在过去几年，一些产品医药产品发展新时代信号已进入市场或来自水平。正好两年前FDA批准四个通过比较性诊断测试鉴定患者肿瘤有特殊遗传特征癌症药物使用。去年，FDA批准一个新治疗为有特殊遗传突变的某些囊性纤维化患者。今年早期，三维(3D)打印被用于创建一种生物可吸收夹板气管用于治疗病危婴儿。

这些例子的每一个都证实有前途的“个性化医疗，” 它是是医学治疗向个性化特征，需要和每个患者优先[preferences]演变[tailoring]。个性化医疗不是新概念：临床医生已长期观察到有相似症状患者可能有不同的疾病，有不同的原因；和相似地，在有某种疾病有些患者中医学干预作用很好但相同疾病其他人显然不好。新的进展是在宽广范围领域从基因组至医学影像学至再生医学,增加计算能力和移动和无线能力和其他技术的一起到来，是允许更精细和更有效患者和采用更好符合他们个体需要方式治疗和监视他们。

我成为长官很久前，FDA就承诺和个性化医疗潜在挑战。由于这种前瞻性思维的结果，监管局迅速行动建立和形成监管基础结构有助使个性化医疗可能。我已使涉及FDA的监管过程对和预期—对个性化治疗药和诊断的发展至关重要的科学发展反应继续放在优先地位。

我很高兴能通过这个报告，为个性化医疗铺平了道路：在医药产品发展新时代中FDA的作用，作为监管局对这个重要和医学出现领域部分的持续承诺。这个报告描述FDA已工作对预期和帮助驱动个性化治疗药和诊断科学发展反应的方式。首次，提供FDA最近努力推进监管标准，方法和工具以支持个性化医疗的许多的简编和为了带领个性化医药产品发展进一步细化关键监管过程和政策。这个周到报告对目光投向未来患者医护的所有阶段—从预防至诊断至治疗是随访—是真正的个性化那些人应作为一个有用的资源。

Margaret A. Hamburg, M.D. 

美国美国食品药品监督管理局长官

 

I. 引言 

2012年1月31日，FDA批准了对囊性纤维化(CF)新治疗，一种损害肺和消化系统严重遗传疾病。药物，Kalydeco™(已知的通用名依伐卡托[ivacaftor])，被批准为有特异性基因突变患者 – 被称为G551D突变 – 在机体中为调节盐和水的输送重要基因。有数以百计已知突变可导致CF；在美国G551D突变只负责4%病例(约1200人)。在这些患者中，Kalydeco作用提供帮助恢复突变基因造成蛋白的功能。允许盐和水在肺表面上适当流动和有助于在有CF患者中发生防止粘稠粘液堆积和可能导致危及生命肺感染和消化问题。

Kalydeco故事引人注目的是在几个层次上。首先，Kalydeco是解决CF根本原因而不是症状的第一个药物。巧妙应用基因组科学允许研究人员在分子水平了解为什么蛋白失去功能的理由，发现和发展一种药物特别改进其功能，和用基因测试结果为药物选择正确患者。虽然Kalydeco是否将彻底治愈合格接受它的患者这是言之过早，患者肺功能经历显著改善和体重增量。其次，发展的途径最终导致患者-驱动Kalydeco的批准。药物本身涌现出了囊性纤维化基金会(CFF)和药物的制造商，Vertex Pharmaceuticals间十年之久的合作。以前基金会曾工作几十年，组织和倡导代表患者社会，基金研究导致在1989年发现基因，建立一个广泛患者注册和临床试验网络需要为研究疾病的遗传学，和高效招聘研究参加者和测试被选药物。19世纪九十年代后期开始，CFF基金会资助一个主要药物筛选努力导致发现化合物和为药物的发展总共投资$7500万。

最终，FDA在非常短时间批准Kalydeco。药物承办单位的精美科学和设计良好计划程序允许监管局应用多种机制为精简和加快审评过程。其中之一是药物申请被授权“优先审评，”指定，这是给予提供重大进展治疗或提供一种不存在适当治疗的治疗的被选药物的优先指定。对完成一个优先审评目标时间是6个月，但一份涉及使审评完成各个部分的所有部分准备良好递交材料，证据强，和承诺，和在一半量时间约3个月药物Kalydeco被批准。

Kalydeco是过去两年中几个被批准“靶向治疗”之一。几个癌症药物 –克里唑蒂尼[crizotinib]，威罗菲尼[vemurafinib]，达拉非尼[dabrafenib]，和曲美替尼[tremetinib] – 各自已被批准在肿瘤用一个协同诊断测试鉴定有特异性遗传特征患者中使用。

