近日，Kerydin（5％ tavaborole外用溶液）的新药获美国FDA已批准适用于局部治疗指（趾）甲甲真菌病（灰指甲）。甲真菌病是指（趾）甲和甲床的进行性和复发性真菌感染。
批准日期：2014年7月7日；公司：Anacor Pharmaceuticals
KERYDIN 使用请参阅完整处方资料。
KERYDINTM (tavaborole)局部溶液，5%
美国初始批准：2014
适应证和用途
KERYDIN是一种oxaborole抗真菌药适用为由于红色毛癣菌[Trichophyton rubrum]或须癣毛癣菌[Trichophyton mentagrophytes]趾甲甲真菌病的局部治疗。 (1)
剂量和给药方法
⑴应用KERYDIN至受影响的趾甲每天1次共48周. (2)
⑵KERYDIN应被应用至正在治疗的整个趾甲表面和每个趾甲的尖下。(2)
⑶只为局部使用。 (2)
⑷不为口，眼，或阴道内使用。(2)
剂型和规格
溶液，5%。 (3)
禁忌证
无。 (4)
不良反应
用KERYDIN治疗受试者中常见不良反应发生在≥1%包括应用部位表皮脱落，趾甲内生，应用部位红斑，和应用部位皮炎。 (6.1)
报告怀疑不良反应，联系Anacor制药电话1-844-4ANACOR[1-844-426-2267]或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
完整处方资料
1 适应证和用途
KERYDIN(tavaborole)局部溶液，5%是一个oxaborole抗真菌药适用为由于红色毛癣菌或须癣毛癣菌趾甲甲真菌病的治疗。
2 剂量和给药方法
应用KERYDIN至受影响趾甲每天1次共48周。KERYDIN应被应用至整个趾甲表面和正在被治疗每个趾甲尖下。KERYDIN是只为局部使用和不为口，眼，或阴道内使用。
3 剂型和规格
KERYDIN局部溶液，5%是一个透明，无色基于乙醇溶液。每mL溶液含43.5 mg(5% w/w)的tavaborole。
4 禁忌证
无。
6 不良反应
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
两项临床试验中，791例受试者被用KERYDIN治疗。最常见报道的不良反应被列出在下(表1)。
一项累计刺激性研究揭示KERYDIN对致皮肤刺激的潜能。没有KERYDIN致接触致敏的证据。
7 药物相互作用
在体外研究曾显示tavaborole，在治疗浓度，不抑制也不诱导细胞色素P450(CYP450)酶。.
8 在特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别C
在妊娠妇女中没有用KERYDIN适当和对照良好研究。妊娠期间只有潜在获益胜过对胎儿潜在危害才应使用KERYDIN。
在大鼠和兔中进行全身胚胎胎儿发育研究和在兔中进行一项皮肤胚胎胎儿发育研究。
口服给药：
在大鼠中一项口服胚胎胎儿发育研究，在器官形成期(妊娠第6-19天)对妊娠雌性大鼠口服剂量30，100，和300 mg/kg/day tavaborole。在存在母体毒性中，胚胎胎儿毒性(胚胎胎儿再吸收增加和/或死亡)和胎儿300 mg/kg/day tavaborole [根据曲线下面积(AUC)比较为人推荐的最大剂量(MRHD)的570倍]注意到药物-相关骨骼畸形和变异提示延迟发育(即，延迟骨化)。注意到大鼠100 mg/kg/day tavaborole (根据AUC比较MRHD的26倍)无发育毒性。
在兔中口服胚胎胎儿发育研究，妊娠雌性兔在器官形成期(妊娠第7-19天)口服剂量15，50，和150 mg/kg/day tavaborole。在存在母体毒性，注意到在150 mg/kg/day tavaborole由于植入后丢失死亡率。兔在150 mg/kg/day tavaborole (根据AUC比较为MRHD 155倍)注意到无药物相关畸形。兔在50 mg/kg/day tavaborole (根据AUC比较为MRHD的16倍)注意到无胚胎胎儿死亡率。
局部给药：
在兔中一项皮肤胚胎胎儿发育研究，妊娠雌性兔在器官形成期(妊娠第6-28天)给予局部剂量1%，5%，和10% tavaborole溶液。注意到在5%和10% tavaborole溶液皮肤刺激剂量依赖性增加。注意到在10% tavaborole溶液胎儿体重减轻。在10% tavaborole溶液(根据AUC比较为MRHD的36倍)无药物相关畸形。注意到在兔中5% tavaborole溶液(根据AUC比较MRHD的26倍)无胚胎胎儿毒性。
非畸胎影响：
在一项大鼠口服围产期发育研究，从器官形成期开始(妊娠第6天)至哺乳结束(哺乳第20天)给予口服剂量15，60,和100 mg/kg/day tavaborole。注意到在100 mg/kg/day(根据AUC比较MRHD 的29倍)存在最小母体毒性，无胚胎胎儿毒性或对产后发育的影响。
8.3 哺乳母亲
不知道局部应用KERYDIN后tavaborole是否排泄在人乳汁中。因为许多药物排泄在人乳汁，当KERYDIN被给予哺乳妇女应谨慎对待。
8.4 儿童使用
尚未确定在儿童患者中的安全性和有效性。
8.5 老年人使用
在临床试验791例受试者被暴露于KERYDIN，19%是65岁和以上，而4%为75岁和以上。未观察到这些受试者和较年轻受试者间在安全性或有效性的总体差别，但不能除外有效老年个体更大敏感。
11 一般描述
