2016年7月药物快讯—助您及时把握药物研发动态
1．癌症 Cancer
FDA批准InSys Therapeutic公司药物Syndros
2．心血管疾病 Cardiovascular Disorders
科学家发现新型降血压药物ROMK抑制剂SHR-1977
3．皮肤疾病 Dermatological Disorders
日本首次获批Lumicef
4．内分泌紊乱 Endocrine Disorders
AstraZeneca公司药物Qtern获欧盟批准上市
5．眼部疾病 Eye Disorders
FDA批准Xiidra用于治疗干眼症的症状和体征
6．胃肠道疾病 Gastrointestinal Disorders
Revestive获欧盟委员会批准用于短肠综合征
7．传染病 Infections
利用C.沙眼衣原体T3SS蛋白的新型衣原体疫苗崭露头角
新型大环内酯类药物可以抑制大环内酯类耐药革兰氏阳性菌
Seqirus为美国市场运输季节性流感疫苗
8．口腔及牙科疾病 Mouth&Dental Disorders
FDA批准Kovanaze鼻腔喷雾剂用于牙科麻醉术
9．精神性障碍 Neurologic Disorders
淀粉样蛋白和tau蛋白双重抑制剂的临床前研究
用于脊髓小脑共济失调10的靶向病原性RNA的新型二聚化合物
欧盟委员会批准Ongentys用于帕金森综合症
癌症 Cancer
2016年7月6日，FDA批准InSys Therapeutic公司药物Syndros
InSys Therapeutic公司药物Syndros获得FDA批准，Syndros是大麻素dronabinol的口服液体制剂，为四氢大麻醇的新型剂型。该药物用于治疗艾滋病患者的体重减轻、厌食、恶心、呕吐等症状，以及用常规止吐剂无法缓解症状的化疗期癌症患者。预计该药将于2016年下半年在美国缉毒署的监管下上市。（InSys Therapeutics新闻稿） 
心血管疾病 Cardiovascular Disorders
2016年7月20日，科学家发现新型降血压药物ROMK抑制剂SHR-1977
江苏恒瑞研究人员发现一种新型哌啶型肾脏钾离子外排通道（ROMK）抑制剂，是一种潜在的降血压药物。选择性ROMK抑制剂有利尿的作用，研究人员根据前期Merck的工作，发现hERG强选择性剂型。大鼠实验中，筛选出具有ROMK/hERG选择性的化合物，哌啶四唑类化合物SHR-1977在大鼠和狗体内具有先行接触关系（ROMK IC50 = 44 nM, hERG IC50 = >100,000 nM）。SHR-1977在其他内向整流钾离子通道上也具有一定选择性。在大鼠实验中，口服给药0.3 mg/kg和1.0 mg/kg，利尿作用和尿钠排泄作用均有所增强，低剂量时分别升高3.88和3.25倍，高剂量时升高4.77和2.92倍。自发高血压大鼠实验中，给药3天后每日平均收缩压明显降低。后期将对SHR-1977进行进一步的临床前研究。（Li, X. et al. Bioorg Med Chem Lett 2016, Advanced publication）
皮肤疾病 Dermatological Disorders
2016年7月4日，日本首次获批Lumicef
日本协和发酵麒麟株式会社的Lumicef已获得批准（brodalumab; KHK-4827），皮下注射210 mg syringe，用于治疗寻常性银屑病、银屑病性关节炎、脓疱性银屑病和红皮病型银屑病。该药物在世界范围内为首次批准上市。Lumicef是一种人抗IL-17受体A抗体，抑制IL-17A、IL-17F、和其他IL-17S的生物功能。（协和发酵麒麟株式会社新闻稿）
内分泌紊乱 Endocrine Disorders
2016年7月20日，AstraZeneca公司药物Qtern获欧盟批准上市
欧洲委员会为批准AstraZeneca公司药物Qtern片剂（沙克列汀/达格列净）在欧盟28个国家以及冰岛、列支敦士登和挪威上市，Qtern用于治疗II型糖尿病。该混合剂型为DPP-4和SGLT-2双重抑制剂第一次在欧洲获得批准。Qtern针对二甲双胍、磺酰脲类、沙克列汀或达格列净单独给药时不能很好控制血糖的患者。欧洲药品管理局批准该药品主要根据3项临床试验结果。其中两项临床试验中，联合给药沙克列汀/达格列净和二甲双胍，与安慰剂相比，可以降低HbA1c水平，且具有统计学意义。第三项临床试验说明，联合给药沙克列汀/达格列净和二甲双胍，与单独给药沙克列汀或达格列净辅以二甲双胍相比，可以明显降低HbA1c水平。药物安全性数据与沙克列汀或达格列净相似。（AstraZeneca新闻稿）
眼部疾病 Eye Disorders
2016年7月12日，FDA批准Xiidra用于治疗干眼症的症状和体征
