血管生成(Angiogenesis)是指源于已存在的毛细血管和毛细血管后微静脉的新的毛细血管性血管的生长。肿瘤血管生成是一个极其复杂的过程，一般包括血管内皮基质降解、内皮细胞移行、内皮细胞增殖、内皮细胞管道化分支形成血管环和形成新的基底膜等步骤。由于肿瘤组织这种新生血管结构及功能异常，且血管基质不完善，这种微血管容易发生渗漏，因此肿瘤细胞不需经过复杂的侵袭过程而直接穿透到血管内进入血液并在远隔部位形成转移。越来越多的研究表明，良性肿瘤血管生成稀少，血管生长缓慢;而大多数恶性肿瘤的血管生成密集且生长迅速。因此，血管生成在肿瘤的发展转移过程中起到重要作用，抑制这一过程将能明显阻止肿瘤组织的发展和扩散转移。迄今为止，许多具有促进血管生成的因子及相关受体已被确认，包括血管内皮生长因子(VEGF)、血小板源性生长因子(PDGF)、血管生成素(Ang)、肝细胞生长因子(HGF)、表皮生长因子(EGF)等。
肿瘤血管生成在癌症的病变过程中为里程碑式事件，在肿瘤的发生发展及迁移过程中扮演重要角色，可为肿瘤细胞提供所需的氧气及营养成分。在病理条件下，很多促血管生成因子及他们的受体表达量会被上调;这其中VEGF扮演了非常重要的角色。Bevacizumab是一类抗VEGF的单抗类药物，通过抑制肿瘤血管生成过程达到抗肿瘤效果。虽然该药物对于临床上多种类型的肿瘤患者都具有疗效，但由于在正常表皮细胞中也会存在大量VEGFR，因而副作用的产生也较为频繁。贝伐单抗治疗与严重的副作用密切相关，包括出血、蛋白尿、高血压、胃肠穿孔和中风等。此外在多形性胶质母细胞瘤患者，贝伐珠单抗治疗与具有浸润性肿瘤细胞、高表达的基质金属蛋白酶(MMP)2和膜型MMP相关联。另外，长期采用贝伐珠单抗进行治疗还会导致耐药性的产生，原因在于其他肿瘤血管生长因子，如Ang、EGF、HGF及PDGF等表达量的上调。尽管贝伐单抗治疗癌症的临床应用范围广，但仍有必要确定新的针对血管生成的治疗靶点和开发新型药物替代或结合现有的药物治疗，以提高患者的生存率及生活质量。本文即对抗肿瘤血管生成的单克隆抗体类药物所作用的靶点及药物研发现状做一简要总结。
VEGF信号通路简介
Ligands for different VEGF receptors
VEGF最早发现于上世纪80年代，可促进血管的通透性及血管内皮细胞的迁移，在血管生成、内皮细胞的增殖、迁移及NO的释放过程中发挥重要作用。哺乳动物的VEGF分子为二聚体的糖蛋白，分子量大约40kDa。VEGF家族包含有五种不同形式的亚型，分别是VEGF-A，VEGF-B，VEGF-C，VEGF-D及PIGF。另外，不同成员的VEGF还含有不同的剪接变异体，从而使该家族成员分别具有不同的生物活性，并启动不同的细胞信号通路。VEGF信号的传导需要激活三类不同的受体，分别是VEGFR-1 (Flt-1)、VEGFR-2 (KDR/FLK-1)及VEGFR-3 (Flt-4)。
VEGFR属于受体酪氨酸激酶超家族，整个分子由含有7个类免疫球蛋白区域组成的胞外结构域、跨膜结构域及胞内结构域组成，其中胞内结构域又可分为一个酪氨酸激酶结构域及C末端的尾部区域。 类免疫球蛋白结构域参与VEGF配体的结合;其中VEGFR-1上的类免疫球蛋白结构域2及VEGFR-1上的类免疫球蛋白3分别与配体结合及配体结合的特异性相关。当配体结合在受体胞外端时，VEGFR会形成同源及异源二聚体，从而诱导胞内激酶结构域中酪氨酸的磷酸化而活化激酶活性，激活信号传导途径。
