2013年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会刚落下帷幕，尽管在本次大会上并无轰动性的肾癌相关研究报告，但有关肾癌治疗新模式的探讨、新药的临床研发以及肾癌预测、预后因子的探索仍值得回味和深思。
晚期肾癌系统性治疗
新小分子靶向药物会上报告了一项关于多靶点小分子激酶抑制剂nintedanib治疗晚期透明肾细胞癌的研究，共96例患者入组，2:1分别接受nintedanib 或舒尼替尼治疗，结果显示两组中位无进展生存（PFS）期分别为8.44个月和8.38个月，总有效率（ORR， P=0.19）、中位总生存期（OS，P=0.63）、至疾病进展时间（TTP，P=0.52）和至治疗失败时间（TTF，P=0.46）均无显著差异。Nintedanib组皮肤不良反应的发生率较舒尼替尼组低（8%对47%)，且心电图QTc间期并没有明显延长。
尽管nintedanib在疗效上和舒尼替尼大致相当，但考虑到其皮肤、血液和心脏不良反应明显下降，在临床上仍有一定的应用前景。
TKI治疗模式多样化
由于血管内皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKI）药物的研发逐渐到了“瓶颈”阶段，也许利用现有的药物发挥其最大功效，不失为一种变通的研究策略。
研究1 舒尼替尼在晚期肾癌中有良好的疗效，但因为较大的急、慢性不良反应，限制了其在临床上的应用。有学者将“打打停停“的治疗理念引入舒尼替尼在肾癌中的治疗。里尼（Rini）等开展了一项前瞻性Ⅱ期临床研究，患者首先服用舒尼替尼（50 mg）4周，再停用2周，4个周期后如果肿瘤减小≥10%，则停止服用舒尼替尼，每隔10周定期复查，若发现肿瘤增大≥10%，则再次服用舒尼替尼2个周期，若肿瘤再次缩小≥10%，则停止服用，周而复始，直至在服用舒尼替尼期间出现明确的疾病进展（PD）。
该研究共入组36例患者，20例完成研究，16例（80%）在停药间歇期肿瘤增大≥10%， ORR为53%。研究同时发现，舒尼替尼治疗的不良反应在停药间歇期可以获得完全缓解。
该研究不仅给服用舒尼替尼的患者带来了福音，而且从药物经济学角度考虑，也为社会节省了一笔可观的资源。因此，如何对晚期肾癌患者实现“打打停停” 的最优化，有必要开展进一步的研究。
研究2 另一种将TKI药物功效最大化的方式即联合其他药物治疗。米克尔森（Michaelson）等开展了一项舒尼替尼联合吉西他滨治疗含肉瘤样分化肾细胞癌的Ⅱ期前瞻性研究，共入组35例患者。结果显示，10例部分缓解（PR），1例完全缓解（CR），10例疾病稳定（SD），有效率为30%。中位TTP为3.5个月，中位OS期达11个月，8例患者因不良反应停止治疗。
免疫靶向治疗异军突起
如果说小分子靶向药物新意乏陈，那么免疫靶向治疗绝对是年会上的热点。抗PD1/PD-L1单抗引起众多与会者的关注。
研究1 一项关于抗PD-1单抗nivolumab治疗晚期肾细胞癌的Ⅰ期临床试验显示，1 mg/kg和10 mg/kg剂量组6个月的PFS率分别为50%和58%，患者1年OS率为70%，2年、3年OS率均为52%。3～4度不良反应发生率为21%，未发生明确的药物相关性死亡或3度药物性肺炎。考虑到其中有44%的患者既往接受过≥3种的全身治疗方案，包括抗肿瘤血管生成治疗及免疫治疗，nivolumab取得如此长时间的稳定疗效是十分喜人的。目前正在进行相关的Ⅲ期临床试验。
研究2 丘（Cho）则报告了另一抗PD-L1单抗MPDL3280A应用于晚期肾癌的Ⅰ期临床试验结果。目前共入组53例患者，接受1年MPDL3280A治疗。3～4度不良反应发生率为43%，其中13%考虑与药物相关。39例可评估患者中，6个月PFS率达50%，甚至有患者达到CR，且疗效稳定。研究提示MPDL3280A药物安全性良好，疗效维持时间长，但有待进一步的临床试验证实。