更广泛地说，Kalydeco是指向个性化医疗新时代出现许多医药产品之一。“个性化医疗” 可被认为调整医学治疗至个体特征，需要和各个患者的偏爱。“个性化医疗”是不限于药物治疗。计算能力和医学影像学中进展是为个性化医疗考虑某个患者的遗传，解剖，和生理学特征铺平了道路。移动和无线能力，更好的传感器，可互操作设备，和互联网的到来已导致技术允许在传统的医疗保健机构以外对更有效患者监视和治疗。和再生医学和干细胞研究进展提供可以想象 – 丢失或受损组织的置换或再生对大多数个性化产品的某些提供希望。

个性化医疗不是新概念：医学实践总是关于治疗每个个体患者，和临床医生曾长期观察到不同的患者对医学干预不同的反应。新的是科学和技术作为示范的[paradigmatic]发展对发展靶向治疗药和工具对预测谁将对医学治疗反应或谁将将遭受不良作用提供新的希望。

在过去几年个性化治疗药中的进展是证明了科学力量从根本上推进医疗实践，但理解人类健康和疾病的挑战仍然认真对待。谁是，和将患什么疾病，不仅依赖于基因，而且还依赖于环境，遗传，社会和文化因素的一个复杂汇集点。我们对有关疾病生物学，解剖和生理学机制有很大了解。实现对患者护理真正个性化方法将需要这些因素每一个以及它们相互影响了解的根本进展。

本报告的目的是描述FDA曾帮助引导在医药产品对这个巨大努力中心的独特和特殊作用和责任。本报告描述FDA监管过程对反应 –和期望曾涉及的方法 –个性化治疗药和诊断科学发展至关重要。描述特别是FDA曾工作桥接发展的方法，在基因组和其他相关科学至临床实践通过推进工具需要为评价靶向治疗药和更有效地进入市场，在关键研究，定义和精简监管途径和政策合作，和在产品审评中应用新知识。

1本报告由Tania Simoncelli准备，医药产品办公室资深顾问和烟草办公室长官。以下个人对其内容和编辑贡献：Lisa Barclay，Khaled Bouri，Kathleen Burns，Kate Cook，Ross Filice，James Fuscoe，Francis Kalush，Chava Kimchi-Sarfaty，Sheryl Kochman，Siyeon Lee，Ernest Litwack，Peter Lurie，William Maisel，Elizabeth Mansfield，Peter Marks，Donna Mendrick，Karen Midthun，Baitang Ning，Michael Pacanowski，Barbara Parsons，Karen Riley，Zuben Sauna，Jeffrey Shuren，William Slikker，Jr.，Stephen Spielberg，Julie Tierney，Weida Tong，Jill Warner，Carolyn Wilson，Janet Woodcock，Denise Zavagno，和Issam Zineh.

II. 从监管展望个性化医疗 

我们都与个性化医疗有关系。对这个领域演变看法是受到我们关键观点– 例如，如患者，临床医生，药物或设备制造商，信息技术专家，卫生保健提供者，保险合约的承保人，教育家，或监管人员的影响。本节描述个性化医疗的概念和有些最近被使用或定义名词的方法。然后转至在监管方面个性化医疗讨论，和描述FDA帮助这个重要领域进展的独特透视和责任。

1. 定义个性化医疗 

医学之父希波克拉底Hippocratesi曾指出“ 知道谁患病比患什么病尤为重要” 。

个性化医疗的概念日期要追溯许多数以百计年。但是，直至十九世纪，在化学，组织化学和显微镜发展允许科学家开始了解疾病的原因。从此，科学和技术中主要进展已允许保健决定成为随时间越来越精细。随着20世纪制药和医疗设备工业生长迎来遗传学，影像，和数据挖掘。至20世纪中叶，对药物反应个体差异的观察引发许多研究集中在鉴定中在药物代谢和反应变异起作用的关键酶和作为对药物基因组学的基础。最近，在21世纪之交人类基因组的测序启动个性化医疗从概念转化至实践。迅速在基因组中发展，与许多其他领域，例如计算生物学，医学影像学，和再生医学进展在一起，正在创建对科学家发展工具至真正个性化诊断和治疗的可能性。

个性化医疗早期实例

1907：Reuben Ottenberg第一个报告已知利用供体与患者交叉匹配血液分型技术用于输血的血液相容性试验预防溶血输血反应。

1956:蚕豆选择性毒性(“蚕豆病”)的遗传学基础和发现抗疟药伯氨喹[primaquine]是代谢酶，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏。 

1977：细胞色素P450 2D6，一个多态代谢酶，被鉴定为引起有些患者经受 “药物过量” 或加强[exaggeration]异喹胍[debrisoquine]，一个治疗高血压的药物作用时间和强度的罪魁祸首[culprit]。

