贝伐珠单抗（Bev，安维汀）和西妥昔单抗（Cet，爱必妥）是批准用于治疗晚期结直肠癌（mCRC）的两种主要靶向药物。迄今为止，由于尚未有一个临床试验将这两个靶向药物进行头对头的直接比较，因此，对于野生型mCRC的一线治疗，孰优孰劣，临床医生应该如何选择？一直没有定论。而2013年ASCO大会口头报道的FIRE-3试验（Heinemann，et al. 2013 ASCO #LBA3506），是此类试验中公布结果的第一个，因此，备受瞩目。那么这个试验结果能带给临床医生一些什么样的信息及启示呢，下面谈谈自己的看法：
1.相关背景信息：
FIRE-3是德国慕尼黑大学发起的一项Ⅲ期随机对照临川试验，旨在评价KRAS野生型不可切除mCRC患者中，一线治疗使用FOLFIRI+Cet对比FOLFIRI+Bev的疗效和安全性。
基于既往的关键性研究结果，Cet的关键试验CRYSTAL（FOLFIRI±Cet用于不可切除mCRC一线治疗的Ⅲ期RCT）、OPUS(FOLFOX±Cet用于不可切除mCRC一线治疗的Ⅱ期RCT)和CELIM（FOLFOX/FOLFIRI+Cet用于初始不可切除mCRC肝转移一线转化治疗）等结果让业界相信Cet和标准化疗联合能显著提高客观缓解率（ORR），从而带来无疾病进展（PFS）和总生存（OS）的获益，同时这些试验也发现和单纯化疗比较，Cet能提高mCRC初始不可切除肝转移转化为可切除的几率；而Bev的关键试验AVF2107（IFL±Bev用于不可切除mCRC一线治疗的Ⅲ期RCT）和NO16966（XELOX/FOLFOX±Bev用于不可切除mCRC一线治疗的Ⅲ期RCT）等结果也发现Bev联合化疗后同样也能带来PFS和OS的获益，但ORR并未提高，16966试验中也发现Bev没有提高转移瘤的手术切除率。
因此，迄今为止业界有一种观点：Cet能显著提高ORR和转移瘤二次切除率而Bev则不能。这也是FIRE-3试验设计的主要假说之一，研究者假定Cet组能较Bev组ORR提高12%（62% vs 50%）（用mRECIST评估），并假设Cet的ORR优势也许能转换为生存优势，故FIRE-3的主要研究终点是ORR，而次要终点包括PFS、OS、至一线治疗失败时间（TFS）、应答深度（deepness of response, DpR）、二次手术切除率和安全性/耐受性。
2. FIRE-3的主要结果解读
1）主要终点ORR
FIRE-3的ITT人群ORR为62% vs 58%,p=0.183。因此，简单来说，试验的主要研究终点并未达到，FIRE-3是个阴性试验。也就是说，从ITT人群看，Cet没有较Bev显著提高ORR，试验预设的Cet组较Bev组ORR提高12%的研究终点没有达到。但试验中规定的“可评价患者”群体，ORR在两组间则有统计学显著性差异，72% vs 63%,HR=1.52(95%CI: 1.05-2.19),p=0.017，Cet组更优。那么，临床上应如何看待ITT人群的结果和“可评价人群”的结果？FIRE3中，“可评价人群”定义是基线随机后至少接受三个周期的治疗和一次CT评估，最后比ITT人群少了66人（11.1%），其中Cet组42人，Bev组24人（p=0.026），具体包括早期死亡Cet1人，Bev4人，过敏反应Cet 13人，其他原因Cet组28，Bev组20人，从中可见，从ITT人群里剔除的病例里，两组有显著差异，而这最大的差异部分是Cet组里早期出现过敏反应、过早退出试验而无法评价ORR的人群，由于Cet是人鼠嵌合抗体，输注过敏反应要比人源化的Bev常见，这已是临床共识，FIRE-3中，因此而提前终止治疗的比例为4.38%（13/297），和既往文献报道的Cet的过敏发生率一致。从这个“可评价人群”的定义可以看出，类似于统计学里规定的“符合方案治疗集”，即PP人群。这个PP人群的规定，事实上是很符合临床常规的，也即那些早期能顺利接受治疗并评价的群体。因此，个人认为，这个“可评价人群”的ORR结果还是具有临床指导意义，不可因ITT人群ORR的阴性结果而将其全盘否定。