VEGF/VEGFR信号对于胚胎发育及肿瘤发生发展过程中的血管生成过程至关重要。这其中，VEGF-1及其受体在生理及诸如肿瘤发生等的病理过程中的作用已被详尽研究。几项研究表明，VEGF-A会在细胞暴露于低氧压力条件下时诱导产生，并由肿瘤细胞及肿瘤相关的基质成分所分泌。VEGFR同时存在于液体性肿瘤及实体瘤中，如淋巴癌、非小细胞肺癌、胃癌及乳腺癌等。在非小细胞肺癌患者中，表达低丰度及高丰度的VEGF mRNA患者的五年存活率分别为77.9%及16.7%。而在小鼠体内的肺癌异源移植模型中，VEGF-A功能缺陷型肿瘤细胞会表现出生长迟缓、重量降低以及血管生成受到抑制，并被诱导进入细胞凋亡过程。在乳腺癌的体内及体外模型中，VEGF-A据报道可促进肿瘤细胞的生长、存活及迁移。VEGF-A表达于包括MCF-7、BT-474及T47-D在内的多种乳腺癌细胞，在体外体系中可通过作用域Bcl-2而诱导肿瘤细胞的增殖及存活。除此之外，VEGF-A及VEGF-C的过表达还发生于胃癌中。在胃癌患者中，VEGF-A及VEGF-C同肿瘤大小、高淋巴管密度、微血管密度、淋巴管浸润、淋巴结迁移及更差的预后相关。而在体内及体外模型中的研究进一步证实，沉默掉VEGF-A及VEGF-C的功能可显着抑制细胞的增殖、肿瘤组织的生长及大小的改变。另外，VEGF/VEGFR的的促癌变效应也已在诸如神经胶质瘤、胰腺癌及肝癌等癌症中得到证实。因此，VEGF信号通路在肿瘤发生发展的诸多阶段都扮演了重要角色，是一类重要的协助判断患者预后及治疗的药物靶点。
靶向于VEGF及VEGFR的单抗类药物
Bevacizumab
贝伐珠单抗由基因泰克(罗氏的子公司)研发，于2004年2月26日获得美国FDA批准，2005年1月12日获得欧洲EMA批准，2007年8月18日获得日本PMDA批准，2010年2月26日获得中国CFDA批准上市，并由罗氏(美国的基因泰克、日本的中外制药)在美国、欧洲、日本和中国市场销售，商品名为Avastin?。贝伐珠单抗是一种人源化IgG1型单克隆抗体，能与血管内皮生长因子(VEGF)特异性结合，从而阻断VEGF与其在内皮细胞表面的受体(Flt-1和KDR)结合，以抑制肿瘤血管生成。该药批准的适应症为转移性结直肠癌、非鳞状非小细胞肺癌、宫颈癌、卵巢癌、转移性乳腺癌和恶性胶质瘤。
Aflibercept
由再生元(Regeneron)和拜尔(Bayer)联合研发，于2011年11月18日获得美国FDA批准，2012年11月22日获得欧洲EMA批准，2012年9月28日获得日本PMDA批准上市，并由再生元在美国市场销售、拜尔在欧洲市场销售、参天制药和拜耳在日本市场共同销售，商品名为Eylea?。Aflibercept是一种融合蛋白，由血管内皮生长因子(VEGF)1型和2型受体部分胞外区和人IgG1Fc区融合而成，能与VEGF-A和胎盘生长因子(PlGF)结合，从而抑制其结合和激活VEGF受体。该药批准的适应症为新生血管(湿性)年龄相关性黄斑变性、视网膜阻塞型黄斑水肿和糖尿病性黄斑水肿。2012年，美国FDA批准aflibercept用于治疗在奥沙利铂治疗方案后产生耐药性或进一步发展的转移性结直肠癌患者。
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