尽管在医学领域今天所做非凡的进展，在了解为什么不同的个体经历疾病或对治疗反应不同还有很长的路要走。我们当前缺乏预测某个个体患者的治疗对大多数疾病和情况成功的能力意味着临床医生没有选择但跟随低于最优方法用处方药和其他治疗选择。一例正在对高血压治疗患者，例如，可能用若干血压药物之一。患者的医生做决定关于什么药物处方根据只是一般信息关于什么对该特殊患者可能真实工作。如果在几星期后药物不起作用，患者可能转用另一个药物。这个有些 “尝试-错误”方法可导致患者不满，不良药物反应和药物相互作用和对治疗方案依从性差。个性化医疗的目标是简化使临床做决定通过提前区分哪些患者从某个给予治疗最可能获益从哪些谁将承担成本和遭受副作用没有得到效益。

名词 “个性化医疗”是常被描述为提供“正确患者与正确药物在正确剂量在正确时间。”[2]更广泛地说，“个性化医疗”可能被认为是在医护的所有阶段，包括预防，诊断，治疗和随访，调整医学治疗针对个体特征，需要和偏优于患者。

几个名词，包括“精细医学，” “分层医学，” “靶向医学，”和“药物基因组学，”有时与“个性化医疗” 都互换使用，而 “精细医学”大多数是与 “个性化医疗”同义[synonymous]和曾被美国国家科学院(NAS)定义为“使用基因组，表观基因组，暴露和其他数据定义疾病的个性，潜在地导致更好的个体化治疗。”[3]“分层”是指将有某种特殊疾病患者分成至亚组，根据有些类别的某个特征，对某个特殊药物的反应更频或，或者，是处于对某种治疗反应中减低副作用风险分层可被认为是个性化医疗核心要素。“药物基因组学” (PGx) –DNA和RNA特征的变异与药物反应相关的研究[4] – 是个性化医疗的一个至关重要领域最近曾有显著进展。

图1.试验-和-误差或1个剂量适用所有方法相比个性化医疗的代表。左图显示不管基因型如何每个人都得到某种药物相同剂量的情况。右图显示个性化医疗方法根据遗传型，因此表型，代谢酶的变异性选择药物剂量。(来源：Xie, H., Frueh, F.W., (2005). Pharmacogenomics steps toward personalized medicine. Personalized Medicine, 2(4), 333.)

描述个性化医疗

个性化医疗名词的定义和范围宽广地变化，范围从极其宽广至非常狭窄。这些例子曾被选用显示曾建议定义的范围；

●“分子分析新方法的使用更好处理患者的疾病或患病的体质。” 

– 个性化医疗联盟[ Coalition]

●“在正确时间在正确记录为正确患者提供正确治疗。” – 欧盟 

●“对每个患者个体特征调整医疗。” –美国总统科学和技术顾问委员会 

●“医疗保健是由每个人独特的临床，遗传,和环境信息告知的。” – 美国医学协会 

●“医疗队一种形式使用有关一个个人基因，蛋白,和环境预防信息，诊断,和治疗疾病。” –美国国家癌症研究所，美国国立卫生研究院

个性化医疗一般地涉及两种医药产品的使用 – 典型地，一种诊断装置和一种治疗产品 – 改进患者结局。一种诊断设备是一种类型的医疗设备。诊断设备包括体外测试例如用于测量遗传因子测量分析和体内测试两方面，例如脑电图(EEG)，心电图(EKG)，或诊断影像学仪器。 

而当前在个性化医疗相当大关注是的使用基因测试指导治疗决定，浩大各种医疗设备可被使用在一个个性化方法改善患者结局。许多医疗设备治疗现在能被调整至特异性患者特征。这些个体特征包括患者解剖学(如，大小)，生理学(如，神经和心血管系统，代谢，生殖)和使用环境(如，重症监护病房，家庭使用)。另外，生理学传感器可用于对个体患者预测治疗反应。例如，三维(3D)打印曾被用于根据患者的解剖学影像创建个性化医疗设备。

药物基因组学[Pharmacogenomics]

药物基因组学(PGx)，DNA和RNA特征变异的研究与药物反应相关，是个性化医疗最激动领域之一。此领域来自药理学(药物的科学)和基因组(基因及其功能的研究)进展的汇集。患者对许多药物的反应典型地有变异性是当前可供利用的。可能难以预测谁将从药物获益，谁将完全没有反应，和谁将受不良反应。PGx寻求了解如何在基因及其表达影响机体对药物的反应差别。更为具体地，PGx使用遗传信息(例如DNA序列，基因表达，和拷贝数)为解释在药物代谢(药代动力学)和生理学药物反应(药效动力学)个体间差异的目的，鉴定对某个药物反应者和无反应者，和预测某个药物的疗效和/或毒性。

在药物发现和发展中PGx进展已打开新可能性。PGx已允许健康问题的宽广范围更多调整治疗，包括心血管病，癌症，和HIV/AIDS。FDA的药物评价和研究中心(CDER)围绕对基因组和个体化治疗通过提供监管建议，水平申请，和发展政策和过程已支持药物基因组学共十年以上。