2）次要终点PFS和OS
FIRE-3的次要终点PFS完全相同，PFS相同，10 vs 10.3月，HR=1.06 (95%CI: 0.88-1.26), p=0.547。
试验的另一个次要终点OS则出现了显著差异，28.7 vs 25.0月，Cet组较Bev组OS延长了3.7个月，HR=0.77 (95%CI: 0.62-0.96)，死亡风险降低23%，p=0.017。可以说，这个结果非常令人意外，如此显著的差异是近些年mCRC临床试验中极少见的。正因为OS出现如此令人意外的结果，而OS又是临床上评价癌症疗效最重要的指标，因此，相信对这个研究的解读和争议将会持续。
那么，是哪些可能的因素而导致FIRE-3出现如此的OS差异呢？我们试着分析一下：
a) 基线的预后特征：
很显然，基线预后特征是否均衡，是影响OS的重要因素。影响mCRC预后的因素主要包括PS状况、转移瘤受累范围等，近来ESMO指南把ALP（碱性磷酸酶）>300等生化指标也列为不良因素。FIRE 3试验中，PS 0/1的比例Cet组 97.6% vs Bev组98.6%，LLD（仅有肝转移）的比例均为31%，转移＞=2部位的Cet组59.9% vs Bev组 58.3%。ALP>300的比例13.5% vs 13.2%，这些信息提示研究设计分组、预后信息方面很均衡，由此而造成的OS差异几乎不存在。
b) 二线及后续治疗：
对于结直肠癌、乳腺癌等有效治疗线数较多的癌肿，毫无疑问，有效的二线及后续治疗必然会影响到最后的OS。在晚期肠癌，最主要的就是二线治疗，那么我们看看FIRE3试验里患者接受后续治疗的情况：总体接受二线治疗的患者比例Cet组65.7 % vs Bev组 61.7%，Cet组二线接受Bev治疗的为48.2%,继续Cet治疗的14.4%；而Bev组二线接受Cet的比例为42.9%, 继续Bev的17.6%，这些治疗比例均无差异，p=0.347。由此看该试验的后续治疗，总体还是比较均衡的，虽然具体的配伍方案和剂量强度、治疗时间等具体信息尚未见报道，会否由此对OS造成很大影响，有待该试验的后续相关报道来披露更多信息，试验的主要研究者Heinemann教授在回答媒体采访时认为，FIRE 3中两组的二线及后续治疗是比较均衡的，不会是造成OS差异的主要原因。
但业界对此似乎有不同看法，很多专家在解读该试验的时候，都对此提出质疑和假设，主要的担心就是，二线治疗中，大约40%的患者都交叉接受了靶向治疗，但研究没交待具体的化疗配伍，那么，根据时下的临床标准，试验中的Cet组，进展后的二线治疗很有可能是奥沙利铂为基础的化疗（FOLFOX/XELOX）+Bev，Bev组接受的二线治疗可能会是FOLFOX/XELOX+Cet，基于COIN和NORDIC VII试验的阴性结果（含奥沙利铂方案联合Cet后没有带来额外生存获益），业界对奥沙利铂方案与Cet的联合持有争议，因此，认为在FIRE 3试验中，Bev组患者的二线治疗方案不是最优的，并可能因此而让生存受损。假定真的存在这种影响，那么也从另一方面提醒医生，要考虑一线方案的选择对二线及后续方案选择的影响，从而优化治疗方案的全程管理，让患者能在每一线都接受到最优的治疗方案。
总之，对于二线及后续治疗的细节，仍然值得关注。
c) 对一线治疗的缓解深度（deepness of response，DpR）
