、滤泡性淋巴瘤[FL]）和基因定义的实体肿瘤（上皮样肉瘤、滑膜肉瘤、INI1阴性肿瘤、去势抵抗性前列腺癌、铂耐药实体瘤等）。
  2019年12月，Epizyme公司向美国FDA提交了一份新药申请（NDA），寻求加速批准tazemetostat，用于先前已接受过至少2种系统疗法、携带或不携带EZH2激活突变、复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）患者。来自II期临床研究的数据显示，在EZH2突变FL患者、野生型EZH2 FL患者中，tazemetostat治疗的总缓解率（ORR）分别为69%、35%，中位缓解持续时间（DOR）分别为11个月、13个月，中位无进展生存期（PFS）分别为14个月、11个月，2个组中位中生存期（OS）均未达到。该研究中，tazemetostat的安全性和耐受性良好。
  目前，FL仍然是一种毁灭性的不治之症。如果获得批准，tazemetostat将为携带或不携带EZH2激活突变的FL患者群体带来一种新的治疗选择。在临床研究中观察到的持久缓解和良好的安全性，支持了tazemetostat为这类患者带来有意义改变的潜力。
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近日，美国食品和药物管理局（FDA）已加速批准Tazverik（tazemetostat）上市，用于治疗16岁及以上、不符合完全切除条件的转移性或局部晚期上皮样肉瘤（ES）儿科和成人患者。
Tazverik(tazemetostat)是一种组蛋白赖氨酸甲基转移酶（Histone-Lysine N-methyltransferase）EZH2的抑制剂，通过抑制EZH2，能够抑制组蛋白H3赖氨酸27（H3K27）的甲基化，恢复抑癌基因的表达，让B细胞继续分化或产生细胞毒性，从而控制肿瘤的生长。
批准日期：2020年06月19日 公司：Epizyme, Inc
TAZVERIK（他泽司他[tazemetostat]）片剂，口服
美国首次批准：2020年
最近的重大变化
适应症和用法，复发或难治性滤泡性淋巴瘤：06/2020
剂量和用法，患者选择：06/2020
作用机制
Tazemetostat是甲基转移酶EZH2和一些EZH2功能获得突变的抑制剂包括Y646X、A682G和A692V。他zemetostat也抑制EZH1，具有一半的最大抑制作用392nM的浓度（IC50），比抑制EZH2的IC50高约36倍。EZH2最具特征的功能是作为多梳抑制复合物2（PRC2）的催化亚基，催化组蛋白H3的赖氨酸27的单、二和三甲基化。组蛋白H3的三甲基化导致转录抑制。SWItch/蔗糖非发酵复合物（SWI/SNF）可拮抗PRC2在调节上皮样肉瘤患者某些基因的表达。某些SWI/SNF复合物成员缺失或功能障碍的临床前体外和体内模型（例如整合酶相互作用因子1[INI1/SNF5/SMARCB1/BAF47]、SMARCA4和SMARCA2）可导致异常的EZH2活性或表达，并导致对EZH2的致癌依赖性。Tazemetostat在体外抑制B细胞淋巴瘤细胞系的增殖并显示出抗肿瘤作用在具有或不具有EZH2功能获得突变的B细胞淋巴瘤的小鼠异种移植物模型中的活性。他zemetostat对突变型EZH2淋巴瘤细胞系的增殖抑制作用更强。
适应症和用法
•TAZVERIK是一种甲基转移酶抑制剂，适用于治疗：
16岁及以上患有转移性或局部晚期上皮样肉瘤的成人和儿童患者不符合完全切除的条件。
•患有复发性或难治性滤泡性淋巴瘤的成年患者，其胚胎经美国食品药品监督管理局批准的检测呈EZH2突变阳性，并且之前至少接受过2次全身性治疗。
•患有复发性或难治性滤泡性淋巴瘤的成年患者，他们没有令人满意的替代治疗方案。
这些适应症是在基于总体响应率和响应持续时间的加速批准下批准的。这些适应症的持续批准可能取决于验证性试验中对临床疗效的验证和描述