FDA批准Shire公司药物Xiidra (5%浓度的lifitegrast)滴眼液上市，该药物一天眼部给药两次，用于治疗成人干眼症的症状和体征。目前，Xiidra是唯一一款可同时改善干眼症症状和体征的处方滴眼剂。Shire公司预计该药物将在2016年第三季度上市。四项12周、安慰剂对照的临床试验研究了lifitegrast的安全性和有效性，1181名患者中1067名患者给药5%的lifitegrast。四项临床试验均证实了在基线、第2周、第6周和第12周中，lifitegrast对干眼症的症状和体征的有效性。干眼症症状的评价是根据患者干眼症评分（EDS：0-100视觉类比量表）的变化。干眼症体征的评价则是根据下角膜染色评分（ICSS，0-4级）。在四项临床试验中，6周和12周时，均有明显的EDS值降低。两项临床实验中，第2周的EDS值升高。三项临床试验中，第12周的ICSS值明显降低。最常见不良反应（5-25%）为滴入部位有刺激感、味觉障碍和视觉敏感度下降。（Shire新闻稿）
胃肠道疾病 Gastrointestinal Disorders
2016年7月7日，Revestive获欧盟委员会批准用于短肠综合征
欧盟委员会正式批准Revestive的5mg粉末和注射用溶媒上市，用于治疗一周岁或年龄更大的患儿的短肠综合征（SBS）。患者在外科手术后的肠道状态应处于稳定。该药物批准后，将是欧洲第一个用于治疗儿童SBS的药物。欧盟委员会批准该药物的数据来源于一项12周、开放标记、多中心针对安全性、药效动力学和药代动力学的研究，包含42个1-17岁患有SBS-IF至少一年的儿童，且已经将肠道外治疗（PS）减少到至少3个月没有肠道营养的增长（临床试验政府识别码NCT01952080）。在这些志愿者中，37名患者给药teduglutide 0.05mg/kg/day（n=15）或0.025 mg/kg/day（n=14）或0.0125 mg/kg/day (n = 8)，5名患者接受标准治疗。42名患者中，40名（95%）完成了临床试验。多数不良反应为胃肠道不适或中央线相关问题。无死亡记录，无严重药物相关不良反应记录，无患者因不良反应中止临床试验。研究中没有数据显示会出现流体梗阻、肝胆系统或结肠息肉现象。尽管该临床试验不能强化其有效性，儿童试验数据仍显示使用teduglutide 0.05 和 0.025 mg/kg/day治疗后，从基线到12周的症状得到明显缓解，肠道内营养物质体积明显增加。4名患者可以摆脱PS治疗，其中3患者给药0.05 mg/kg/day，还有一名给药0.025 mg/kg/day。尽管PS治疗减少，teduglutide治疗组的临床和营养物质状态稳定。Revestive最初于2012年在欧盟获得批准，用于治疗成人在手术后肠道状态稳定时期的短肠综合征。（Shire新闻稿）
传染病 Infections
2016年7月22日，利用C.沙眼衣原体T3SS蛋白的新型衣原体疫苗崭露头角
首次批准利用抗体来治疗沙眼衣原体感染，对不同类型的血清变种均具有疗效。针对衣原体III型分泌系统（T3SS）蛋白，研究者开发了一种疫苗，该疫苗使用新型融合蛋白抗原BD-584，与C.沙眼衣原体T3SS蛋白CopB、CopD和CT584。小鼠鼻腔内使用BD-584免疫，得到抗BD-584的抗体，使用CpG佐剂后得到Th1极化的免疫反应。中和血清中的C.沙眼衣原体抗体，免疫过的动物体内减少77%。给药BD-584后，给予小鼠阴道挑战。给药3天后，免疫小鼠与对照鼠相比，染菌比例下降85%。在第5天和第7天，该比例达到95%。免疫动物体内同样也有快速的感染消除的现象。卵巢管中沙眼衣原体诱导的免疫毒理学实验显示，与对照组相比，BD-584免疫组的输卵管积液明显减少。疫苗背后的发挥保护作用的免疫机制还在研究中（Bulir, D.C. et al. Vaccine 2016, 34: 3979）。BD584由麦克玛斯特大学开发，已申请专利保护（WO 2015106345）。
2016年7月14日，新型大环内酯类药物可以抑制大环内酯类耐药革兰氏阳性菌
Macrolide Pharmaceuticals的科学家报道了一种具有更好抗菌活性的全合成大环内酯药物，针对大环内酯类耐药革兰氏阳性菌。新型化合物（FSM-100426、FSM-100563、FSM-100490和FSM-100573）与现有大环内酯类药物相比，具有更好的抗菌活性。这些新的化合物保持对外排泵耐药菌株的抗菌活性，与现有大环内酯来药物不同，不受突变影响。当前使用的药物的MIC值>256 mcg/mL，新型大环内酯类药物的MIC值提升高于16倍。另外，针对其中部分化合物测量了抗MRSA菌种的活性，MRSA菌种具有持续表达的erm甲基酶。进一步研究中，与抗生素联合给药，说明抗MRSA活性的机制为抑制甲基化核糖体。（Lahiri, S.D. et al. 56th Intersci Conf Antimicrob Agents Chemother (ICAAC) (June 16-20, Boston) 2016, Abst SUNDAY-485）