此外，移动和无线能力，更好的传感器，可互操作设备，和互联网的到来已导致技术允许传统医疗保健医院，长期护理设施和医生办公室外更有效患者监视和治疗。相反，更多人在家中被治疗和在工作时和是更好能维持他们的生活方式和生活质量。作为这些技术进展的结果，医疗诊断和治疗药更精细地更好符合个体患者的需要。

3D打印器官夹板

在美国密歇根大学和阿克伦的儿童医院医生利用一种计算拓扑影像，计算机辅助设计，和3D打印创建一种生物可吸收的气道夹板治疗严重-患病婴儿有气管支气管软化症 – 一种危及生命情况当气道壁是软弱和呼吸和咳嗽期间气道发生塌陷。

根据患者的气道和肺的CT影像构建对患者“个性化”器官夹板。设备本身被“打印”，通过3D打印机利用聚己内酯[polycaprolactone, PCL] – 一种可降解材料，随时间，将溶解，允许机体环绕它愈合和生长。在接受机构审评委员会批准为FDA的紧急用途的规定下使用，医生成功地植入器官夹板叠加在患者的气道，基本上创建一个占位架[placeholder]为细胞在它周围适当生长。手术后一年，影像和支气管镜显示一个开放气道而生物可吸收的支架的完全吸收预期要3年。

这个故事用作为有力例子在多个领域并行进展如何能在一起造成非凡的个性化医疗进展，和提供窥见到未来真正的个体化，解剖地-特殊设备可能成为患者护理的标准部分。

 

图1.被打印气道夹板在患者中放置。图A显示放置夹板前在呼气中的气道；影像用最小-强度投影重新格式化。图B显示夹板的患者-特异性基于计算拓扑设计(红色)。图C显示患者的在位无夹板气道一个基于影像三维打印投影，和图D显示在位有夹板。图E显示手术中夹板位置(绿色箭头)与软化左支气管主干段重叠。SVC指示上腔静脉。图F显示支气管镜查看，从底座，放置夹板后左主干气管。图G显示夹板放置过期1年的气道；影像用最小强度投影重新格式化。来自：Bioresorbable Airway Splint Created with a three ¬Dimensional Printer N Engl J Med 2013; 368:2043-2045。

“个性化”医疗设备的例子

●耳鸣面具制造商对患者耳鸣个性化。按患者-定制声音信号适应个体患者听力要求耳鸣治疗 

●脊柱椎弓根螺钉系统-脊髓系统一个棒/螺钉/钩/连接器组成药盒由一名外科医生用MRI/CT影像适应患者的独特解剖学/生理学组装。 

●基于软件的定量脑电图分析预测对各种精神药物个体的反应。设备提供对各种药物反应概率指导医生做决定. 

●Zenith Fenestrated AAA血管腔内移植物适用为有腹主动脉或主髂动脉瘤有形态学适宜腔内修复患者血管腔内治疗。设备允许为有较短近端颈长度患者的治疗(即，肾动脉和动脉瘤间健康主动脉长度)当可用其他腔内移植物治疗患者比较。每个设备被调整至患者的个体主动脉解剖学移植材料中开口放置适当地维持至主动脉分支血管血流。

●人工胰腺装置系统是一个临床研究下设备自动监测患者葡萄糖水平和输送患者-调整的胰岛素剂量在糖尿病人们中。一个计算机算法连接连续葡萄糖监视系统和一个胰岛素输注泵允许两个设备间连续交流和根据个体葡萄糖患者读数输送一个个性化治疗。

个性化医疗的成功依赖于准确和可靠诊断的发展和，在有些情况中，对预测生物标志物的鉴定。在个性化医疗所用诊断是通常意向鉴定存在，缺乏，或某种生物标志物的量(如体外诊断的情况中)或评估患者生理学或解剖特征(如在EKG描记或影像技术情况中)。如诊断测试是不准确，那么根据测试治疗决定可能不是最佳的。例如，用一种不正确诊断结果，一种不适宜药物可能被给予一例患者其结果是危害或将不获益，因为药物将引起一种否则避免副作用，将对该患者无效，或两者兼有。

从长远来看，个性化医疗通过更有效地靶向预防和治疗寻求减低的负担疾病。借助于个性化医疗，卫生保健处理范例将集中在预防，从疾病转向健康，和从治疗疾病维持健康。通过改进我们预测能力和考虑在疾病诊断，经历，和治疗反应个体差异，个性化医疗提供对减少时间和疾病严重程度，缩短产品发展时间表，和改进成功率。同时，它可能减低医疗保健成本通过改进我们能力迅速和对给定患者可靠选择治疗而缩小伴随无效治疗和避免不良事件成本。

