默克的Pifeltro（doravirine）和Delstrigo（doravirine/lamivudine/ tenofovir disoproxil fumarate）获得FDA批准，可在病毒学上被抑制的HIV-1合适成年人中使用
2019年9月20日，在美国和加拿大以外被称为MSD的默克（NYSE：MRK）今天宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了补充性新药申请（ sNDAs）用于Pifeltro™（与其他抗逆转录病毒药物联合使用）和Delstrigo™（作为完整方案），其适应症扩大到包括被病毒学抑制的HIV-1感染的成年患者（HIV-1 RNA少于每毫升50拷贝） ）使用稳定的抗逆转录病毒疗法，没有治疗失败的历史，也没有与耐Pifeltro或Delstrigo单个成分有关的已知替代药物。
Pifeltro（doravirine，100mg）是一种非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI），可与其他抗逆转录病毒药物联用。 Delstrigo是多拉维林（100毫克），拉米夫定（3TC，300毫克）和替诺福韦富马酸替诺福韦（300毫克）的每日固定剂量组合片剂。 Delstrigo包含关于治疗后乙型肝炎病毒（HBV）感染急性加重的警告框。Delstrigo和Pifeltro无法治愈HIV-1感染或艾滋病。 Pifeltro和Delstrigo于2018年8月30日在美国获准用于治疗既往没有抗逆转录病毒治疗史的成年人中的HIV-1感染。
当与强细胞色素P450（CYP）3A酶诱导剂共同使用时，Pifeltro和Delstrigo是禁忌的，因为可能会导致doravirine血浆浓度显着降低，这可能会降低Pifeltro和Delstrigo（doravirine/lamivudine（3TC）/ tenofovir的有效性富马酸二甲吡酯（TDF））。Delstrigo在先前对3TC过敏反应的患者中禁用。有关更多信息，请参见下面的“选定的安全信息”。
MedStar乔治敦大学医院传染病与热带医学科主任兼医学教授Princy Kumar博士说：“由于艾滋病毒科学的发展，越来越多的治疗选择可以满足艾滋病毒携带者的医疗需求。”华盛顿特区乔治敦大学医学院的微生物学和微生物学“扩展的适应症为某些HIV-1感染者及其医生提供了选择，将他们目前的抗逆转录病毒疗法与其他抗逆转录病毒药物联合使用Delstrigo或Pifeltro。”
联合抗逆转录病毒疗法治疗的患者可能会发生免疫重建综合症，包括自身免疫性疾病的发作时间不同，这可能需要进一步评估和治疗。据报道，使用TDF会导致肾功能不全，包括急性肾功能衰竭和Fanconi综合征。应避免在同时或近期使用肾毒性药物的情况下避免Delstrigo，因为据报道，在患有肾功能不全危险因素的患者中，开始大剂量或多种非甾体类抗炎药（NSAIDs）引发急性肾功能衰竭的情况在TDF上显示稳定。
支持Pifeltro（doravirine）和Delstrigo的sNDA批准的数据
FDA对Pifeltro和Delstrigo的sNDA的批准基于DRIVE-SHIFT的发现，DRIVE-SHIFT是一项三期随机，国际，多中心，开放标签的试验，评估了被病毒抑制的参与者转向Delstrigo的情况（HIV-1 RNA <50份/在开始试验前至少六个月接受基线治疗，且无病毒学史。基线方案由两种核苷逆转录酶抑制剂（NRTIs）与蛋白酶抑制剂加利托那韦或考比司他，或elvitegravir加cobicistat或NNRTI组成。
在DRIVE-SHIFT中，随机分配了670名参与者，在第一天（立即转换组，ISG； N = 447）或24周后（延迟转换组，DSG； N = 223）立即开始使用Delstrigo进行治疗。在该试验中，主要疗效比较是在第48周时的Delstrigo ISG与第24周时的基线治疗方案DSG之间。在Delstrigo ISG中，有百分之二的HIV-1 RNA≥50拷贝/ mL，而在第48周时为1％。第24周时的基线治疗方案DSG（治疗差异：0.7％，95％可信区间：-1.3，2.6）。此外，在第1天（ISG）改用Delstrigo的参与者中，有91％的人在第48周的HIV-1 RNA <50拷贝/ mL。继续其基线治疗（DSG）的参与者中有95％的人患有HIV-1第24周时RNA <50拷贝/ mL。
在第24周时，在第1天改用Delstrigo（多拉韦林/拉米夫定（3TC）/替诺福韦二吡呋酯富马酸酯（TDF））的参与者在空腹LDL-胆固醇（LDL-C）和非HDL-胆固醇（非HDL-C）与那些继续接受强化蛋白酶抑制剂治疗的患者相比（LDL-C：-16.3 mg/dL与-2.6 mg/dL，治疗差异：-14.5，95％置信区间：-18.9 ，-10.1，p＜0.0001；非HDL-C：-24.8mg/dL与-2.1mg/dL，治疗差异：-22.8，95％置信区间：-27.9，-17.7，p＜0.0001。这些发现的临床益处尚未得到证实。