2016年7月13日，Seqirus为美国市场运输季节性流感疫苗
Seqirus已经开始为2016-2017年度流感疫苗向美国市场进行运输。这些疫苗包括Fluad、Flucelvax Quadrivalent、Afluria和Fluvirin。2015年7月31日，CSL基团及其附属公司获得诺华公司的美国流感抗体业务。流感抗体业务已经分配到CSL的各个子公司，目前由Seqirus执行。这是Flucevax四价抗体于2016年5月被FDA批准后的首次上市销售（详见Thomson Reuters Drug News, Mary 25, 2016）。（Seqirus新闻稿）
口腔及牙科疾病 Mouth & Dental Disoders
2016年7月13日，FDA批准Kovanaze鼻腔喷雾剂用于牙科麻醉术
FDA批准St. Renatus公司的 Kovanaze鼻腔喷雾剂（盐酸丁卡因/盐酸羟甲唑啉），该药物是第一个不需要通过注射、仅鼻腔喷雾给药的牙科麻醉药物。Kovanaze通过鼻腔达到牙髓麻醉的作用，用于牙齿治疗的康复。进行牙齿4-13和A-J的康复性治疗时，该药物用于局部麻醉，仅针对体重不小于40 kg的成人或儿童。
精神性障碍 Neurologic Disorders
2016年7月28日，淀粉样蛋白和tau蛋白双重抑制剂的临床前研究
Treventis的研究人员公布一份新的化合物数据，该类化合物可以抑制淀粉样蛋白和tau蛋白单体的聚合，作用于名为常见构象基序的新型可药用靶点，淀粉样蛋白和tau蛋白单体的聚合均属于该类靶点范畴。TRV 200类化合物的体外有效性实验通过生物素淀粉样蛋白和生物素tau蛋白进行测定。优选化合物之一TRV-204在抑制生物素tau蛋白4R2N和生物素淀粉样蛋白寡聚时，IC50分别为0.71±0.36 mcM和0.83±0.2 mcM。该系列中的另一个化合物TRV-101在APP/PS1淀粉样蛋白小鼠模型中，给药30 mg/kg，在恐惧性实验、八臂迷宫和长时程增强检测中，P值分别为0.0058、0.0134和0.0004。TRV-101在淀粉样蛋白、tau蛋白模型中，无论是体外ADMET研究还是小鼠PK研究，都表现出较好的有效性和PK值。研究人员将TRV-204作为优选化合物进行下一步的临床研究。（Reed, M. et al. Alzheimer's Assoc Int Conf (AAIC) (July 24-28, Toronto) 2016, Abst P1-078）
2016年7月11日，用于脊髓小脑共济失调10的靶向病原性RNA的新型二聚化合物
为了克服小分子难于靶向RNA的困难，斯克里普斯研究所和德克萨斯大学的研究人员开发了一种二聚物扫描，来寻找最适合的高亲和力、高选择性的RNA小分子干扰作用。这些干扰作用被存放于数据库中，根据对比数据库中的靶点的基序，用于设计靶向RNA的小分子。经过一系列的测试后，带有苯甲脒基团的小分子对AU碱基对具有高选择性。这些发现用于设计了第一类靶向可能会引起脊髓小脑共济失调10 （SCA10）的序列AUUCU的生物活性小分子。在病人离体细胞中，该分子的二聚物2AU-2（50 nM）改善了SCA10的不同方面，包括改善线粒体功能失调、减少caspase-3活化和减少细胞核聚焦点。总的说来，该类化合物为研究SCA10 RNA毒性的第一类化合物，可靶向细胞中RNA的AU碱基对。（Yang, W.Y. et al. Nat Commun 2016, 7: 11647）
2016年7月5日，欧盟委员会批准Ongentys用于帕金森综合症
欧盟委员会批准Bial-Portela公司的药物Ongentys（opicapone）上市，作为多巴/左旋多巴抑制剂（DDCI），对帕金森综合症控制不稳定的患者进行辅助治疗。Opicapone是一种儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂，25-或50-mg胶囊剂。Opicapone对帕金森综合症的有效性在两项临床试验中获得验证。第一项临床试验中，包含600位起伏较大的患者，分别给药opicapone、恩他卡朋和安慰剂，使之与现有多巴/左旋多巴进行结合。14-15周以后，服用50 mg opicapone的患者关闭期缩短了117分钟，服用恩他卡朋的患者减少96分钟，服用安慰剂的患者减少56分钟。第二项临床试验中同样观察关闭期时长，在427名多巴/左旋多巴联合用药的患者中，对比服用opicapone和安慰剂的疗效。14-15周后，服用50 mg opicapone的患者关闭期缩短119分钟，服用安慰剂的患者关闭期缩短64分钟。两项临床试验均额外延长一年，证明了opicapone的长期治疗作用。给药opicapone最常见副作用为神经系统紊乱、运动功能障碍，发生概率20%左右。