2. 在个性化医疗FDA的独特作用和责任

FDA的使命是通过确保药物、生物制品(例如血液产品和疫苗)、和医疗设备、和食品、化妆品，和许多其他消费品的安全性，疗效，保护和促进所有美国人的健康。在美国，FDA-监管产品约占美国消费者每年每美元花费20分。在医药产品的情况下，上市前通过所患情况或疾病可得到的科学数据的一个仔细获益和风险的评价，FDA确定产品是安全和有效。FDA还要求制造商遵循质量制造实践和过程，和进行上市后监察。此外FDA通过帮助加快获得创新医药产品努力推进公共卫生。

FDA的责任为确保药物，设备，和生物制品是安全和有效提供监管局对发生在医药产品发展成功和失败两方面有一个独特透视和特别洞察个性化医疗领域出现和方向。与FDA的核心使命一致是个性化医疗领域的出现和方向关键的一系列机构责任。这些包括责任：

●仔细考虑获益和风险当评价医药产品适当地培育创新产品发展同时确保适当患者保护; 

●跟上创新科学和技术中迅速进展；

●为了有助鼓励发展在有前途新领域医药产品发展对行业提供明确，可预测性，和指导原则；

●帮助确保有关正在使用最新科学和技术信息适当和合理告知临床试验设计，药物和设备发展，和临床实践；

●与大学科学家，政府机构，包括NIH，公司，标准组织，执业医师，和患者一起工作评价和验证新诊断和治疗药；

●对药物和医疗设备通过鉴定机会对精简监管过程和推进将有助驱动创新科学和工具帮助解决“管道”问题。

从FDA的透视，个性化医疗承诺通过改进医药产品安全性和疗效两方面对患者增加获益和减低风险。每个产品有内在风险，但FDA的工作是确定作为整体可能获益是否超过目标人群中风险。一个医药产品可被批准为“安全和有效”如果有科学证据该产品对其意向使用是有效的和其显示获益胜过其已知的和潜在风险。但是产品实际安全性和有效性可能其遗传和环境因素结果以及这些因素的相互作用从一个个体至下一个个体可能变化。其结果，对许多产品总体疗效率为改进存在相当大空间。例如，一项2001研究显示对药物来自不同的治疗类别患者反应率范围从~80% (镇痛药)至~25% (肿瘤学) [5]。此外，在美国估计每年发生2.2百万不良药物反应，包括超过100,000死亡[6]。进一步阐明为什么有些患者对某个药物反应或不反应，和为什么有些经历不良反应而其他没有，我们可能用这个信息对某些人群调整药物适应证，从而通过它们应在哪些指定人群(s)使用改进药物安全性和疗效。

图2.对谁药物是无效的患者的百分率(数据来源：Spear，B.B.，Heath-Chiozzi，M.，& Huff，J. (2001). Clinical应用 of pharmacogenetics.TRENDS in Molecular Medicine，7(5)，201-204.) (注释在某个给定患者缺乏疗效可能反映各种因素的复杂相互作用和可能还某个药物否则是有效的来自不适当或不适当给药方案，以及患者缺乏适当依从性的结果。)

图3.来自发展阶段的成功概率。本图按照在发展过程关键里程碑成功显示药物使它上市的概率。 (Source：Arrowsmith，J. (2012). A decade of change. Nature Reviews Drug Discovery，11，17-18.)

个性化医疗还承诺增进医药产品发展通过改进成功的概率。例如，在发展下许多药物永远达不到正在递交为上市申请请求批准FDA的阶段。高流失率主要源于药物符合期望疗效水平，显示改善结局超过对比药，或显示足够安全性以证明其使用的失败。改进我们了解患者反应中变异性的原因应催化f显示药物安全和有效和使它上市数量。

III. 趋向和对科学进展反应

对超过十年，个性化医疗已改变FDA当时的FDA，反过来，个性化医疗已变化。在十九世纪80年代开始，在疾病的分子表征中的一系列重要突破为新和激动在调整治疗可能性铺平了道路。关于细胞生长的作用和在癌症中癌基因重要发现在1998 年曲妥珠单抗[trastuzumab](Herceptin®)，第一个基因导向治疗为HER2阳性转移乳癌的治疗对发展和批准设置舞台。几年后，国际基因组测序联盟宣布人类基因组的第一次测序已完成。虽然在科学界关于步伐有相当推测，这个根本信息可能被应用在医药产品发展，没有疑问人类基因组计划的完成将会引起遗传信息相关于复杂疾病，药物基因组学对药物发展重要关联，和迅速地推进测序和信息技术。Herceptin澄清个性化医疗的承诺。转化基因组和其他发现至个性化治疗药，但是，需要克服若干显著科学，技术，经济和社会挑战。从FDA的展望，那些挑战是开始用科学。我们了解健康和疾病机制基础是，和仍是，在其婴儿期。同时，人类基因组计划已创建信息爆炸—如何理解它和在新诊断和治疗药的设计负责地和有效地利用它已提出许多新问题。此外，转化我们增加了解疾病或疾病风险的生物学指标进入新诊断带来了相关准确性和这些测试的性能相当大的挑战。信息爆炸情况下如何验证临床和出现生物标志物的分析性能和诊断分析预计继续涉及存在非凡挑战。最后，对共-发展两个或更多医药产品前途 – 例如一个体外诊断和一个药物 – 串联提出若干监管，政策，和审评处理挑战，因为这类产品通常由不同的FDA中心监管，和是通常属于分开公司所有。

