批准日期: 2月 17, 2012；公司: Corcept Therapeutics
http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm292462.htm
美国食品药品监督管理局批准Korlym(mifepristone)在成年患内源性库欣综合征中控制高血糖水平。本药被批准为在患内源性库欣综合征患者有2型糖尿病或葡萄糖耐受不良和不是外科手术备选者或对既往手术不反应者使用。妊娠妇女永远不使用(禁忌)。
FDA批准Korlym前，对内源性库欣综合征治疗无批准的药物治疗 .
内源性库欣综合征是一种严重, 衰弱和罕见多系统疾病。是肾上腺皮质醇的过度生成(增加血糖水平的一种甾体激素)引起的。这种综合征在常见影响年龄25和40间成年。约5,000患者将合格用Korlym治疗，在2007年被FDA指定为罕见孤儿药物.
Korlym阻断皮质醇与其受体的结合。不减低皮质醇生成但减低过多皮质醇的作用，如高血糖水平。
在50例患者的一项临床试验中在患内源性库欣综合征患者中评价Korlym的安全性和疗效。本试验正在进行一项分开的开放延伸试验。支持监督管理局批准的另外证据包括几项安全性药理学研究，药物-药物相互作用研究和发表的科学文献。Korlym治疗期间患者血糖控制经历明显改善，包括某些患者胰岛素需求明显减低。报告有些患者临床体征和症状改善。
在临床试验中内源性库欣综合征患者用Korlym治疗经受最常见副作用是恶心，疲乏，头痛，关节痛，呕吐，肢体肿胀，头晕和食欲减退。Korlym的其它副作用包括肾上腺机能不全，低钾水平，阴道出血和对心传导异常潜能。与Korlym联合使用的某些药物可能增加其药物水平。卫生保健专业人员必须认识药物 -药物相互作用的潜能和调整给药或避免某些药物与Korlym使用。
Korlym永远不应被妊娠妇女使用。虽然妊娠在库欣氏综合征患者极罕发生因为过量皮质醇对女性生殖功能的抑制作用，Korlym将有一个黑框警告忠告卫生保健专业人员和患者治疗将终止妊娠。
FDA 已确定对Korlym不需要风险评估和减灾战略(REMS)以确保对患内源性库欣综合征患者获益胜过风险。这个绝对中考虑几种因子包括如下：
（1）对库欣氏综合征的这个衰弱型无其它批准的药物治疗和如受到障碍患者会病得非常重。
（2）需要用Korlym治疗库欣氏综合征患者数很少估计5,000患者是治疗的合格者。
（3）在美国潜在处方Korlym的卫生保健专业人员数非常少和高度专业。他们熟悉在内源性库欣综合征人群中Korlym治疗的风险和频繁监视患者状态。
（4）在意向人群中Korlym治疗的风险可通过医生和患者说明书处理。伴Korlym风险将在对患者用药指南中概述。
处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用Korlym™所需所有资料。请参阅为Korlym的完整处方资料
Korlym™ (mifepristone) 300 mg Tablets
美国初始批准：2012年
适应证和用途
Korlym(mifepristone)是一种皮质醇受体阻断剂适用于有2型糖尿病或葡萄糖耐受不良和有手术失败或不是手术备选者患内源性库欣氏综合征成年患者中继发于皮質醇增多症[hypercortisolism]中控制高血糖。
使用重要限制(1.1)
（1）与内源性库欣氏综合征无关的2型糖尿病治疗不要使用。
剂量和给药方法
（1）与进餐每天1次口服给药 (2).
（2）推荐开始剂量是00 mg每天1次 (2).
（3）肾受损：不要超过600 mg每天1次.
（4）轻-至-中度肝受损：不要超过600 mg每天1次。严重肝受损中不要使用.
根据临床 response和tolerability, the dose may be increased in 300 mg increments to a maximum of 1200 mg每天1次. 不要超过20 mg/kg per day (2).
剂型和规格
• 300 mg tablet
禁忌证
（1）妊娠(4.1, 8.1)
（2）Use of 辛伐他汀[simvastatin]或洛伐他汀[lovastatin]和有狭窄治疗范围CYP 3A底物(4.2)
（3）同时长期皮质甾体使用 (4.3)
（4）有不能解释的阴道出血史妇女 (4.4)
（5）妇女有内膜增生有异型或内膜癌 (4.4)
警告和注意事项 -
（1）肾上腺机能不全：应严密监视患者肾上腺机能不全的体征和症状(5.1).
（2）低钾血症：治疗前应纠正低钾血症和治疗期间监视 (5.2).
（3）阴道出血和子宫内膜变化：妇女可能经受内膜增厚或非期望阴道出血。如患者还有出血性疾病或使用抗凝治疗慎用 (5.3).
（4）QT间期延长：避免使用 QT间期延长药物，或在有钾通道变异体患者中导致长QT间期 (5.4).
（5）强CYP3A抑制剂的使用：同时使用可能明显增加mifepristone血浆水平。只在需要时使用和限制mifepristone剂量至300 mg (5.6).