KERYDIN(tavaborole)局部溶液，5%含tavaborole，5% (w/w)在一个透明，无色基于乙醇溶液为局部使用。 活性成分，tavaborole，是一种oxaborole抗真菌药化学名为5 fluoro-1,3-dihydro-1-hydroxy-2,1-benzoxaborole。化学式为C7H6BFO2分子量为151.93和结构式为：
Tavaborole是一种白色至灰白色粉。它微溶于水和溶于乙醇和丙二醇。
每mL的KERYDIN含43.5 mg的tavaborole。无活性成分包括乙醇，依地酸钙钠，和丙二醇。
12 临床药理学
12.1 作用机制
KERYDIN是一种oxaborole抗真菌药 [见临床药理学(12.4)]。
12.2 药效动力学
在治疗剂量，KERYDIN预期不延长QTc至任何临床相关程度。
12.3 药代动力学
Tavaborole进行广泛代谢。肾排泄是主要的排泄途径。
在一项临床药理学试验，6例健康成年志愿者接受单次局部应用5% 14C-tavaborole溶液，显示主要在尿中排泄tavaborole结合物和代谢物。
在24例有远端趾甲下甲真菌病涉及至少 4个趾甲(包括至少一个大趾甲)的受试者，在2周期间每天单次剂量和局部应用200 μL的5%的tavaborole溶液至所有1个趾甲和每个趾甲的周围2 mm皮肤后，研究tavaborole的药代动力学。在给药后14天实现稳态。在单剂量后，tavaborole的均数(± 标准差)峰浓度(Cmax)为3.54 ± 2.26 ng/mL(n=21有可测到的浓度，范围0.618-10.2 ng/mL，LLOQ=0.5 ng/mL)，和均数AUC末次为 44.4 ± 25.5 ng•hr/mL (n=21)。在每天给药2周后，均数Cmax为5.17 ± 3.47 ng/mL (n=24，范围1.51-12.8 ng/mL)，和均数AUCτ为75.8 ± 44.5 ng•hr/mL。
12.4 微生物学作用机制
Tavaborole的作用机制是抑制真菌蛋白合成。Tavaborole通过一种氨酰基转移核糖核酸[aminoacyl-transfer ribonucleic acid, tRNA]合成酶(AARS)的抑制作用抑制蛋白合成。
在体外和在临床感染中活性
曾显示Tavaborole对下列微生物的大多数株，在体外和在临床感染都有活性[见适应证和用途 (1)]：红色毛癣菌和须癣毛癣菌。
耐药性机制
从临床试验收集的须癣毛癣菌和红色毛癣菌株分离株重复暴露于tavaborole后没有显示耐药性。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
在Sprague-Dawley大鼠中一项口服致癌性研究，口服剂量12.5，25，和50 mg/kg/day tavaborole 被给予大鼠每天1次共104周。在口服剂量直至50 mg/kg/day tavaborole(根据AUC比较为MRHD的14倍)注意到没有药物相关肿瘤发现。
在CD-1小鼠中一项皮肤致癌性研究，局部剂量5%，10%，和15% tavaborole溶液被给予小鼠每天1次共104周。注意到在局部剂量直至15% tavaborole溶液(根据AUC比较为MRHD的89倍)注意到未发现药物相关肿瘤。
根据两项在体外遗传毒性试验(Ames试验和人淋巴细胞染色体畸变试验)和一项体内遗传毒性试验(大鼠微核试验)的结果，揭示Tavaborole没有致突变性或致畸潜能证据。
雄性和雌性大鼠早妊娠前和期间口服给予剂量直至300 mg/kg/day tavaborole(根据AUC比较为MRHD的107 倍)未观察到对生育力影响。
14 临床研究
在两项多中心，双盲，随机，媒介物-对照试验评价KERYDIN的疗效和安全性。在有20%至60%临床牵连目标趾甲，无皮肤真菌病或甲半月(基质)牵连受试者中每天1次应用KERYDIN或媒介物共48周。
总共1194例受试者(795例KERYDIN，399例媒介物)18至88岁，82%男性，84% 白种人，参加在这些两项试验。在48周治疗期后在52周时做疗效评估。
完全治愈疗效终点包括阴性真菌学(阴性KOH湿涂片检查和阴性真菌培养)和完全清除趾甲 (无甲真菌病临床证据如一个正常趾甲板，无甲床分离，和无趾甲变厚证据)。表2中总结两项试验的结果。
16 如何供应/贮存和处置
16.1 如何供应
KERYDIN (tavaborole)局部溶液，5%是一个透明，无色溶液在一个12-mL有螺旋盖的琥珀色玻璃瓶供应。在初始使用时，螺旋盖用滴组装替代。
KERYDIN (tavaborole)局部溶液，5%以下供应：
NDC 55724-111-11：一瓶含10 mL溶液有一个玻璃滴头。
16.2 贮存和处置
贮存在20–25°C (68–77°F)；外出允许至15–30°C(59–86°F)[见USP控制室温]。注意：可燃。远离热和火焰保存。插上滴头后3个月遗弃产品。紧闭保存瓶。保存在儿童拿不到的地方。
17 患者咨询资料
见FDA-批准的患者使用说明书(患者资料和使用指导)
患者应被告诉以下：
●在卫生保健提供者指导下使用KERYDIN。
●KERYDIN只为外用。避免接触眼，口，或阴道。避免接触除了被治疗趾甲直接周围皮肤。擦去周围皮肤过量溶液。
●KERYDIN使用前清洁和干燥趾甲。KERYDIN应被完全覆盖趾甲表面和正在治疗每个趾甲尖下。加药后让溶液干燥。
● 如果应用面积显示持续刺激的征象告知卫生保健专业人员(例如，红，痒，肿)。
●为完全治疗趾甲甲真菌病考虑每天用tavaborole 48周。
●不要使用KERYDIN对除了处方外任何疾病。
●产品是可燃的。避免接近热和开放火焰。 |
