批准日期2012年7月20日；公司： Onyx Pharmaceuticals, Inc.
2012年7月20日美国食品药品监督管理局(FDA批准Kyprolis(carfilzomib)治疗多发性骨髓瘤曾接收至少两种既往治疗，包括治疗用万珂Velcade (硼替佐米[bortezomib])和一种免疫调节治疗的患者。
一种来源于浆细胞的血癌形式，多发性骨髓瘤通常在骨髓中生长，在骨中发现的软，海绵组织。骨髓是正常血细胞生产的地方。按美国癌症学会估计在2012，21,700人将被诊断有多发性骨髓瘤而10,710人将死于这种疾病。
FDA 的药物评价和研究中心血液学和肿瘤室主任Richard Pazdur，M.D 说：“Kyprolis的批准对尽管使用可得到的治疗其疾病已进展的多发性骨髓瘤患者提供治疗选择，”“在过去十年通过为多发性骨髓瘤药物不断的进展，提供这种疾病改善治疗。我们受到鼓舞。”
在266例复发多发性骨髓瘤曾接收至少两种既往治疗，包括万珂和Thalomid (沙利度胺[thalidomide])患者的一项研究评价患者静脉直接给予Kyprolis的安全性和有效性。
研究被设计成测量后治疗患者经历肿瘤完全或部分消失(总缓解率)的患者比例。总缓解率为23%。中位缓解时间是7.8 个月。
观察到最常见副作用，多于30%研究参加者是疲乏，血细胞计数和血血小板水平低，气短，腹泻，和发热。用Kyprolis见到的严重副作用包括心衰和气短。如果发生这些严重副作用应密切监视患者和中止治疗。
在FDA的加速批准计划下批准药物 ，允许监督管理局批准药物治疗一种严重疾病根据临床资料显示该药物对某个替代性终点有效，是有理由预测对患者临床获益。这个程序被设计提供患者更早得到鼓舞人新药。公司被要求在批准后提交另外临床信息证实药物的临床获益。
在加州南旧金山市的Onyx Pharmaceuticals公司上市 Krypolis，
资料来源：http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2012/202714lbl.pdf
处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用KYPROLIS所需所有资料。请参阅下文为KYPROLIS的完整处方资料
KYPROLIS™ (carfilzomib)注射用，为静脉使用
美国初次批准：2012
适应证和用途
KYPROLIS是一种蛋白酶体抑制剂适用为治疗多发性骨髓瘤患者，患者曾接收至少两种既往治疗包括硼替佐米和一种免疫调节药和曾证实疾病进展或末次治疗完成的60天内。批准是根据反应率。尚未证明临床获益，例如活存或症状改善。(1，14)
剂量和给药方法
（1）每周连续2天历时2至10分钟静脉给药共三周(第1，2，8，9，15，和16天)，接着12-天休息期(第17至28天)。(2.1)
（2）推荐疗程1剂量是20 mg/m2/day和如果耐受增加第2疗程剂量和随后疗程剂量至27 mg/m2/day。(2.1)
（3）给药前和后水化患者。(2.2)
（4）在所有第1疗程剂量前用地塞米松预先给药。在第一疗程剂量递增期，和如果发生或再次出现输注反应症状时。(2.3)
（5）根据毒性修改给药。(2.4)
剂型和规格
单次使用小瓶：60 mg无菌冻干粉(3)
禁忌证
无(4)
警告和注意事项
（1）心脏不良反应包括心衰和缺血：监视心脏并发症。及时治疗和中止KYPROLIS。(2.4，5.1)
（2）肺动脉高压：如果怀疑中止给药。 (2.4，5.2)
（3）肺部并发症：监视和立即处理呼吸困难，中断KYPROLIS 直至症状已解决或恢复至基线。(2.4，5.3)
（4）输注反应：用地塞米松预先给药预防。(2.3)
（5）忠告患者如果发生症状立即寻医学注意。 (5.4)