不良反应
在库欣氏综合征中最常见(≥ 20%)不良反应：恶心，疲乏，头痛，血钾减低，关节痛，呕吐，周边水肿，高血压，头晕，食欲减退，内膜肥厚。
为报告怀孕不良反应。联系Corcept Therapeutics公司电话1-855-844-3270或FDA 电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
药物相互作用
（1）被代谢药物CYP3A：当使用Korlym时给予在最低剂量的被CYP3A代谢药物 (7.1).
（2）CYP3A抑制剂：当Korlym与强CYP3A抑制剂使用应谨慎。与强CYP3A抑制剂使用时限制mifepristone剂量至300 mg每天(5.6, 7.2).
（3）CYP3A诱导剂：Korlym不要与CYP3A诱导剂使用 (7.3).
（4）被代谢药物CYP2C8/2C9；当与Korlym使用时，用最低剂量CYP2C8/2C9底物(7.4).
（5）被代谢药物CYP2B6：与安非他酮[bupropion]和依非韦伦[efavirenz]使用时，Korlym使用应谨慎(7.5).
（6）激素避孕药：不要与Korlym使用(7.6).
特殊人群中使用
（1）哺乳母亲：终止药物或终止药物哺乳。 (8.3).
一般描述
Korlym(mifepristone)是一种为口服给药皮质醇受体阻断剂。Mifepristone的化学名是11β-(4-dimethylaminophenyl)-17β-hydroxy-17α-(1-propynyl)-estra-4, 9-dien-3-one. 化学式是C29H35NO2；分子量是429.60；和结构式是：
作用机制
在低剂量时Mifepristone是一种选择性孕酮受体拮抗剂和在高剂量时阻断糖皮质激素受体(GR-II)。Mifepristone对GR-II受体有高亲和力但对GR-I(MR, 盐皮质激素)受体亲和力小。此外，mifepristone似乎对雌激素、毒蕈硷, 组胺,或单胺受体有小或无亲和力。
临床研究
库欣氏综合征
进行一项不受控制[uncontrolled]，开放，24-周，多中心临床研究评价Korlym在内源性库欣氏综合征的治疗中的安全性和疗效。研究纳入 50例受试者有高皮质醇血症的临床和生化证据不管既往手术治疗和放疗疗。药物治疗的理由是手术失败，疾病复发，和对手术医疗备选者差。43例患者 (86%)有库欣氏病，4例患者(8%) 有异位ACTH分泌，和3例6%)有肾上腺癌。基线特征包括：平均年龄45岁(范围26至71)，平均BMI为36 kg/m2 (范围24至66)，平均体重100 kg(范围61至199)，和平均腰围为119 cm(范围89至178)；70%是女性；84%是白人和16%是黑人或非洲美国人。基线平均尿游离皮质醇水平是365 μg 每24 hr。
患者属于两队列之一：一个“糖尿病”队列(29例患者，26例有2型糖尿病和3例有葡萄糖耐受不良)，和一个“高血压“队列(21例患者)。两队列分开评价疗效。在所有患者中在剂量300 mg每天1次开始Korlym治疗。研究方案允许根据临床耐受性和临床反应在2周后剂量增加至600 mg和然后通过另外每4周300 mg增量至最大900 mg每天day for对<60 kg患者，或1200 mg每天对>60 kg患者。
在糖尿病队列中结果
在糖尿病队列中患者在基线时和临床研究时定期进行标准口服葡萄糖耐量试验。允许抗糖尿病药物但试验期间必须保持稳定和患者纳入前必须稳定抗糖尿病方案。对糖尿病队列主要有效性分析是一种反应者分析。反应者被定义为患者葡萄糖AUC从基线减低≥25%。在修饰的意向治疗人群进行主要有效性分析(n=25) 确定所有患者接受最小30天Korlym。15/25例患者(60%)为治疗反应者(95% CI: 39%,78%)。
在基线时和24周在24例有HbA1c值患者中平均HbA1C为7.4%。对这些24例患者从基线值试验结束时HbA1c平均减低是1.1%(95% CI -1.6, -0.7)。14/24理患者在基线时有高于正常HbA1c水平，范围6.7%和10.4%之间；在研究结束时所有这些患者HbA1c有减低(范围 -0.4至-4.4%)和8/14例患者(57%)在试验结束时HbA1c水平正常化。在7/15糖尿病受试者服用抗糖尿病药物抗糖尿病药物减少和其它保持恒定。
在高血压队列中结果
在试验结束时在修饰的意向治疗人群中(n=21)平均收缩压和舒张血压相对于基线无变化。
在两队列中库欣氏综合征的体征和症状
个体患者显示库欣氏综合征表现例如库欣氏症候群的外观，痤疮，多毛症，皮纹，精神病症状,和总体重过量不同程度改善。因为在这个开放试验中，在临床表现变异性和反应的变异性，不能确定这些变化是否是可归因于Korlym的效应。 |