研究者提出一个新的概念，即缓解深度，DpR，基本含义就是指与基线相比，治疗中达到的最大程度肿瘤缩小的百分比，如发生CR，则DpR为100. 从CRYSTAL研究的相关证据表明（Mansmann, ASCO 2013 #3630），与PFS相比，肿瘤体积缩小（如DpR）更能有效地预测OS，相关的解释就是在PFS的构成里，ORR（CR+PR）和SD的贡献都是类似的，因为这些情况下肿瘤都没发生进展，但由于治疗产生的不同肿瘤退缩（即缓解深度），相较肿瘤稳定（SD），对疾病进展后的生存（Post Progression Survival, PPS）影像更大，存在一定的线性关系，也即肿瘤退缩越明显，PPS将会越长，从而影响了最后的总生存（OS）。这个现象在CRYSTAL试验数据分析中得到证实。我们可以看看FIRE-3里，ITT人群里的SD比例，17.5% vs 28.8%，Bev组显著高于Cet组，p<0.05，结果显示，尽管两组的PFS一样，但在对这个PFS的具体构成里，Cet组里ORR的贡献要更多，而Bev组里则SD的贡献明显增加，基于上述DpR与PPS及OS的预测关系，研究者认为DpR或许是FIRE-3试验里，为何在PFS相同的情况下OS出现显著差异的主要原因。
当然，DpR做为一个新出现的疗效评判指标，其在PPS及OS的预测价值到底如何，还值得通过更多的研究来验证，相信会得到业界越来越多的关注的。关于该试验中DpR与OS关系的后续报道，将在2013年7月4日在巴塞罗那的WCGIC大会上进行口头汇报，值得关注。
d) 转移瘤的手术切除率
毫无疑问，手术切除转移瘤对mCRC整体OS的影响是巨大的，FIRE-3针对的研究群体，是初始不可切除的mCRC患者，其中，31%为LLD，后者是转化治疗最重要的目标人群，因而，转移瘤二次手术切除率是该研究的其中一个次要终点，由于既往研究数据显示Cet能显著提高切除率，而Bev尚缺乏相关研究数据。因此业界会推测两组间的转移瘤切除率会不会显著不同？遗憾的是本次ASCO大会并未报道相关手术切除率的结果。
虽然ITT人群的ORR相似，但可评价人群Cet组的ORR却是显著增加，这有可能导致后续转移瘤的切除率增加！从而对OS产生影响。一般来说，转化为可切除的几率和肿瘤退缩程度相关，研究者说正在进行分析FIRE3中肿瘤体积改变的差异，也即上述的DpR，理论上说，更大的DpR，是有利于将不可切除病灶转化为可切除病灶的。而期望这些结果的披露，能为解读FIRE3结果带来更多信息。
总之，影响OS的因素有很多，除了上述分析的原因以外，还需要谨慎分析其他因素，包括试验整体质量控制、其他的死因、癌症特异性生存率、化疗方案的选择等，才能更好解读此结果。但FIRE-3试验毕竟出现如此显著的近4个月的OS差异，确实很出人意外，更应该引起临床医生的重视，这是偶然现象还是必然结果，值得好好思考。
3) 次要终点耐受性和安全性：
从研究者的报告中可以看出，总体来说，两个靶向药物的安全性具有可比性，而且都可以处理。但我们细细看其中的资料，还是可以为临床选择提供一些有用的信息。
由于是人鼠嵌合抗体，和Bev相比，Cet具有较高的输注过敏反应发生率，其中13例因此而早期退出试验即是明证；而接受治疗的中位时间，Cet组4.8月，短于Bev组的5.3月，统计学无差异；中位化疗周期数Cet组10周期，显著少于Bev组的12周期，p=0.014；按方案的要求，治疗一般用至不可耐受或疾病进展，因为两组中PFS相同，说明疾病进展时间是一样的，那么，化疗疗程的显著减少，唯一的解释原因就是患者不可耐受了。这些资料均表明，患者对Bev的耐受性要优于Cet。
血液学毒性方面，两组完全相似，没有差别。非血液学毒性方面，≥3度的所有毒性，71% vs 63.7%，Cet组较多，p=0.066；其中，≥3度手足综合征（HFS）3.4% vs 0.7%，Cet组更多，p=0.037（总体HFS 26.6% vs 12.2%,p=0.0002）；致死性不良事件Cet组0，Bev组为1.7%，p=0.03。
