——美国推出Herceptin®（曲妥珠单抗）生物仿制药ONTRUZANT（曲妥单抗-dttb）。
2020年04月16日，默克公司宣布，在美国推出ONTRUZANT（trastuzumab-dttb），作为参考生物药物赫赛汀的生物仿制药。150mg单剂量小瓶和420mg多剂量小瓶均可使用ONTRUZANT。
ONTRUZANT可以作为由阿霉素，环磷酰胺和紫杉醇或多西他赛组成的治疗方案的一部分，用于辅助治疗HER2过表达的淋巴结阳性或淋巴结阴性（ER/PR阴性或具有一种高风险特征）的乳腺癌。作为多西他赛和卡铂治疗方案的一部分；在以多模式蒽环类为基础的治疗后作为单一药物使用。
根据FDA批准的曲妥珠单抗产品伴随诊断选择患者进行治疗。曲妥珠单抗产品已报道严重且有时是致命的副作用。已经报道了亚临床和临床心力衰竭。接受曲妥珠单抗联合蒽环类药物治疗的患者的发生率和严重程度最高。停止ONTRUZANT治疗心肌病。服用ONTRUZANT可能导致严重的致命输液反应和肺毒性。停用ONTRUZANT预防过敏，血管性水肿，间质性肺炎或急性呼吸窘迫综合征。怀孕期间暴露于ONTRUZANT会导致羊水过少，在某些情况下并发肺发育不全和新生儿死亡。化疗引起的中性粒细胞减少症的恶化也可能发生。对于选择适合ONTRUZANT治疗的患者，必须检测HER2蛋白过表达。
作为与三星Bioepis开发和商业化协议的一部分，默克公司将在美国推出ONTRUZANT。根据该协议的条款，三星Bioepis负责临床前和临床开发，工艺开发和制造，临床试验和监管注册。默克将负责在包括美国在内的合作伙伴领土内批准的产品的所有商业化活动。
根据三星Bioepis全面数据包的审查，ONTRUZANT在2019年1月被FDA批准，其中包括广泛的结构和功能分析数据，非临床和临床药代动力学数据以及一项比较临床研究，表明ONTRUZANT与参考文献高度相似就产品的安全性，纯度和效力而言，为赫赛汀产品。
2020年2月5日，默克公司宣布，计划将其产品从Women's Health，受信任的Legacy Brands和Biolikes业务（包括ONTRUZANT）分拆为一家新的，独立的，公开交易的公司。
默沙东将继续全力支持ONTRUZANT的商业化，直到分拆计划于2021年上半年进行，届时ONTRUZANT将成为新公司的产品。
ONTRUZANT适应症和用法
辅助性乳腺癌
ONTRUZANT适用于辅助治疗过表达HER2的淋巴结阳性或淋巴结阴性（ER / PR阴性或具有一种高风险特征）的乳腺癌：
作为包含阿霉素，环磷酰胺以及紫杉醇或多西紫杉醇的治疗方案的一部分
作为多西他赛和卡铂治疗方案的一部分
在基于蒽环类药物的多模式治疗中作为单一药物
根据FDA批准的曲妥珠单抗产品伴随诊断选择患者进行治疗。
转移性乳腺癌
指示ONTRUZANT：
与紫杉醇联合用于过度表达HER2的转移性乳腺癌的一线治疗
作为已接受一种或多种转移性化疗方案的患者中作为治疗HER2过表达乳腺癌的单一药物
根据FDA批准的曲妥珠单抗产品伴随诊断选择患者进行治疗。
转移性胃癌
ONTRUZANT与顺铂和卡培他滨或5-氟尿嘧啶联用，可用于治疗HER2过表达的转移性胃或胃食管交界性腺癌，但尚未接受转移性疾病的预先治疗。
根据FDA批准的曲妥珠单抗产品伴随诊断选择患者进行治疗。
选定的安全信息