Herceptin的故事

曲妥珠单抗的故事(Herceptin®，Genentech公司制造.)开始于Robert Weinberg在1979年鉴定 “HER-2,” 涉及多种癌通过的基因。跨越两个十年，UCLA研究人员Dennis Slamon工作了解HER2和特定类型癌症间联系。Slamon观察HER2基因引起乳癌细胞产生正常HER2蛋白变化，但异常高量。约20-25%乳癌病例似乎存在HER2蛋白的过表达，和似乎导致疾病特别侵袭性形式。这些观察阐明HER2蛋白过表达可能潜在作为侵袭性疾病以及治疗靶点两者的标志。

在1998年5月，在美国临床肿瘤学会(ASCO)年会18,000名与会者听众前，Slamon报告了他与Genentech研究人员合作发展Herceptin，一种新颖抗体治疗的证据，是这个特别侵袭性和难处理的乳癌形式患者治疗中高度有效。关于Herceptin什么是如此革命性是它是第一个对 “关闭 ” HER2基因分子靶向癌症治疗设计，使癌细胞更缓慢生长和不损伤正常细胞。这种精细还意味着当与那时可得到的其他癌症治疗比较时用新治疗患者一般遭受较少严重副作用。

1998年9月，FDA批准Herceptin为HER2阳性转移乳癌的治疗。在同一天，监管局授权批准DAKO Corp对HercepTest，一种体外分析检测在乳癌细胞HER2蛋白过表达。基因-靶向药物和对药物潜在有效性标记分析的同时批准为了确定对正确患者的正确治疗许多希望的开始将是一个激动趋向共同的发展基于基因治疗与检测药物靶点测试。

今天，对乳癌患者HER2测试是临床诊断常规部分。对HER2测试方法已演变和FDA已批准对HER2检测几种不同的测试。对有癌症不过表达HER2的患者Herceptin不是获益，和可能致危害，所以一个良好-验证分析的可供利用对治疗的使用至关重要。对Genentech/Roche在2011年Herceptin产值超过五十亿美元。在2012年，FDA批准Genentech的Perjeta®，一个HER2结合作用机制与Herceptin相似药物，已发现当与Herceptin和另一个化疗药物，Taxotere®，在有HER2阳性乳癌患者中联合使用导致改善结局。被认为Perjeta是作用通过靶向HER-蛋白除Herceptin外不同的部分，导致HER2-阳性乳癌细胞生长和生存进一步减低 [7]。

Herceptin的发展和批准标志癌症治疗新时代的诞生带来实验室和患者床旁外出现癌遗传学的了解。Herceptin的故事还强调一个深刻的教训：所有癌症并非相同。乳癌 – 以及其他癌 – 不能被看成单个疾病，而是几种亚型的组，各有其不同分子标签。癌症生物学的多样性，一个日益增长的认识挑战我们拥抱疾病固有的复杂和突出的重要性与确保我们的治疗方案被设计了解癌症的基本生物学特点。

1. 建立支持个性化医疗基础结构 

为有助迎接一个医疗产品因人定制的新时代 – 和特别是，药物，生物制品和医疗设备靶向特殊亚人群与遗传或其他生物标志物在一起测试为鉴定患者适宜使用哪些治疗 – 需要涉及监管局 – 和预料 – 科学。其结果，宣布人类基因组计划完成后短期。FDA的医药产品中心的每个单位 – 药品评价和研究中心(CDER)，生物制品评价和研究中心(CBER)，设备和放射卫生中心(CDRH) – 以及美国国家毒理学研究中心(NCTR) –开始采取步骤实施监管过程，政策，和基础设施以满足监管这些复杂产品和协调其审评和疏忽的挑战。

在2002年，CDER，与药物行业协会(DIA)和制药和生物技术行业协作，组织一系列研讨会讨论药物基因组学中科学发展。这些研讨会起到了催化指导原则和政策发展，建立在药物发展中一个基础结构为监管审评和以提供药物基因组学原则。还导致创建自愿基因组数据递交材料(VGDS)计划(以后命名为自愿开拓性数据递交材料程序(VXDS))，一个程序提供公司在一个与产品审评过程分开的论坛与FDA讨论遗传信息的机会。这个程序，由学科间药物基因组学审评组管辖和利用来自跨越个医药产品中心和美国国家毒理学研究中心(NCTR)专长，已证明对承办单位和FDA间有关开拓性基因组数据鼓励科学交流极为重要和在药物发展中进一步成功整合新颖生物标志物数据。