鉴于目前晚期肾癌一线药物如舒尼替尼等TKI在疗效稳定性方面效果欠佳，有研究者提出利用抗PD-1/PD-L1抗体联合VEGFR-TKI药物治疗晚期肾癌，具体效果如何，我们拭目以待。
辅助及新辅助治疗
目前，对于肾癌根治术后患者，建议定期随访，无明确临床证据证实给予免疫制剂或TKI等药物辅助治疗可以改善无病生存（DFS）或OS，但约有半数患者在根治性切除术后出现肿瘤远处转移。如何减少肾癌术后局部复发及远处转移是研究人员的一大任务。
研究1 贝列德格（Belldegrun）报告了一项前瞻性国际多中心Ⅲ期临床试验，评估针对肿瘤细胞表面抗原CAIX的单抗cG250在肾癌辅助治疗中的价值。
研究共入组864例肾癌根治术后高危患者， 1:1分别接受cG250或安慰剂的治疗。结果显示，试验组和安慰剂组DFS相似（P＝0.74），OS也无差异（P＝0.94）。亚组分析发现，CAIX表达量高的患者经治疗后DFS可获得一定程度的延长（HR=0.55，P＝0.01）。
考虑到部分未接受辅助治疗的肾癌术后高危患者的DFS和OS均明显长于其他肿瘤（如肺癌）高危患者，因此，肾癌辅助治疗研究的难度及风险均要明显高于预期。如何筛选出合适人群进行辅助治疗，及相关药物的选择，还需要开展长期的研究。
研究2 是否可以通过新辅助治疗将无法根治性切除的肾癌患者肿瘤缩小，从而创造手术机会？卡拉姆（Karam）等开展了一项应用阿昔替尼（axitinib）对肾透明细胞癌（ccRCC）进行新辅助治疗的Ⅱ期前瞻性研究，共入组19例局部晚期ccRCC患者，结果显示9例达到PR，10例SD，未出现PD，19例患者均如期进行手术。不良反应包括关节疼痛、甲状腺功能低下、乏力和高血压。该研究提示axitinib在减小肿瘤负荷中有一定的作用，且具有较好的安全性。
研究3 波尔斯（Powles）等开展了一项应用帕唑帕尼对晚期肾癌患者进行新辅助治疗的Ⅱ期研究，共入组102例患者，术前服用帕唑帕尼 12～14周。81%的患者有术前临床获益，肾癌原发灶PR率达14%，未发生因肾原发灶局部进展丧失手术机会的事件。66%的患者最后完成肾切除术，其中3%（2例）术后死亡、5%伤口愈合延迟、26%在术后恢复期出现病情进展。目前中位PFS尚未达到。
上述两项新辅助治疗研究的初步成功给人带来“柳暗花明”的感觉。新辅助治疗的一大好处就在于有可能使肿瘤缩小，提高切除率或达到保肾的目的，最终改善患者生活质量及生存。上述两项研究提示TKI在新辅助治疗中的地位，有必要进一步开展Ⅲ期临床研究加以证实。
生物标志物的研究
目前尚无明确的肾癌肿瘤标志物可以辅助临床医师了解患者预后，也无明确的检测指标可以预测特殊药物的疗效。因此，年会上这方面的研究依然同往年一样层出不穷。
肾癌组织中PD-L的高表达提示疾病恶性程度高，预后不佳。贝利（Bailey）等的研究共入组120例肾癌患者，结果发现，PD-L1表达阳性（+）和表达阴性（-）患者的ORR分别为50%和19%（P＝0.012），PD-L3（+）和PD-L3（-）患者的ORR分别为29.4%和10.7%（P＝0.075）。PD-L1和PD-L3表达均阳性者的ORR为52.9%，两者表达均阴性者则为11.1%。但PD-L1（+）和PD-L3（+）者使用VEGFR-TKI治疗的疗效维持时间较PD-L1（-）和PD-L3（-）者短。研究提示，PD-L1/3表达阳性的患者接受免疫治疗的获益可能性大，但接受TKI治疗的获益程度小。
该研究有很重要的临床价值，为患者一线药物的选择提供了个体化治疗的依据。当然，其正确性还须进一步验证。 |