（6）血小板减少：监视血小板计数；当临床上指示减低或中断给药。(2.4，5.6)
（8）胚胎胎儿毒性：KYPROLIS可致胎儿危害。有生育能力女性当正在治疗时应避免成为妊娠。(5.8，8.1)
不良反应
最常报道的不良反应(发生率 ≥ 30%)是疲乏，贫血，恶心，血小板减少，呼吸困难，腹泻，和发热. (6)
为报告怀疑不良反应，联系Onyx Pharmaceuticals，Inc.公司电话1-877-669-9121或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
特殊人群中使用
• 正在透析患者：透析操作后给予KYPROLIS。(8.6)
一般描述
注射用KYPROLIS(carfilzomib)是一种抗肿瘤药物只供利用静脉使用。KYPROLIS是一种无菌，白色至灰白色冻干粉和可得到单次使用小瓶。每小瓶KYPROLIS含60 mg的carfilzomib，3000 mg 磺丁基醚 β-环糊精，57.7 mg 枸橼酸，和氢氧化钠为调整pH(目标pH 3.5)。
Carfilzomib是一种修饰的四肽基环氧化物，分离为游离碱结晶。Carfilzomib的化学名是(2S)-N-((S)-1-((S)-4- methyl-1-((R)-2-methyloxiran2-yl)-1-oxopentan-2-ylcarbamoyl)-2- phenylethyl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)4-phenylbutanamido)-4- methylpentanamide。Carfilzomib结构如下：
作用机制
Carfilzomib是一种四肽基环氧骨架蛋白酶体抑制剂不可逆地结合至20S蛋白酶体含苏氨酸N-端活性部位，26S蛋白酶体内蛋白水解核心颗粒。 Carfilzomib有抗增殖和凋亡活性在体外在实体和血液学中粒细胞。在动物中，carfilzomib抑制蛋白酶体活性在血液和组织和在多发性骨髓瘤，血液学，和实体瘤模型中延迟肿瘤生长。
临床研究
14.1 复发多发性骨髓瘤
在一项单组，多中心临床试验中评价KYPROLIS的安全性和疗效。纳入266例复发多发性骨髓瘤患者至少接收两种既往治疗(包括硼替佐米和沙利度胺和/ 或来那度胺[lenalidomide])。患者被纳入试验其疾病有对最近治疗少于或等于25%反应或期间或对最近治疗的60天内有疾病进展。总胆红素水平 ≥ 2 × 正常上限(ULN)；肌酐清除率< 30 mL/min；纽约心脏协会类别III至IV充血性心衰；症状性心肌缺血；最近6个月内心肌梗死；3或4级外周神经病，或有疼痛的2级周围神经病；获得性感染需要治疗；和胸腔积液患者被排除试验外。
每周连续2天历时2至10分钟静脉给予KYPROLIS共三周，接着12-天休息期(28-天治疗周期)，直至疾病进展，不能接受毒性，或最大12个疗程。患者在第一疗程接收各剂量20 mg/m2 ，和27 mg/m2 在随后疗程。为减低发热，寒颤，寒冷，呼吸困难，肌肉痛，和关节痛的发生率和严重性，所有KYPROLIS给药在首次剂量递增(27 mg/m2)疗程时前口服或通过静脉输注给予地塞米松[dexamethasone]4 mg。如果这些症状在随后疗程再次出现，再次地塞米松预先给药(4 mg口服或静脉)。
开始中位疗程数为四。
主要终点是有独立评审委员会用国际骨髓瘤工作组标准评估总体反应率(ORR)。ORR (严格完全缓解[sCR] + 完全缓解[CR] + 非常好部分缓解[VGPR] + 部分缓解[PR])为22.9% (95% CI: 18.0，28.5) (N = 266) (见表6)。中位缓解时间(DOR)为7.8 个月(95% CI：5.6，9.2)。 |