在分析靶向药物特异性不良事件时发现，和抗EGFR相关的毒性，包括痤疮样皮疹、脱屑、甲沟炎、输注过敏反应、低钙血症、低镁血症，Cet组均显著高于Bev组，具有统计学差异，这些结果都在预料之中，并不意外。而令人意外的是那些以前被认为Bev特殊相关性毒性，包括高血压、蛋白尿、出血、血栓事件、消化道穿孔、脓肿/瘘道形成、伤口愈合障碍，≥3度的上述不良事件，两组均未显示出差异；仅是所有级别的如下三个不良事件，Bev组显著增多，即高血压38.3% vs 28.2%，p<0.001；出血 28.5% vs 21.25, p=0.046，脓肿 5.4% vs 1.4%，p=0.006。其他的不良事件，Bev组并未增加。这些结果提示，既往令临床医生比较担心的Bev特殊相关性不良事件，在充分宣教和防范以后，或许可以避免，从而提高了临床治疗的安全性。
3.小结
对于KRAS野生型的mCRC，由于存在两个有效的靶向药物Cet和Bev，那么，他们的使用顺序是否会影响到最终疗效，是时候来考虑这个问题了。这多少有些类似于10年前的细胞毒化疗方案选择的情形，即当FOLFOX和FOLFIRI分别被证实可以作为有效的一线化疗方案时，业界都在争论应该先选择哪一个会更好，结果通过V308（Tournigand et al. J Clin Oncol. 2004）、GOIM（Colucci et al. J Clin Oncol. 2005）等头对头比较试验，结束了mCRC领域细胞毒化疗一二线治疗顺序之争，从此为临床选择立下了FOLFOX和FOLFIRI可互为一二线的治疗标准；相似的是，今天在KRAS野生型mCRC的靶向药物使用顺序上，也面临类似的问题，也许，要解决这个争论，也得靠类似的头对头临床试验来提供循证医学证据。
FIRE-3首次提供了两个靶向药物头对头直接比较的数据，尽管尚有很多未知的东西，但还是能给临床带来很多启示与思考，为KRAS野生型mCRC的一线靶向治疗选择提供了更多信息。两类靶向药物，加上不同的化疗配伍方案，使得临床上存在多种治疗模式的选择，因此，要回答这个问题，看来很难像单纯细胞毒化疗时代，靠一个单独的试验就能解决争论。比如FIRE-3试验，只能表明与FOLFIRI化疗联合时，Cet一线Bev二线的治疗模式优于相反模式，正如ASCO官方新闻评论所说，＂尽管两种靶向药物都可以用于KRAS野生型的晚期不可切除结直肠癌患者，但FIRE3的最新结果提示，当一线和FOLFIRI联合时，西妥昔单抗是更好的选择＂。至于当一线化疗配伍选择FOLFOX方案或广泛引入Bev跨线治疗理念（一线含Bev方案失败后二线更换化疗方案，继续使用Bev）时，情况如何，那也许会是另外一个情形，也不是FIRE-3这个试验所能回答的了，因此，我们也更加期待类似设计的其他试验结果（例如正在进行的FOLFOXFOLFIRI联合Cet或Bev的头对头试验SWOG/CALGB 80405）。
总之，虽然从ITT的主要研究终点角度来看，FIRE-3是一个阴性的试验，但它揭示的近4个月的生存差异，对医生和患者来说，吸引力都太大了，如能证实并被重复，临床意义非凡。2013年ASCO颁布了一个临床研究草案，建议提高临床试验的终点门槛，以便筛选出那些能带来具有明显临床意义的生存改善的研究，其中，对晚期结直肠癌领域的建议就是能将OS延长3-5月，从这一点来看，FIRE-3达到了这个新的门槛。
至于FIRE-3的结果能在多大程度上改变临床治疗常规，我想，答案已经在每个医生的心中了。相信对FIRE-3试验后续相关研究数据的报道将会持续，我们也更加期待CALGB 80405试验的结果。 |