心肌病
曲妥珠单抗产品的给药可能导致亚临床和临床心力衰竭。接受曲妥珠单抗产品联合蒽环类化疗方案的患者的发生率和严重程度最高。在一项重要的辅助性乳腺癌试验中，一名患有充血性心力衰竭（CHF）的患者死于心肌病。
在使用ONTRUZANT治疗之前和治疗期间评估所有患者的左心室功能。接受辅助治疗的患者应停止ONTRUZANT治疗，而转移性疾病患者应停止ONTRUZANT治疗，因为左心室功能在临床上会明显下降。
输液反应；肺毒性
曲妥珠单抗产品的给药可能导致严重和致命的输液反应和肺毒性。症状通常在给药期间或给药后24小时内发生。中断ONTRUZANT输注可用于呼吸困难或临床上显着的低血压。监视患者，直到症状完全解决。停用ONTRUZANT预防过敏，血管性水肿，间质性肺炎或急性呼吸窘迫综合征。
胚胎-胎儿毒性
妊娠期间接触曲妥珠单抗产品可能导致羊水过少和羊水过少的序列表现为肺发育不全，骨骼异常和新生儿死亡。告知患者这些风险以及有效避孕的必要性。
警告和注意事项
心肌病
曲妥珠单抗产品可引起左心功能不全，心律不齐，高血压，心力衰竭，心肌病和心源性死亡。曲妥珠单抗产品还可引起左心室射血分数（LVEF）无症状下降。
与未接受曲妥珠单抗产品的患者相比，接受曲妥珠单抗产品作为单药或联合治疗的患者的症状性心肌功能障碍的发生率增加了4到6倍。当曲妥珠单抗产品与蒽环类药物一起给药时，绝对发生率最高。
对于治疗前值的LVEF绝对降低≥16％或低于正常机构限度的LVEF值和治疗前LVEF绝对降低≥10％绝对值，则保留ONTRUZANT。尚未研究曲妥珠单抗产品诱发的左心室功能不全患者继续或恢复ONTRUZANT的安全性。
停止使用ONTRUZANT后接受蒽环类药物治疗的患者也可能会增加心脏功能障碍的风险。
心脏监测：进行彻底的心脏评估，包括病史，体格检查以及通过超声心动图或MUGA扫描确定LVEF。建议使用以下时间表：
开始ONTRUZANT之前的基线LVEF测量
在ONTRUZANT期间和完成后每3个月进行一次LVEF测量
如果因严重左心室功能不全而停用ONTRUZANT，则每隔4周重复LVEF测量。
完成ONTRUZANT作为辅助治疗的一部分后，至少每2年应每6个月进行一次LVEF测量。
输液反应
输液反应包括以发烧和发冷为特征的症状复合物，有时包括恶心，呕吐，疼痛（在某些情况下在肿瘤部位），头痛，头晕，呼吸困难，低血压，皮疹和乏力。
在上市后的报告中，已经报道了严重和致命的输液反应。通常在初次输注期间或之后立即出现严重反应，包括支气管痉挛，过敏反应，血管性水肿，缺氧和严重低血压。然而，起病和临床过程是可变的，包括进行性恶化，最初的改善，随后的临床恶化或输注后事件的延迟以及临床的迅速恶化。对于致命事件，严重的输液反应会在数小时至数天内导致死亡。
中断所有患者的呼吸困难，临床上显着的低血压和所用药物治疗（可能包括肾上腺素，皮质类固醇，苯海拉明，支气管扩张剂和氧气）的介入性ONTRUZANT输注。应评估并仔细监测患者，直到症状和体征完全消失。所有有严重输注反应的患者都应强烈考虑永久停药。
没有关于最合适的鉴定患者的数据，这些患者在发生严重的输液反应后可以安全地用曲妥珠单抗产品治疗。在恢复曲妥珠单抗输注之前，大多数经历了严重输注反应的患者都预先服用了抗组胺药和/或皮质类固醇药物。尽管有些患者耐受曲妥珠单抗的输注，但其他人尽管有服药但仍反复出现严重的输注反应。