图4. 组织转换支持个性化医疗 

同样，FDA的药品评价和研究中心(CDER)领导认识到部分源于完成的草案人类基因组的生物见解会引起医学诊断的一场革命，包括迅速扩展分支测试如靶向成为建立和新分子技术被发展。安全和有效诊断测试 – 和尤其是，体外诊断测试 – 对驱动个性化医学治疗将是关键。在2002年，设备和放射卫生中心(CDRH)创建体外诊断设备评价和安全性办公室(OIVD)作为一个单一组织单位为全面监管体外诊断设备(IVDs)和组织成三个部门 – 免疫学和血液学；化学和毒理学；和微生物学。在2013年，OIVD掺入与放射卫生相关产品和被重新命名为体外诊断和放射卫生办公室(OIR)。这三个关键监管程序组合对体外诊断设备[IVDs]和放射卫生(上市前审评，依从性，和上市后安全性监视) 成一个单一的地理单元确保与这些产品相关的所有诊断设备活动源头将来自一个共同统一的技术和监管基础。此外，在2004年，CDRH 重新组织其科学和技术办公室为科学和工程化实验室办公室(OSEL)，在FDA进行监管科学研究和与学术界，卫生保健提供者，其他政府机构，和行业协作，为更好地协调和整合其组织结构与其上市前审评办公室。在2007年，CDRH统一其在FDA的White Oak Campus in Silver Spring，MD的科学实验室与其上市前和上市后工作人员. 

在FDA的CDER中基因组和靶向治疗组 

药品评价和研究中心(CDER)临床药理学室基因组和靶向治疗组在建立FDA在个性化医疗和药物基因组学的领先优势上曾起关键作用。该组工作推进在药物发现，发展，监管，和使用中药物基因组学应用。在2004年成立以来，该组领先CDER的标志自愿基因组数据递交材料(VGDS)计划和建立一个计划的跨学科审评委员会。工作组还工作于当适当时批准治疗药有药物基因组学信息说明书现代化。随时间，工作组已增加其能力和成为更整合与遍及CDER药物产品审评部门。今天，该组，由8名全天雇员和跨越中心许多分支机构组成，致力于个体化治疗的影响最大化。通过治疗药上市前审评，政策发展，监管研究，和教育，该组确保药物基因组和靶向发展战略是适当地促进和实际上应用于药物发展所有期。

生物制品评价和研究中心(CBER)的许多早期努力加快创新和复杂生物学产品的发展，例如基因治疗，基于细胞和组织-工程化产品，和新技术增进血液产品安全性和可供利用性，相似地产生于在基因组学和蛋白质组非凡的进展。CBER曾推出若干创新寻求整合基因组，蛋白质组，到灵敏度基因测序，和其他新锐科学技术至监管疏忽。基于干细胞治疗和新技术涉及引入至机体的操作细胞与疾病斗争，恢复正常功能，修复损伤，或衰竭器官再生存在激动可能性，但还存在显著挑战对CBER在它的承诺促进新产品的发展同时有助于确保其安全性和有效性。为解决这些挑战，CBER曾发展一个联盟内部研究科学家还与在其他政府机构，例如NIH科学家协作工作，发展新方法和知识为与这些激动新治疗的安全性和疗效有关减少不确定性。

美国国家毒理学研究中心(NCTR)是一个实验室研究中心支持FDA的监管-广泛需要。NCTR 培育国家和国际研究合作和交流促进理论和出现科学的快速交换与承诺通知FDA的监管决定。NCTR的早期研究努力趋向个性化医疗包括：影响药物和致癌物代谢遗传多态性的鉴定，个体癌症易感性和治疗性药物疗效；对食物，药物，化妆品,和医疗设备中发现化学毒物进行流行病学研究的上市后监察；和DNA基因芯片技术为人诊断的发展和验证。在2002年，NCTR建立卓越中心(对生物信息学，功能性基因组，和结构基因组)其中进行广泛各种与个性化医疗相关研究，包括基因芯片质控(MAQC)计划。随后这些卓越中心被组合形成系统生物学部至应用基因组，蛋白质组，和代谢组学至生物标志物发展。新部门通过提供技术专门知识和一个数据库和分析工具(ArrayTrack™)处理大数据组提供被行业组在VGDS计划起关键作用。在2006年，以前的药物基因组学和分子流行病学部被重新组织至新个性化营养和医学部对这个总体目标是开发和实施研究战略考虑遗传，环境，和文化多样性影响遗传表达和生产知识为改进个人和公共卫生。

