2018年9月26日，欧洲药品管理局(EMA)人用药品委员会(CHMP)已采纳一项肯定意见，推荐全面核准ALUNBRIG® (brigatinib)作为单药治疗药物，用于治疗既往用过克唑替尼的间变性淋巴瘤激酶阳性(ALK+)晚期非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。ALUNBRIG是一种酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，旨在靶向作用于并抑制NSCLC的ALK突变。全球约3%-5%的NSCLC患者有ALK突变。如果CHMP意见得到确认，且欧盟委员会核准ALUNBRIG，该药将成为欧盟唯一上市的可空腹或饭后服用的、每天一片给药的ALK抑制剂。
全球2期ALTA随机试验旨在调查ALUNBRIG用于克唑替尼用药中进展的局部晚期或转移性ALK+ NSCLC患者的有效性和安全性。患者随机接受2种ALUNBRIG用药方案中之一：90毫克ALUNBRIG每天一次（n=112例）或180毫克每天一次（7天导入期90毫克每日一次）（n=110例）。
欧洲肺癌学会会长Stefania Vallone表示：“ALK+ NSCLC是一种危及生命的严重疾病，全球每年累及约4万人，许多患者在一线治疗期间进展或停止缓解。欧洲ALK+ NSCLC患者对新的、有效的治疗选择仍有迫切的、未获满足的需求。”
巴塞罗那Vall d’Hebron大学医院肿瘤科胸腔肿瘤部主任Enriqueta Felip, M.D., PhD表示：“十年来，尽管ALK抑制剂已在该治疗领域显示出巨大的增长，但对于ALK+ NSCLC的治疗，人们一直在翘首以待额外的靶向治疗药物选择。ALUNBRIG的结果令人印象深刻，中位无进展生存期为16.7个月，总生存期为34.1个月，代表着此类ALK+ NSCLC患者治疗的新进展。”
武田副总裁、肿瘤临床研发主管Jesús Gómez-Navarro, M.D.表示：“ALTA试验已确认，ALUNBRIG展现出显著的有效性，同时安全性可掌控，是有望用于ALK+ NSCLC的二线治疗选择。ALUNBRIG中位无进展生存期16.7个月，这在有报道的用于此类患者的所有ALK抑制剂中为最长，有望用于克唑替尼用药中进展的患者。今天的肯定意见使我们更靠近终极目标，即为欧洲大量克唑替尼治疗中的ALK+ NSCLC患者改善治疗方法。我们期待着欧盟委员会审理CHMP的肯定意见，如果核准，将ALUNBRIG提供给欧盟的患者和医疗保健专业人士。”
作为此次申报的组成部分，CHMP同时审核了3期ALTA-1L试验首次中期分析的数据作为支持性证据，该试验达到其主要终点。ALTA-1L中，据持盲的独立评审委员会评定，与克唑替尼相比，ALUNBRIG治疗的PFS改善有统计学意义和临床意义。ALUNBRIG的安全性与既往研究及已核准的美国版和加拿大版说明书总体一致。
CHMP对ALUNBRIG的肯定意见现在将由欧盟委员会审理，该委员会有权核准药品用于欧盟28个成员国及挪威、列支敦士登和冰岛。
关于ALTA试验
2期ALTA（ALK in Lung Cancer Trial of AP26113，AP26113肺癌临床试验中的ALK）试验是ALUNBRIG用于成人的全球、进行中、两组、开放、多中心试验，入组222例克唑替尼用药中进展的局部晚期或转移性ALK+ NSCLC患者。患者接受90毫克（n=112例）或180毫克每天一次（7天导入期90毫克每日一次）（n=110例）。主要终点是研究者评定的经证实的客观缓解率(ORR)（按RECIST v1.1）。关键追加终点包括独立评审委员会(IRC)评定的ORR、缓解持续时间(DOR)、无进展生存(PFS)、颅内ORR、颅内DOR、安全性和耐受性。
ALTA试验结果显示，180毫克剂量组患者中，研究者和IRC评定的ORR均为56%。研究者评定的中位DOR为13.8个月，IRC评定为15.7个月。研究者评定的中位PFS为15.6个月，IRC评定为16.7个月。此外，基线时脑转移灶可测量的患者（n=18例）中，IRC评定的颅内ORR为67%；中位颅内缓解持续时间为16.6个月。研究者评定的中位总生存期为34.1个月。
ALUNBRIG治疗患者中报告的最常见(≥25%)不良反应，180毫克剂量组为天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高、高血糖、高胰岛素血症、贫血、肌酸磷酸激酶(CPK)升高、恶心、脂肪酶升高、淋巴细胞计数降低、丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高、腹泻、淀粉酶升高、疲乏、咳嗽、头痛、碱性磷酸酶升高、低磷酸血症、异常活化部分促凝血酶原激酶时间(APTT)延长、皮疹、呕吐、呼吸困难、高血压、血细胞计数降低、肌痛、周围神经病变。
关于ALTA-1L试验
成人应用ALUNBRIG的3期ALTA-1L（ALK in Lung Cancer Trial of BrigAtinib in 1st Line，BrigAtinib一线治疗肺癌试验中的ALK）试验是一项正在进行的全球多中心、开放、随机对照试验，入组275例既往未用过ALK抑制剂的局部晚期或转移性ALK+ NSCLC患者。患者接受ALUNBRIG 180毫克每日一次（7天导入期90毫克每日一次）或克唑替尼250毫克每日2次。主要终点是独立评审委员会(IRC)评估的无进展生存率(PFS)。次要终点包括客观缓解率(ORR)（按RECIST v1.1）、颅内ORR、颅内PFS、总生存(OS)、安全性和耐受性。按计划，PFS要达到优于克唑替尼6个月的最小值，主要终点终局分析合计约需198次PFS事件。试验预设2次主要终点中期分析，一次在计划PFS事件达到约50%，另一次在计划PFS事件达到约75%。
关于ALK+ NSCLC
非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的肺癌类型，据世界卫生组织数据，其占全球每年约180万例新诊断肺癌病例的约85%。基因研究显示，在一部分NSCLC患者中，间变性淋巴瘤激酶(ALK)的染色体重组是关键的驱动因素。约3~5%的转移性NSCLC患者有ALK基因重排。
武田承诺在NSCLC领域不断研发，以改善患者的生活，全球每年约有4万例患者被诊断为这一严重而罕见类型的肺癌。
关于ALUNBRIG® (brigatinib)
ALUNBRIG ALUNBRIG是ARIAD Pharmaceuticals, Inc.发现的靶向抗癌药，2017年2月武田收购了该药企。2017年4月，ALUNBRIG最近获得美国食品药品管理局(FDA)的加快核准，用于治疗克唑替尼用药期间进展或无法耐受克唑替尼的ALK+转移性NSCLC。该适应证获得加快核准的依据是肿瘤缓解率和缓解持续时间。该适应证的持续核准有待一项证实性试验对临床收益进行验证和描述。2018年7月，加拿大卫生部核准ALUNBRIG用于治疗ALK抑制剂（克唑替尼）用药中进展或无法耐受的ALK+转移性NSCLC成人患者。FDA和加拿大卫生部核准ALUNBRIG的主要依据是枢纽性2期ALTA（ALK in Lung Cancer Trial of AP26113，AP26113肺癌临床试验中的ALK）试验的结果。
ALUNBRIG已获得FDA突破 |