总体而言，受病毒抑制的成年参与者的安全性与无抗逆转录病毒治疗史的参与者相似。分别在第3期DRIVE-AHEAD和DRIVE-FORWARD临床试验中评估了Delstrigo和Pifeltro在没有抗逆转录病毒治疗史的HIV-1感染者中的安全性。在DRIVE-AHEAD中，Delstrigo治疗组因不良事件而导致的治疗中止率低于依非韦伦（EFV）/恩曲他滨（FTC）/TDF治疗组（分别为3％和6％）。在Delstrigo治疗组中，≥5％的参与者发生的所有等级的临床不良反应包括头晕（7％），恶心（5％）和异梦（5％）。接受Delstrigo治疗的参与者中，≥2％的患者没有发生2级以上的不良反应（中度或重度）。在DRIVE-FORWARD中，两个治疗组中由于不良事件而导致的治疗中止率均较低（Pifeltro组为2％，DRV + r组为3％）。在Pifeltro治疗组中，≥5％的参与者发生的所有等级的临床不良反应包括恶心（7％），头痛（6％），疲劳（6％），腹泻（5％）和腹痛（5％）。在接受Pifeltro治疗的参与者中，≥2％的患者没有发生2级或更高级别（中度或严重）的不良反应。在DRIVE-SHIFT试验中，立即转换组的参与者中有22％和16％在Delstrigo上经历了ALT和AST升高分别超过1.25 X ULN的情况，持续了48周。对于这些ALT和AST升高，未观察到相对于转换开始时间的明显时间模式。在Delstrigo上48周内，有1％的参与者的ALT或AST升高超过5 X ULN。 ALT和AST升高通常无症状，与胆红素升高无关。相比之下，延迟转换组中有4％和4％的参与者在基线治疗方案的24周内ALT和AST升高超过1.25 X ULN。
“今天的批准为被病毒抑制的HIV-1感染者提供了Doravirine治疗选择，这反映了默克公司对HIV治疗研究和开发的持续承诺，” Global Clinical传染病治疗副总裁兼治疗领域负责人George Hanna博士说。默克研究实验室开发。 “我们感谢研究人员和HIV社区的合作使之成为可能。”
Pifeltro（doravirine）和Delstrigo（doravirine/lamivudine（3TC）/tenofovir disoproxil fumarate（TDF））可以与多种非抗逆转录病毒药物共同给药，Pifeltro可以与多种抗逆转录病毒药物共同给药。 Pifeltro和Delstrigo不能与恩杂鲁胺，卡马西平，奥卡西平，苯巴比妥，苯妥英钠，利福平，利福喷丁，米托坦或圣约翰草合用。如果DELSTRIGO与rifabutin并用，则患者应每天服用一粒Delstrigo，然后在服用Delstrigo后约12小时服用一粒Pifeltro。如果将Pifeltro与rifabutin并用，则患者需要将Pifeltro的剂量增加至一片，每天两次，间隔约12小时。不建议将Pifeltro与依非韦伦，依曲韦林或奈韦拉平一起使用。
并用多拉韦林和以下药物后，未观察到临床上有意义的药物相互作用：杜鲁格韦，利托那韦，TDF，3TC，elbasvir和grazoprevir，ledipasvir和sofosbuvir，酮康唑，氢氧化铝/氢氧化镁/含抗酸二甲硅油，pan托拉唑，阿托伐他汀，一种口服避孕药，含有乙炔雌二醇和左炔诺孕酮，二甲双胍，美沙酮和咪达唑仑。
对于Delstrigo，在健康参与者中进行的TDF与以下药物之间的研究中，未观察到临床上有意义的药物相互作用：恩替卡韦，美沙酮，口服避孕药，索非布韦或他克莫司。如果将Delstrigo（多拉韦林/拉米夫定（3TC）/替诺福韦富马酸替诺福韦（TDF））与ledipasvir/sofosbuvir或sofosbuvir/velpatasvir并用，则应监测与TDF相关的不良反应。单剂3TC和山梨糖醇的共同给药导致山梨糖醇剂量依赖性地减少3TC暴露。尽可能避免将含山梨醇的药物与含3TC的药物（例如Delstrigo）一起使用。
总体病毒抗性概况
在DRIVE-SHIFT临床试验中，立即转换组中有6名参与者（n=447），延迟转换组中有2名参与者（n=209）符合方案定义的病毒学失败标准（HIV-1 RNA≥50份/mL）。立即转换组的六个病毒学衰竭中有两个具有可用的抗药性数据，并且在Delstrigo治疗期间（doravirine/lamivudine（3TC）/替诺福韦二酸富马酸替诺福韦（TDF））均未开发出可检测到的对doravirine，lamivudine或TDF的基因型或表型抗性。延迟转换组的两个病毒学失败之一具有可用的耐药性数据，并在基线方案治疗期间出现了RT M184M/I替代和表型对恩曲他滨和拉米夫定的耐药性。
在两项3期试验DRIVE-AHEAD和DRIVE-FORWARD（n =747）的Delstrigo和Pifeltro（doravirine）治疗组中，共有11名参与者显示了与doravirine相关的抗药性替代物的出现，其中28名参与者耐药性分析子集（HIV-1 RNA≥400拷贝/mL的受试者在病毒学衰竭或早期研究中断时具有耐药性数据）。在这11名参与者中，有7名对doravirine表现出基因型和表型抗性，对doravirine的敏感性至少降低了100倍。其他四名参与者的替代治疗使对doravirine的敏感性降低不到两倍。
在DRIVE-AHEAD试验的EFV/FTC/TDF治疗组（n=364）中，有12名参与者表明在耐药性分析子集中的20名参与者中出现了依法韦仑相关的耐药性替代。在DRIVE-FORWARD试验（n=383）的darunavir+ritonavir（DRV + r）治疗组中，没有参与者显示有耐药数据的9名参与者中出现了DRV + r相关的耐药性替代。
已在包括多拉维林在内的各种NNRTI之间观察到交叉耐药性。出现与治疗有关的Doravirine耐药性相关替代可赋予efavirenz，rilpivirine，nevirapine和etravirine交叉耐药性。 |
