地西他滨冻干粉注射剂获批治疗骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病
通用名：注射用地西他滨
英文名：decitabine for injection
商品名：达珂®
英文名：Dacogen®
剂型和剂量：冻干粉，50mg/瓶
地西他滨（decitabine）又称5-杂氮-2-脱氧胞苷，是一种2-脱氧胞苷类似物。研究证实高浓度时具有细胞毒作用，低浓度时具有去甲基化作用。1993年Zagonel等报道小剂量地西他滨治疗骨髓增生异常综合征（MDS）有效，此疗效在随后的临床试验中得到进一步肯定。2004年3月，SuperGen公司完成了Dacogen®治疗MDS患者的Ⅲ期临床试验，向美国食品药品管理局（FDA）报批。2006年5月2日FDA批准总部位于Minneapolis的MGI制药公司（纳斯达克：MOGN）生产的注射用地西他滨（注册商标名达珂TM）用于治疗MDS，其中包括既往曾治疗过、未经治疗的原发性或继发性MDS，也包括FAB分类的所有类型如RA、RARS、RAEB、RAEB-T和CMML，以及IPSS中危-1、中危-2和高危组。
FDA起初批准的是3天给药方案治疗MDS，即剂量为15mg/m2，持续静脉点滴3小时以上，每8小时一次，共3天；6周一个周期。因该给药方案毒副作用较大，不少患者难以耐受，以及为了方便用药，后来FDA又批准了5天给药方案用于治疗MDS，即剂量为20mg/m2，持续静脉点滴1小时以上，每天1次，共5天；4周一个周期。截止到2010年6月，除了美国以外的20多个国家已经批准达珂®治疗MDS。
[体内过程]
本品静脉注射给药后，迅速从血中消除，半衰期为10~35分钟。可透过血-脑屏障，在脑脊液中可达细胞毒浓度。本品在肝脏中被腺苷脱氨酶（ADA）代谢为无细胞毒性的5-氮杂脱氧尿苷，未代谢物从尿中排出。
[临床应用]
对急性非淋巴细胞白血病及慢性粒细胞白血病急变有一疗效；诱导分化治疗可用于急性粒细胞白血病及骨髓增生不良综合征。
目前认为DNA过度甲基化是MDS的发病原因之一。DNA甲基化主要是指CpG二核苷酸中的胞嘧啶第5位碳原子上加上一个甲基基团，胞嘧啶甲基化的异常构成了癌症最具特色和最普遍的后续变化。DNA 修复基因的不恰当抑制导致细胞无节制生长增生和致癌作用。在恶性粒细胞中，最广泛报道的甲基化基因是细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂、即抑癌基因p15。p15启动子的甲基化已在68%的急性髓系白血病（AML）和35%的MDS中发现，甲基化的频率随着MDS疾病的进展而增加。去甲基化药物在体内和体外均能通过抑制DNA甲基转移酶1（DNMT1）使抑癌基因如p15恢复正常去甲基化状态，重新激活这些由于DNA过度甲基化而失活的基因，使细胞恢复正常终末分化、衰老或凋亡。目前认为DNMT1是去甲基药物作用的较好靶点。但也有学者认为，在体外地西他滨能有效下调DNMT3A基因的表达（DNMT3A通过剂量依赖方式在mRNA水平编码甲基转移酶），而对DNMT3B基因和DNMT1基因无效。地西他滨作为特异的DNA甲基化转移酶抑制剂，可逆转DNA的甲基化过程，诱导肿瘤细胞向正常细胞分化或诱导肿瘤细胞凋亡。在肿瘤细胞内，地西他滨被脱氧胞苷激酶（DCK）磷酸化，以磷酸盐的形式与DNA掺合。高浓度的地西他滨掺合可抑制DNA合成、诱导细胞死亡，发挥其细胞毒作用；而低浓度的地西他滨掺合可替代肿瘤细胞内的胞嘧啶与DNA甲基化转移酶共价结合，使DNA甲基化转移酶失活，但不会导致细胞死亡。
地西他滨的抗肿瘤活性并不仅仅来自于其特异的DNA甲基化转移酶（DNMT）抑制作用，其他的作用机制还在研究中。地西他滨可以诱导某些基因局部染色体重组，可增加细胞中组蛋白去乙酰基酶-1（HDAC-1）的释放，解除p21^WAF1的抑制作用。地西他滨和组蛋白去乙酰基酶抑制剂（HDAC inhibitor）联合应用，可加强染色体重组，激活因甲基化而沉默失活的抑癌基因。
地西他滨是细胞周期S期特异性药物，可诱导人白血病细胞终末分化，并减少集落生成，其在细胞内的失活主要为胞苷脱氨酶（CDA）的脱氨作用。目前仍不完全明确地西他滨在人体的清除和代谢途径，主要在肝脏通过脱氨基作用清除。
在以髓系白血病患者为研究对象的临床试验中观察到，给予地西他滨治疗5 d后，全部染色体组中5-甲基胞嘧啶/胞嘧啶及重复DNA组件的甲基化程度分别下降14%和9%。地西他滨在镰状细胞贫血（SCA）中独特的活性机制在于其影响胎儿血红蛋白（HbF，α2γ2）基因的活性，这种基因在出生后通常处于静默状态。地西他滨通过蛋白酶作用通路选择性降解DNMT1，继而提高组蛋白乙酰化水平，激活γ-珠蛋白基因，提高HbF在体内的表达，减缓疾病恶化进程。
因此，2003年上半年，SuperGen公司又获得美国FDA批准进行将其用于治疗SCA的II期临床试验，而且本品还有望用于治疗难治性慢性髓性白血病（CML）和实体瘤。
另外，因地西他滨还有一个优点，可通过血脑屏障，故而可用于治疗脑膜白血病。 |