胚胎胎儿毒性
给孕妇服用曲妥珠单抗产品可能引起胎儿伤害。在上市后的报告中，妊娠期间使用曲妥珠单抗导致羊水过少和羊水过少的病例表现为肺发育不全，骨骼异常和新生儿死亡。
在开始ONTRUZANT之前，请验证具有生殖潜力的女性的怀孕状况。建议孕妇和有生殖能力的女性在怀孕期间或在怀孕前七个月内接触ONTRUZANT可能导致胎儿伤害。建议有生育潜力的女性在治疗期间和最后一次使用ONTRUZANT后7个月内使用有效的避孕方法。
肺毒性
使用曲妥珠单抗产品可能导致严重和致命的肺毒性。肺毒性包括呼吸困难，间质性肺炎，肺浸润，胸腔积液，非心源性肺水肿，肺功能不全和缺氧，急性呼吸窘迫综合征和肺纤维化。这样的事件可以作为输注后遗症发生。有症状的内源性肺部疾病或肺部广泛累及肿瘤，导致静止呼吸困难的患者似乎具有更严重的毒性。
化疗引起的中性粒细胞减少症的恶化
在随机对照临床试验中，与单独接受化疗的患者相比，接受曲妥珠单抗联合骨髓抑制化疗的患者的NCI-CTC 3至4级中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少的发生率更高。在接受曲妥珠单抗的患者和未接受曲妥珠单抗的患者中，败血性死亡的发生率相似。
药物相互作用
停止使用曲妥珠单抗产品后接受蒽环类药物治疗的患者，由于曲妥珠单抗的长期洗脱期较长（根据人群PK分析），其心脏功能障碍的风险可能会增加。如果可能，医师应在停用曲妥珠单抗产品后长达7个月内避免基于蒽环类药物的治疗。如果使用蒽环类药物，应仔细监测患者的心脏功能。
不良反应
在辅助和转移性乳腺癌治疗中接受曲妥珠单抗产品治疗的患者最常见的不良反应是发烧，发冷，恶心，呕吐，输液反应，腹泻，感染，咳嗽，头痛，疲劳，呼吸困难，皮疹，中性粒细胞减少，贫血和肌痛。需要中断或终止曲妥珠单抗产品治疗的不良反应包括CHF，左心功能显着下降，严重的输注反应和肺毒性。
在转移性胃癌患者中，与单独接受化疗的患者相比，接受曲妥珠单抗的患者最常见的不良反应（≥10％）增加（≥5％）是中性粒细胞减少，腹泻，疲劳，贫血，口腔炎，体重丢失，上呼吸道感染，发烧，血小板减少，粘膜炎症，鼻咽炎和消化不良。在没有疾病进展的情况下终止曲妥珠单抗治疗的最常见不良反应是感染，腹泻和发热性中性粒细胞减少。
在特定人群中使用
哺乳期
没有关于曲妥珠单抗产品在人乳中的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的信息。已发表的数据表明人乳中存在人IgG，但并未大量进入新生儿和婴儿循环。考虑母乳喂养对发育和健康的好处，以及母亲对ONTRUZANT治疗的临床需求以及ONTRUZANT或潜在母体疾病对母乳喂养孩子的任何潜在不利影响。这种考虑还应考虑曲妥珠单抗产品的7个月洗脱期。
小儿用药
曲妥珠单抗产品在小儿患者中的安全性和有效性尚未确定。
老人用
曲妥珠单抗已在65岁或以上的辅助和转移性乳腺癌治疗环境中进行了研究。与接受转移性疾病治疗或辅助治疗的年轻患者相比，老年患者的心脏功能障碍风险增加。
完整治疗资料附件：
https://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/o/ontruzant/ontruzant_pi.pdf |