FDA的特殊医学计划办公室

特殊医疗项目办公室(OSMP)，作为一个监管局焦点为涉及多种医药产品中心特殊计划和创新和性质是临床，科学，和/或监管性质，还在支持FDA的个性化医疗努力起作用。OSMP内，孤儿产品发展室(OOPD)实施依法授权的激励，包括孤儿药物和人道主义使用设备指定和数百万美元的赠款项目，促进罕见疾病产品的发展。在药物的情况中，罕见疾病被定义为一种疾病或情况在美国影响少于200,000人；在设备情况中，被定义为一个在美国影响少于4,000人。适合在个性化医疗下产品的发展将更可能符合鼓励资格伴随产品的发展对罕见疾病因为这类产品是通常靶向在小人群中使用。例如，最近几年对孤儿药物指定合格产品数正在增长。因为个性化医疗科学和工具演变和促进新亚人群的鉴定，FDA期望见到这个趋势继续。

 

图5.按年孤儿药物指定数 申请，指定，和批准孤儿产品。 

2. 最近组织努力 

在FDA长官Margaret A. Hamburg，医学博士的领导下，FDA已加强其承诺进一步个性化医疗。2011年Hamburg博士公布了重组长官办公室和监管局程序至四个 “兼董事[directorates]。” 作为这个努力的部分，一个对医药产品和烟草副长官新位置和伴随办公室被建立提供高-水平跨越对药物，生物制品，医疗设备和烟草产品各中心协调和领导和监督特殊医疗项目办公室。新管理构架被设计承认监管局的责任，主题专业知识，和管理一个更复杂世界，其中产品和不是服务于单一类别。通过方案捆绑在一起共享监管和科学基金会，对创新和解决科学和监管挑战通过真正的变革所带来的领域，包括个性化医疗FDA可能是一个持续强有力催化剂。

在当前管理下每个医药产品中心已强化相关个性化医疗其努力。

在药品评价和研究中心(CDER)中基因组和靶向治疗组已显著增加其能力，和生物统计，新药物，和转化科学办公室已建立领导对药物基因组学和生物标志物发展。在2009年，设备和放射卫生中心(CDRH)创建一个个性化医疗工作人员致力于在个性化医疗解决机遇和挑战伴随诊断使用[见文本框]。此外，CDRH的科学和工程化实验室办公室(OSEL)已建立一个高性能计算机设施支持数据-和计算密集型计算和模型分析。其他努力集中在鉴定和表征化生物标志物 “超出基因组。” 例如，影像技术(如，血管内超声，血管内近红外光谱技术，核磁共振波谱技术，核磁共振影像，CT影像，和PET影像)正在研究评价动脉粥样硬化斑块特征确定其脆弱性破裂，和鉴定治疗最佳支架个体患者。最后，CDRH的监察和生物识别技术办公室(OSB) 提供在个性化医疗中统计支持和流行病学专门知识对上市前和上市后问题伴随设计和的评价诊断研究。

设备和放射卫生中心(CDRH)的OIR中个性化医疗工作人员

重点改进个性化医疗在交叉剪接[cross-cutting]问题，在2009年FDA收到资金创建一个OIVD (现称为OIR)内个性化医疗行政人员。该组的创建是认识到在治疗药与用于个性化治疗的体外诊断设备[IVDs]的同步化审评中存在内在固有的发展有效机制监管挑战，评价IVDs为指导治疗中使用，和澄清和解决监管忽视挑战的重要性。个性化医疗行政人员负责解决为诊断用于个性化医疗中重要和独特问题，包括政策-和过程-相关问题和帮助协调各中心间忽视监管确保个性化医疗产品的有效审评。

生物制品评价和研究中心(CBER)继续整合基因组，蛋白质组，高灵敏度基因测序，和其他前沿科学技术至监管疏忽创建对安全性基因组评价团队(GETS)目标通过鉴定人类遗传对不良反应贡献可能性增强生物学产品安全性[见文本框]。CBER还创建个性化医疗团队解决伴随监管药物/设备组合复杂问题，包括新体外诊断设备和为器官和细胞治疗兼容性测试医疗设备新颖使用。

认识到最个性化医疗产品将需要一个以上中心参加审评，已建立来自CDER，CDRH，CBER，和医药产品和烟草办公室的代表的跨-中心工作组预期问题框架化和供内部和公共两方面讨论问题，和制定长期政策。FDA已还组织专家研讨会和教育系列其中讲演者解决与药物基因组学相关问题。

CBER的基因组对安全性评价团队

2010年，作为增进生物学产品发展和安全性目标的部分通过更好整合基因组和相关科学，生物制品评价和研究中心[CBER]推出一个为安全性新多学科基因组评价团队(GETS)。GETS支持与基因组相关研究，教育，和政策活动。当前由来自基因组数据生物学，生物信息学，和统计分析先进知识不同背景研究人员组成，GETS集中于鉴定人类遗传对不良反应可能贡献和与CBER各产品办公室协同工作利用 “组学” 资源在FDA，NIH，CDC，学术界，和工业为了最优政策，教育，和研究影响和形态。

FDA基因组工作组